1
NSAID, ANTIREVMATIKA,
ANTIURATIKA, ANTIPYRETIKA
Poznámky ke cvičením z
Farmakologie II
PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.,
Mgr. Barbora Ondráčková,
MUDr. Jana Nováková, Ph.D.,
PharmDr. Jana Kučerová
Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení
předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL lékařské fakulty MU.
Představuje stručné podklady pro přípravu k probírané látce a osnovu pro
záznam vlastních poznámek ve výuce. Vysvětlující doplnění, aktuální údaje a
prohloubení obsahu jsou předmětem jednotlivých cvičení.
Neopioidní analgetika
Analgetika-Antipyretika
Nesteroidní protizánětlivé látky
• Analgetika-antipyretika (A-A) léčiva
snižující horečku a tlumící bolest
• Nesteroidní antiflogistika
(NSAID=NSPZL) - působí proti zánětu,
bolesti a horečce
A-A a NSPZL se částečně překrývají
• Antiuratika – léčiva dny
2
Mechanismus účinku
• společný hlavní mechanismus účinku –
více či méně (případně selektivně) inhibují
vznik eikosanoidů
• NSPZL se liší mírou inhibice COX1/COX2
a následně tendencí způsobovat typické
NÚ (vředová choroba, krvácivost)
Izoformy cyklooxygenázy
• COX-1 – konstituční – prostanoidy zajišťující
fyziologické a homeostatické fce (gastroprotektivní
účinky, destičkové funkce)
• COX-2 – indukovatelná – syntéza působením
prozánětlivých fa (IL-1, IL-2, TNF-α, onkogeny,..)
– prostanoidy ⇒ zánět, horečka, bolest
• COX-3 – centrální mechanismus analgetického a
antipyretického účinku (lokalizace: srdce+CNS)
Glukokortikoidy
Fosfolipáza A2
Membránové fosfolipidy
Kyselina arachidonová
lipooxygenáza
cyklooxygenáza
LEUKOTRIENY
PROSTAGLANDINY
PROSTACYKLINY
TROMBOXANY
zánět
mobilizace fagycytózy
změny permeability cév
zánět
A-A
NSPZL
Inh. 5-LOX
3
Účinky NSPZL
• hlavním mechanismem je inhibice COX-2
a účinky v periferních tkáních:
– PGE2 a PGI2 zvyšují citlivost nociceptorů na
bradykinin, histamin, serotonin a další
mediátory bolesti
– PG vyvolávají vazodilataci a ↑cévní
permeabilitu při zánětu
• PGE2 nastaví termoregulační centrum na
vyšší teplotu
Rozdělení
1. Deriváty kyseliny salicylové
2. Deriváty anilinu
3. Pyrazolony
4. Deriváty kyseliny propionové
5. Deriváty kyseliny octové
6. Fenamáty
7. Oxikamy
8. Preferenční inhibitory COX-2
1. Salicyláty
• Analgetické
• Antiflogistické
• Antipyretické
• Antirevmatické
• Antitrombotické
• Profylaxe infarktu myokardu a CMP
(primární i sekundární)
• Inhibice destičkových funkcí
(antiagregační)
ÚČINKY
4
ASA (k. acetylsalicylová)
cholinsalicylát
lysinsalicylát
diflunisal (↑ analg. a antiflog. účinek,
urikosurický úč. , nemá antipyret. účinek)
sulfasalasin (⇒sulfapyridin +
k. 5-aminosalicylová)
mesalazin
Deriváty kyseliny salicylové - zástupci
NÚ
• Salicylismus (↑↑↑↑d.) - poruchy sluchu, tinnitus, hluchota,
vertigo
• Alergie - bronchospasmus, svědění, vyrážka, anafylaktický
šok, bronchokonstrikce (↑LT)
• GIT - nauzea, dyspepsie, krvácení, vředová choroba
• Nefropatie - glomerulární filtrace je reverzibilně snížena
