%ünic^ä genetika -pro mecfifžy Úvodní přednáška Proč klinická genetika? 1. Úloha genomu ve vzniku nemocí: 0.6% VCHA, 8% Mendel DO, 90% Multifakt, 1.4% jiný než genetický problém 2. Využití poznatků genetiky v diagnostice, terapii, prevenci a profylaxi nemocí Co se zde nebude učit: Mendel, hrachy, buňky, nukleotidy - biologie, biochemie, patologická fyziologie atd. Co se zde bude učit: Aplikace v klinické praxi Cave: Aplikovat mohu pouze to, co znám Nemoc Reakce organismu na patogenní noxu Ovlivněná charakterem noxy, prostředím a aktuálním stavem organismu a jeho genetickým založením Nová medicína „Molecular biology is teaching us that many, if not all diseases have a genetic basis. To understand the pathways and the genetic programs that cause disease or that dispose an individual for disease must be central to drug research". Jürgen Drews: Strategic trends in the drug industry, Drug Discovery Today 8, 2003: 411-420. _ Nové trendy v medicíně sMetodický potenciál sPraktická aplikace: diagnostika, terapie, profylaxe a prevence Metodické přístupy: Zmatení pojmů ^ Qeneti^a y Qenomi^a Historie mObdobí redukcionismu mObdobí holistické „Celek je vic než souhrn jeho části." Aristoteles, Metafysica Jan Smuts, Holism and Evolution, 1926 > > 1m DNA > 24 chromosomů, mtDNA >> 3,100,000,000 bp > 20,000-25,000 protein kódujících genů (< 2% genomu) >>5MGSNPs > „Junk" DNA: RNA, repetice, ?? Genomika a holistický prístup: Génom je víc než souhrn genů latgtgcccgc cgcgcggcct cctccttgtg gccatcctgg tcctcctaaa ccacctggac 61 cacctcagtt tggccaggaa cctccccaca gccacaccag gcccaggaat gttccagtgc 121 ctcaaccact cccaaaacct gctgaggacc gtcagcaaca cgcttcagaa ggccaggcaa 181 accctagaat tctactcctg cacttctgaa gagatcgatc atgaggatat cacaaaagac 241 aagagcagca ccgtggcggc ctgcctcccc ctggaactcg ccccgaacga gagttgcctg 301 gcttccagag agatctcttt cataactaat gggagttgcc tgacccccgg aaaggcctct 361 tctatgatga cgctgtgcct tagcagcatc tatgaggact tgaagatgta ccaggtggag 421 ttcaaggcca tgaatgccaa gctgttgata gatcctcaga ggcagatctt tctggatgag 481 aacatgctga cagccattga caagctgatg caggccctga acttcaacag tgagactgtg 541 ccacaaaagc cctcccttga aggactggat ttttataaaa ctaaagtcaa gctctgcatc 601 cttcttcatg ccttcagaat ccgcgcagtg accatcaaca ggatgatggg ctatctgaat 661 gcttcctaa Postgenomická éra Období, kdy jsou známy kompletní sekvence genomů významných organismů (lidský génom 2001) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genomes/ - Období anotace genomu - Období rozvoje tzv. „high throughput" technik GENOMIKA A PROTEOMIKA Systematická a komplexní analýza genomu a proteomu Variabilita genomu: polymorfismusDNA Normální a patologická variabilita > Sekvenční: SNP, indel > Repetitivní: msat, CNV Sekvenční polymorfismus Single nucleotide polymorphisms (SNPs) ogogoggootootoottgtggcoatootggtootootaaaooaootggao ogogoggootootoottgtggtoatootggtootootaaaooaootggao Insertions/deletions (indels) ogogoggootootoottgtggooatootggtootootaaaooaootggao ogogoggootootoottgtgg-------otggtootootaaaooaootggao 139 insertions, 102 deletions, and 56 inversions on each human chromosome Chr 1 fU-UJ 12 f±M 4-1^-1-Ut-Ml*l Little P F Genome Res. 2005;15:1759-176 Repetitive polymorfismus Mikrosatelity (STR) ogogoggootootoottgtggcacacacacacaoatootggtootootaaaooaootgga ogogoggootootoottgtggcacacacacaoatootggtootootaaaooaootgga Copy number variants (CNV) >1 kb-1MGb GENOMIKA A PROTEOMIKA Miniaturizace a automatizace GENOMIKA V BIOMEDICÍNĚ Rozvoj genetických a molekulárních metod Období holistické Analýza komplexních jevů Genomika v medicíně Rozvoj genetických a molekulárních metod Cíle Genetické Negenetické NEW BIOLOGY: HOLISTICKÝ PRÍSTUP Možnost řešení komplexních problémů PATOGENEZE GENOMICKÉ PŘÍSTUPY: komplexní analýza OD FENOTYPU KE GENOTYPU DNA Transkripce RNA Protein Fenotypový projev OD GENOTYPU K FENOTYPU GWASa molekulární disekce komplexních znaků Fenotyp I Kandidátni geny ^^>- GWAS Genové dráhy a