Farmakoterapie srdečního selhání Milan Juhás FN u sv. Anny v Brně (M(MĚĚSTNAVSTNAVÉÉ) SRDE) SRDEČČNNÍÍ SELHSELHÁÁNNÍÍ – SYNDROM NECHOPNOSTI SRDCE DOSTATEČNE ZÁSOBIŤ KRVOU PERIFÉRNE ORGÁNY CHARAKTERISTICKÝ DUŠNOSŤOU, RETENCIOU TEKUTÍN A PERIFERNÝMI EDÉMY – ASTHMA CARDIALE – STUPEŇ PROGRESE SS DLE NNEWEW YYORKORK HHEARTEART AASSOCIATION (SSOCIATION (NYHA KRITERIA)NYHA KRITERIA) 2 • FORMA – AKUTNÍ EXACERBACE – CHRONICKÁ • ETIOLOGIE – DILATAČNÍ KARDIOMYOPATIE – ISCHEMICKÁ – CHLOPENNÍ VADY – INFEKCE MYOKARDU 3 CieCieľľ lielieččby chronickby chronickéého HFho HF • Zlepšiť kvalitu života • Znížiť frekvenciu dušnosti a dekompenzácií • Minimalizovať invalidizáciu pacienta • Oddialiť nutnosť transplantácie srdca 4 Základné farmakologické skupiny v liečbe akútneho zlyhania srdca • Dobutamin i.v. (Dobutrex) – Silný β1-agonista – Vyššie dávky doprevádzané stratou selektivity – Rýchly nástup účinku (1-2 minúty) – Polčas 3 minúty – Pri dávke pod 7,5 ug/kg/min je manifestácia NÚ málo pravdepodobná ! – Potenciácia latentných komorových arytmií – Terapeutické rozmedzie 2,5 – 40 ug/kg/min ! Základné farmakologické skupiny v liečbe akútneho zlyhania srdca • Noradrenalin i.v. (Noradrenalin Léčiva) – α1 a β1 – kombinovaný agonista s dávkovou selektivitou – Do 2 ug/min - β1-selektivita + inotropie, – + chronotropie – 4-10 ug/kg - β1-selektivita – posílenie +CH, +I – Nad 10 ug/min – výrazné navýšení periférnej cievnej rezistencie Základné farmakologické skupiny v liečbe chronického zlyhania srdca • β-blokátory • Inhibitory ACE (sartany) • Diuretiká • Kardiotoniká Faktory ovplyvňujúce efekt podávaných farmak • Hypoperfuze periferie • Kardiorenálny syndrom • Compliance a zmätenost – encefalopatie pri hypoperfuzi mozgu • Insuficiencia pečene Postavenie β-blokátorov u HF • Prvé pokusy v r. 1975 • Obavy z negatívne inotropnej aktivity • Použiteľné u chornickej formy HF • Limitácie – Bradykardia – Hypotenzia – Astma bronchiale – Metabolické NÚ – Spasmogénny potenciál na koronárne tepny Postavenie β-blokátorov u HF • Pleiotropný potenciál – ↓ spotreby kyslíku myokardom – posun metabolizmu od anaerobnej glykolýzy k oxidatívnej fosforylácii – Sensitizácia β-receptorov – Protektívny efekt proti vysokej koncentrácii katecholamínov v plasme – ↓ aktivácie RAAS The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) • Evaluácia bisoprololu vs placebo u symptomatických chorých • NYHA III-IV • Vetve – ACEi + diuretika + BISOPROLOL – ACEi + diuretika + placebo • Predčasne ukončená z etických dôvodov ! The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial ; CIBIS-II Investigators and Committees The Lancet - 2 January 1999 ( Vol. 353, Issue 9146, Pages 9-13 ) , DOI: 10.1016/S0140-6736(98)11181-9 Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in-Congestive Heart Failure (MERIT-HF) • Hodnotenie metoprololu (12,5 mg/25 mg) vs placebo u HF (štandardná terapia) • Pacienti s HF NYHA II-IV • Postupná titrácia nahor (200 mg) • Follow-up 1 rok • Štúdia predčasne ukončená z etických dôvodov ! Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in-Congestive Heart Failure (MERIT-HF) MERIT-HF Study Group The Lancet - 12 June 1999 ( Vol. 353, Issue 9169, Pages 2001-2007 ) DOI: 10.1016/S0140-6736(99)04440-2 The Effect of Carvedilol on Morbidity and Mortality in Patients with Chronic Heart Failure • Hodnotenie carvedilolu vs placebo u pacientov na štandardnej terapii – Digoxin + ACEi + diruetika – EF LV < 35 % – Signifikantné zníženie mortality – Štúdia ukončená predčasne z etických dôvodov Packer M. et al.: The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Eng J Med. 1996; 334: 1349-1355 Dôsledky ... • Rozšírenie farmakoterapie HF • ACEi + diuretiká + β-blokátory • Využitie β-blokátorov vysoko kardioselektívnych bez ISA • β-blokátory na rovnakej úrovni v liečbe chronického HF ako ACEi ! – Priamy remodelačný faktor na svalovinu LV – hypertrofia hladkej svaloviny koronárnych ciev – Progresia renálnej insuficiencie 16 ANGIOTENSIN IIANGIOTENSIN II RAAS A PROGRESE SELHÁNÍ SRDCE Obrázek převzatý : Dr. Macaulay T.:Cross-Reactivity of ACE Inhibitor–Induced Angioedema with ARBs 17 ACEi a HF (enalapril) – SOLVD-CURATIVE trial • Enalapril vs placebo na podklade štandardnej terapie (BB+diuretiká) • Symptomatickí pacienti s dysfunkciou LV • Signifikantné zníženie rizika mortality a hospitalizácie pre HF • V prípade intolerance ? ACEi a HF (enalapril) • SOLVD-CURATIVE studie Mortality Curves in the Placebo and Enalapril Groups. Diuretiká v liečbe HF •• FUROSEMIDFUROSEMID – Diuréza úmerná dávke – bez stropového efektu – dlhodobé podávanie vysokých dávok vedie k dysfunkcii exkrečných mechanismov v henleovej kľučke – diuretická rezistencia 20 Diuretiká v liečbe HF • monitorácia K++ a minerálov (Na+, Cl-, Ca2+) • u akutnej formy intravenózne kontinuálne nebo ve forme i.v. bolusov • Edém čreva DIURETICKÁ REZISTENCIA – neschopnost obličiek vylúčiť 90 mmol Na+ po podaní p.o. dávky furosemidu 2x 160 mg po dobu 72 hodin [Epstein et. al., 1977] 22 DIURETICKÁ REZISTENCIA • PRÍČINY ??? – PORUCHA ABSORBCIE PRI EDÉMU ČREVA, MOŽNÁ HYPOPERFUZIA ČREVNEJ SLIZNICE – RENÁLNA HYPOPERFUZIA – DLHODOBÉ PODÁVANIE DIURETICKEJ TERAPIE (HYPERTROFIA HENLEOVY KĽUČKY) DIURETICKÁ REZISTENCE • ŘIEŠENIE ? – PODÁNIE MALEJ DÁVKY THIAZIDOVÝCH DIURETIK – HYDROCHLOROTHIAZID 12,5 – 25 MG DO KOMBINACIE S FUROSEMIDOM SPIRONOLAKTONSPIRONOLAKTON – ANTAGONISTA ALDOSTERONU – BEZ DIURETICKÉ AKTIVITY – ZAMEDZUJE STRATÁM KÁLIA A PROTONU • SEKRÉCIA Na A Cl V DISTÁLNOM TUBULU – BRÁNÍ REMODELÁCII LK MYOKARDU – 10 % MUŽOV - GYNEKOMASTIA 26 EPLERENON (INSPRA, PFIZER)EPLERENON (INSPRA, PFIZER) • SELEKTIVNY ANTAGONISTA ALDOSTERONU • VÝHODNÉ VLASTNOSTI SPIRONOLACTONU • BEZ GYNEKOMASTIE JAKO NÚ DIGOXIN a HF – mechanismus a toxicita DIGOXIN a HF • Blokáda Na+/K+-ATPázy • Štúdia DIG • 0,125 – 0,250 mg p.o. • 0,500 mg i.v. - SÚKL • Vyžaduje TDM (0,5-1,5 ng/mL) • Riziko toxicity v korelaci s dávkou diuretik a s vekom pacienta DIGOXIN a HF • Vazba na albumin (25 %) a distribúcia do svalového tkaniva • p-glykoprotein substrát • Enterohepatálna cirkulácia Digoxin – mortalitné data The Digitalis Investigation group.: The Effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Eng J Med.1997;336: 525-533 Digoxin – mortalitné data The Digitalis Investigation group.: The Effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Eng J Med.1997;336: 525-533 NOVÉ MOLEKULY V KLINICKÉM HODNOCENÍ – AKÚTNA DEKOMPENZÁCIA • OMECAMTIV MECARBIL • SERELAXIN • ULARITID OMECAMTIV MECARBILOMECAMTIV MECARBIL • MYOZINOVÝ AKTIVÁTOR – KARDIOTONIKUM • 2.FÁZA KLINICKÉHO HODNOTENIA – DEKOMPENZÁCIA HF • PERORÁLNE DOBRÁ BIODOSTUPNOSŤ OMECAMTIV MECARBIL (AMGEN)OMECAMTIV MECARBIL (AMGEN) • KLINICKÉ HODNOTENIE 2.FÁZE – TESTOVANO PARENTERÁLNE PODANIE • 75MG/L V INFUZII – 4 HODINY LOADING DOSE – 44 HODIN UDRŽOVACIA DÁVKA • LIMITUJÍCÍ FAKTOR – ISCHEMIZÁCE MYOKARDU Ďakujem za pozornosť milan.juhas@fnusa.cz