• Hepatopatie
CAVE
• Gravidita - dle trimestru
• Dětská populace - Reyův syndrom
• Starší populace - senzitivní k NÚ salicylátů
Interakce ASA
• Antikoagulancia
• Antiflogistika a jiná analgetika (vyjma opioidů)
• Další
– valproát – kompetují o vazbu na bílkovinách –
zvýšení účinku valproátu
– perorální antidiabetika - salicyláty mohou zvýšit jejich
efekt
– SSRI – potencují antiagregační účinek ASA
(citalopram, fluoxetin)
– glukokortikoidy snižují plazmatické koncentrace ASA
5
Kontraindikace
• hemofilie a další onemocnění ovlivňující krevní
srážlivost
• podání před operací
• vředová choroba gastroduodena
• gastritida
• děti do 12let
– Reyův syndrom (hyperpyrexie, acidóza, křeče,
zvracení, neuropsychické poruchy, hepatopatie)
• gravidita (jen krátkodobě)
• astma, alergie, nosní polypy
Obvyklé dávkování
• antipyretický účinek 500 mg
• analgetický účinek 500 mg (4 - 6 hod)
• anti-flogistický,-revmatický,-uratický 3,6 – 4 g/den
• antiagregační 30 –100 mg
2. Deriváty anilinu
• Analgetikum, antipyretikum
• Nepůsobí protizánětlivě!
• neovlivňuje krevní srážlivost ani hladinu
kys.močové
• centrální mechanismus na COX-3
• nepřímé působení na 5-HT3 receptory v míše
• na periferii urychluje přeměnu PGG2 na PGH2
Indikace:
Paracetamol
6
Farmakokinetika:
– p.o. dobrá absorpce, maximum za 30-60min, nízká
vazba na bílkoviny, metabolizace v játrech
– tvorba hepatotoxických mtb.- vazba na glutathion
• předávkování (10-15g)⇒ antidotum: N-acetylcystein
NÚ, KI
• Alergie
• Gravidita
– Dle trimestru
• Komorbidity
– Abuzus alkoholu
– Nefropatie
– Hepatopatie
– Fenylketonurie – aspartam jako korrigens v
paracetamolových přípravcích
Obvyklé dávkování
• srovnatelné účinky s ASA, ale lepší
snášenlivost!!!
• lék volby pro ↓↓↓↓ horečky a bolesti dětí do 12let
• Bolest u dospělých
– 300 až 500 mg každé 3-4 hodiny
– 650 mg každé 4 až 6 hodin
– 1000 mg každých 6 hodin
• Celková dávka do 4g denně
7
2. Deriváty anilinu
• Analgetikum, antipyretikum
• Silně nefrotoxický, v někt. zemích stále používán v
kombinovaných analg. směsích
• Metabolizován na paracetamol
Fenacetin
3. Pyrazolony
fenylbutazon
• Dobrý protizánětlivý účinek, méně analgetický
• Koncentruje se v kloubech a účinná koncentrace
přetrvává ještě asi 3 týdny po poslední aplikaci
• AUV (pro veterinární použití)
propyfenazon
• Méně toxický
• V kombinacích (s paracetamolem a kofeinem)
metamizol
• Antiflogistický a antipyretický efekt
• NÚ – alergie, nausea, vomitus,
nefrotoxicita, inhibice hematopoézy
• Obvykle kombinován se spasmolytiky
8
4. deriváty kyseliny propionové
ibuprofen
• Dobrý analgetický a antiflogistický účinek
• Používaný často v terapii akutní bolesti
• Málo NÚ, patrně nejlépe tolerované NSPZL, indikován i
dětem
ketoprofen
flurbiprofen
naproxen
kys.tiaprofenová – dobrý průnik do synoviální tekutiny
⇒⇒⇒⇒ kloubní onemocnění
5. deriváty kyseliny octové
• účinná léčiva s různou intenzitou NÚ
diklofenak
• protizánětlivý, analgetický, mírný antipyretický
úč.