mechanismus nemoci (patogeneze) http://www.polygenicpathwavs.co.uk/ Nuclear receptor and re] alf A2M, ABCA1, AP0A1, APO A4, AP0C1, AP0C2, AP0C3, APOE, CD36, CETP, HMGCR, LDLR, LIPA, LRP1, LRP6, LP A, LPL, 0LR1, SREBF1 CCL2, CCR2, IL1 B, IL] RN, IL6.IL18, TGFB1, TNF CYP19A1,ESR],PPARA ACE, CST3, MMP1, MMP3, SERPINE1 Klinické aplikace > Diagnostika > Terapie > Profylaxe > Prevence Diagnostika: dědičná onemocnění > Jednoduchá (mendelistická) 3000 lokusů > Komplexní 900 lokusů Terapie > Farmakogenetika > (Farmakogenomika) Zmatení pojmů ^ Tarma^pgeneti^a y Tarma^pgenomi^a FARMAKOGENETIKA Studium individuální genetické variability v reakci na léčiva Favismus: deficience glukózo-6-fosfát dehydrogenázy Boby, primachin atd. 1959 ... poprvé použit termín ..pharmacogenetics" 1998 ... poprvé použit termín „pharmacogenomics Farmakogenetika: využití v praxi \ Kircliheineretal., Nat Rev Drug Dis, 4:637-649, 2005 Profylaxe > (Farmakogenetika) > Farmakogenomika Farmakogenomika > Nová léčiva > Nové vakcíny Prevence/Terapie > Imunogenetika Genetika infekcí v rodinách O-rO jru -ks,. leview S8IÍ0S iHlli IK1-1W* i«J-i«r lfc*-i6> INO-'»i» ú9*£úúhůúi Geny zdraví a nemoci Imunogenom: 5% genomu Imunogenom a infekce Number af liuman g Aleais et al. J Clin Investig 2009 Mendelistická dědičnost Mcndelian disorders of i mm unity to infection associated: vith predisposition orresistanc e to specific Infections Infectious agent Clinical phenotype Immunological phenotype Gene Neisseria Invasive disease MAC deficiency CS, CG, C7, CSA, CBS, CoQ, C3 Invasive disease Properdin deficiency PFC Mycobacteria MSMD IL-12^3-IFN-i deficiency IFNGR1, tFfJQfíž, Disseminated STATI, NEMO, IL12B, tuberculosis IU2R31 Streptoccecus pneumoniae Invasive disease IHAK-4 deficiency IRAK4 Epstcin-Barr virus X-linked SAP deficiency SH2D1A ty m phop rol if erati ve disease Human oapillomavirus Epi de rmod ysp 1 a si a EVEFL1 or EVER2 deficiency EVERT, ĚVER2 venue iform is PSasmcdum iíiax l^atural resistance Lack of receptorfor pathogan DfifíC Human immunodeficiency vin. is-1 l^atural resistance Lack of receptorfor pathogen OCRS Nórov irus Natural resistance Lack of receptorfor pathogen FUT2 Picard et al. Ciirr Opin Immunol 2006 Budoucnost Green et al. 2011 ül.aiüHUillKFSllMiV!«!! Charting a course for genomic medicine from base pairs to bedside Budoucnost klinické genetiky (vrchol vaší aktivní kariéry) 'Nádory • Farmakogenomika • Genomicka medicína • Prenatální diagnostika • Informační systémy v genomické medicíně ■- IV1 en delian tc t pi ex di SiOi-ders . t h r o ugh the study -of tajíO [ i 11 i ľ-'-, .j i M I . 11 ľ i - r i -1 I paLhways fo stratég řtrS Si n d Si roadmap lordewEloi ch os, n cer subtype. Su are Known, and many mo re w i I I bediscovered. Newmodelsior raptu r ing and tlis playing t h ese ^arian t5 an d th eii- p n en o ty-pi c consequences should. I_?e deve loped and in co rporated into pracb cal system s tfiat make i n Tor r-na Bon Nato le to pati en bs an d th ei r- -i eal bh. oar-e pro-^i der s. s o thab th ey oan interpreband rein ber preb the Tine role of the liuiii.ui inír.ro Ij-iu3 i no in health and disease- Many Dbial oommi_ii be cJ-i noloei tc Ľ&talugue the re^i id e n b m i o r O ílůráiit d i EErti hot body sité Výzvy (challenges) na vrcholu vaší aktivní kariéry Varianta maximální: Nové diagnostické postupy: indikace, interpretace (DTC) Nová léčiva, nové terapeutické postupy: indikace, limitace, interpretace Nové problémy etické, právní, sociálni, psychologické Varianta minimální: 1. Kdy a kam referovat pacienta ke genetickému vyšetření Indikace a interpretace (více pro mě než pro pacienta) 2. Kdy nereferovat pacienta ke genetickému vyšefení Varianta velmi pravděpodobná: personalizovaná medicína a její geneticky pnncip NOVÁ BIOLOGIE HOLISTICKÝ PfiíSTUP NOVÁ MEDICÍNA perstnallzaca madlcíny Take home message Adaptors survive, survivors adapt