• biolog. dost. 30-70%
• krátký biolog. poločas ⇒ retardované LF
• denní dávka 50-150 mg
• více NÚ než ASA, méně než indometacin
– spíše mírné: bolesti hlavy, nespavost, podrážděnost,
GIT poruchy, fotosenzitivita
Indikace: svalové a pooperační bolesti, bolesti
hlavy, v gynekologii
indometacin
• velmi silný neselektivní COX inhibitor
• toxický ⇒ krátkodobé podání u akutních stavů
• urikosurické účinky
• užívaný při záchvatech dny
• NÚ u 30% pacientů
– GIT, bolesti hlavy, deprese, zmatenost, halucinace,
poškození krvetvorby, poškození chrupavky
Deriváty kyseliny octové
9
Deriváty kyseliny octové
sulindak
• proléčivo – metabolit 500x účinnější
• nežádoucí kožní reakce
6. fenamáty
• der.kys. N-fenylantranilové
• vysoká účinnost
• častý výskyt NÚ - pouze ke zvládnutí akutních
bolestivých stavů
• kys. tolfenamová
• kys. mefenamová, meklofenamová,
flufenamová
• etofenamát
7. oxikamy
piroxikam
• Dobře dlouhodobě tolerován u většiny
pacientů
• 20 mg jednou denně
meloxikam
• COX-2 selektivnější
• Méně NÚ
10
8. Preferenční inhibitory COX-2
nabumeton
• proléčivo, aktivován v játrech
nimesulid
• scavenger
• inhibuje enzymy (elastázy, kolagenázy)
degradující chrupavku
Koxiby
• 100 x specifičtější ke COX-2
– nižší NÚ v GIT, neovlivňují agregaci trombocytů ani
průtok krve ledvinami
• vzestup tromboembolických KV a CV příhod (IM,
CMP) po delším podávání
– rofe- i valdecoxib již staženy
• drahé – preskripční omezení (revmatolog)
• Pro problematické pacienty s revmatoidní
artritidou
• Neinhibuje destičkové funkce
• celekoxib
• parekoxib
• etorikoxib
• rofekoxib
– zvyšuje KVS riziko
– stažen z trhu
NÚ:
tromboembolické kardio- a
cerebrovaskulární
komplikace
11
Časté NÚ NSAIDs
• Typ A – Augmented – závislé na dávce
– GIT toxicita
– Nefrotoxicita
– Bronchospasmus – po salicylátech a dalších
NSAIDs, (tzn. ne po paracetamolu)
– Inhibitice destičkových funkcí
• Type B – Bizzare – nepředvídatelné
– Alergie
– Reyův syndrom
– vyrážky …
Nežádoucí účinky NSPZL
• vyplývají z inhibice COX-1:
– GIT - ↓ cytoprotektivně působících PGE2, PGI2
⇒⇒⇒⇒ eroze, ulcerace, vředy
– trombocyty - ↓ TXA2: inhibice agregace destiček
⇒⇒⇒⇒ zvýšená krvácivost
– PGE2, PGI2 autoregulace renálních fcí
⇒⇒⇒⇒ renální selhání
– ↑ produkce LT vyvolá u predisponovaných jedinců
bronchokonstrikci
⇒⇒⇒⇒ astmatický záchvat
– děloha - ↓ PGE/F: inhibice uterokontrakce
⇒⇒⇒⇒ prodloužení a komplikace porodu
Řešení NÚ
• Redukce dávky nebo změna lékové formy
• Kombinace s protektivními léčivy
• antiulceróza – inhibitory protonové pumpy
(lansoprazol, omeprazol)
• prostaglandinové analogy (substituce)
• H2 antihistaminika – (cimetidin ranitidin, famotidin)
• antacida
• Zvážit podání COX-2 inh.
12
Revmatická onemocnění – strategie
léčby
1. NSPZL
2. DMARDs + Biolog. léčba
3. Další antirevmatika
– steroidní antiflogistika (glukokortikoidy)
– cytostatika a antimetabolity
– imunosupresiva
– proteolytické enzymy
Dlouhodobá terapie!
DMARDs
• chlorochin
• hydroxychlorochin
– protizánětlivé a imunomodulační působení
– inhibice leukocytární chemotaxe
– u lehčích forem onemocnění
– NÚ: kožní projevy, poškození sítnice
antimalarika
DMARDs
sulfasalazin
– E. coli metabolizuje sulfasalazin ve střevě na
aminosalicylát (antiflogistikum) a sulfonamid
(chemoter.)
– postupné zvyšování dávky -)nástup účinku za 1 –
2 měsíce
soli Au
• aurothiomalát sodný (i.m.), auranofin (p.o.)
– inhibují fagocytózu a tím imunitní odpověď
– 30-40% NÚ: kožní a slizniční změny, poruchy
krvetvorby, poškození jater a ledvin
13
DMARDs
Biologické léky
• cílený zásah do buněk imunitního systému
a mediátorů rozvoje RA
• anti-TNF látky:
– rychlý nástup účinku, zástava progrese, relaps
po vysazení
– riziko infekčních onemocnění, KI vakcinace
živými vakcínami
NÚ: GIT obtíže, slabost, změny TK, zvýšené
riziko infekcí, alergie
infliximab
• rekombinantní monoklonální protilátka
• vytváří komplex s TNF-α
• vhodná kombinace s methotrexátem
etanercept
• rekombinantní protein z podjednotky
receptoru TNF a fragmentu IgG1
• váže TNF-α
Další antirevmatika
1. Steroidní protizánětlivé látky
– glukokortikoidy
2. Cytostatika a antimetabolity
– metotrexat
– azathioprin
– cyklofosfamid
3. Immunosupresiva
– cyklosporin A
4. Proteolytické enzymy
– bromelain
– papain
– trypsin
14
Dna
Příčiny dny
Primární
• geneticky podmíněná porucha mtb. kys. močové
⇒ ukládání urátů v chrupavkách a kloubech
Sekundární
• nadměrný rozpad nukleotidů (nádorová onem.)
• nedostatečné vylučování kyseliny močové ledvinami
• zvýšený přísun kyseliny močové z potravy (mořské plody,
alkohol, …)
• Problematická léčiva
– nízké dávky ASA inhibují sekreci
– thiazidová diuretika (hydrochlorothiazid)
– imunosupresiva
LLLLééééččččiva uiva uiva uiva užžžžíííívanvanvanvanáááá u dnyu dnyu dnyu dny
Akutní dnavý záchvat
Terapie hyperurikemie / prevence dny
Terapie akutního záchvatu
potlačení zánětu, bolesti
inhibice migrace leukocytů do kloubu
Terapie hyperurikemie / prevence dny
vylučování k. močové
blok syntézy k. močové
dieta
15
Akutní dnavý záchvat - terapie
• 1. pomoc – rychlá úleva od bolesti a
potlačení zánětu
• NSPZL
– diklofenak, indometacin, kebuzon
• Kolchicin (Colchicum autumnale) (ocún
jesenní)
– Mitotický jed
• Inhibuje rovněž fagocytózu a migraci
leukocytů
• NÚ – závažný průjem – nutná rehydratace
Chronická terapie dny
Urikosurika
probenecid
• Někdy se používá s ATB (antivirotiky) vylučovanými močí
k prodloužení jejich účinku v organismu
• interakce:
– salicyláty
– heparin - probenecid zvyšuje jeho efekt
• probenecid může dále ovlivňovat hladiny těchto léčiv:
– Indometacin, ketoprofen
– methotrexát
– nitrofurantoin – chemoterapeutikum
– zidovudin – antiretrovirotikum
Chronická terapie dny
Urikosurika
Benzbromaron
Inhibice reabsorpce k. močové v proximálním tubulu
Hepatotoxický, stažen z trhu
16
Antiuratika
• Hypoxantin ⇒ xantin ⇒ kyselina močová
• Allopurinol
• isomer hypoxantinu, kompetitivně inhibuje
xanthinoxidázu (XO)
– nepodávat s cytostatiky purinového charakteru
(azathioprin, 6-merkaptopurin) – a.↑ toxicitu!
XO XO