Typy
dědičnosti
Dědičnost
 schopnost živých organizmů, díky
které si mohou předávat z generace
na generaci určité znaky, vlohy a
schopnosti.
 Dědičnost jednotlivých znaků
zprostředkovávají geny a jejich
konkrétní formy – alely
 Vlivy vnějšího prostředí
 Epigenetické faktory
Typy dědičnosti
 Monogenní
 Mitochondriální
 Polygenní a multifaktoriální
Monogenní dědičnost
 Dědičnost vázaná na jeden gen-major
gen
 Vnější prostředí-žádný nebo jen
minimální vliv
 Platí Mendelovy zákony
Poloha a interakce alel
1. Chromozomální poloha genového lokusu
- autozomální = ležící na některém z autozomů
- X-vázaná = ležící na chromozomu X
2. Interakce alel
- dominantní = projeví se již v situaci, kdy jen jeden
chromozom z páru nese mutantní alelu
- recesivní = projeví se pouze tehdy, když oba
chromozomy z páru nesou mutantní alelu
Typy monogenní dědičnosti
 Autosomálně dominantní - AD
 Autosomálně recesivní - AR
 X- dominantní - XD
 X-recesivní - XR
Monogenní onemocnění
 Onemocnění dětského věku-ne výlučně!
 Méně než 10% se manifestuje po pubertě,
asi 1% po skončení reprodukčního věku
 Incidence monogenních chorob je asi
0,36%, asi u 6-8% hospitalizovaných dětí se
uvažuje o monogenních chorobách
Autosomálně Dominantní
 Dominantní alela je na autosomu
 Poměr pohlaví 1:1
 Fenotypový projev již u heterozygotů
 Postižený mívá postiženého jednoho
rodiče
 Riziko opakování pro potomky
postiženého je 50%
 Vertikální přenos onemocnění v rodině
 Zdraví členové rodiny mají zdravé
potomky
Rodokmen- AD dědičnost
AD dědičnost- Pozor !
 Variabilní expresivita- u jedinců se stejným
genotypem pozorujeme různě závažné
projevy téhož znaku.
 Neúplná penetrance-znak se nemusí projevit
u 100% jedinců, ale u některých osob k
projevu nedojde, nebo je znak zastřený a
nesnadno pozorovatelný.
 Nové mutace-výskyt znaku (choroby) u
potomka, zatímco ani jeden rodič tuto mutaci
nenese.
AD - příklady
 Neurofibromatosa
 Myotonická dystrofie
 Achondroplasie
 Huntingtonova choroba
 AD polycystické onemocnění ledvin
(adultní typ)
 Marfanův syndrom
 LQT syndrom
Neurofibromatosa I
 AD,NF1 gen lok. 17q11.2
(neurofibromin)
 Café au lait plošné
pigmentace
 Neurofibromy
 Hamartomy duhovkyLishovy
noduli
 PMR 10-30%
 ortopedické potíže
 Neoplasie
 Variabilní expresivita
 50% nové mutace
Neurofibromatosa typ II
 Gen NF2 lok. 22q12.2 (schwanomin, merlin)
 Centrální typ neurofibromatózy
 Neurinom acustiku
 Unilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy
 Meningeomy, gliomy,schwanomy
 Juvenilní zadní subkapsulární lentikulární
opacity/juvenilní kortikální katarakta
Myotonická dystrofie I
 gen DMPK lok. 19q13.2-q13.3,
 amplifikace CTG(n:5-30, mutace nad 50)
 Jedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění
 Heterogenní potíže-myotonie,katarakta, arytmie,
hypogonadismus, atrofie testes
thyreopatie, DM
 Kongenitální forma-velmi závěžné potížehypotonie,křeče,poruchy
výživy,PMR…
 Prenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu
 MD II(PROMM)- 3q13.3-q24, genZNF9,expanze CCTG
mírnější projevy, průběh benignější
Achondroplasie
 Výskyt 1 : 15 000-40 000
 dědičnost autosomálně dominantní
 90% jsou děti zdravých rodičů
 Starší otcové
 gen FGFR3-2 mutace vedoucí k
záměne jedné AMK gly380arg (98%
c.1138G-A, 1-2% c.1138G-C)
Klinické projevy
 malý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124
cm)
 disproporcionalita-trup normální délky, krátké končetiny
 brachycefalie, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a
mandibula, vpáčený kořen nosu
 proximální části končetin více postiženy- nepoměr délky
bérce ke stehnu, předloktí k paži;
 Ruce: krátké, široké, prsty stejné délky i tvaru , ruka
podobná „trojzubci“ (odtažení 3. a 4. prstu při natažení);
 flexní kontraktura loktů
 úhlové deformity dolních končetin (především genua vara);
 hyperlordóza bederní páteře ,thorakolumbální hyperkyfóza
 normální, často nadprůměrný intelekt;
 svalstvo vyvinuto normálně, měkké tkáně končetin složeny v
záhyby, vnitřní orgány normálně vyvinuty;
Huntingtonova choroba
 Neurodegenerativní onemocněníprogresivní
motorické, kognitivní,
psychiatrické projevy
 Průměrný nástup mezi 35-44 rokem,
medián přežití 15-18 let po nástupu
 Diagnóza se opírá o pozitivní rodinnou
anamnézu, charakteristické klinické
projevy a DNA detekce amplifikace 36
a více CAG repetic trinukleotidu v HTT
(gen huntingtin 4p16.3).
Huntingtonova choroba
 Léčba projevů: neexistuje, pouze
symptomatická
neuroleptika, antiparkinsonika při hypokineze a
rigiditě; psychotropní léky nebo některé
druhy antiepileptik pro psychiatrické poruchy
(deprese, psychotické příznaky, výbuchy
agrese); kyselina valproová pro myoklonické
hyperkineze. Podpůrná péče s důrazem na
ošetřovatelskou péči, péče o příjem potravy.
HD- testování
 diagnostické testování
 testování osob v riziku
 Prenatální diagnostika
 Prediktivní testování u asymptomatických dospělých v 50%
riziku, je možné, ale vyžaduje pečlivé zvážení (protokolární
postup-mezinárodně unifikovaný) Rizikové osoby mladší 18
let se netestují !
 Prenatální diagnostika je možná u těhotenství, kde rodič je
již prediktivně testován.
 Preimplantační diagnostika může být provedena za použití
vazebné analýzy - genetický stav ohroženého rodiče není
odhalen.
Rodiny dostávají kontakt na místní svépomocné skupiny
podpory HD pro získávání vzdělávacích materiálů a
psychologické podpory.
Polycystosa ledvin- adultní typ
ADPKD
 PKD1 -16q13- 85%, PKD2- 4q21-15%
 subjektivní obtíže většinou v dospělosti
 projevy mohou být již v dětském věku
 DNA diagnostika- vazebná analýza,
mutační analýza
ADPKD-příznaky
Ledviny:
– větší vícečetné cysty v ledvinách
– zvětšení ledvin (většinou menšího či středního rozsahu)
– infekce močových cest, ledvinných cyst, zánět ledvin
– bílkovina v moči, krev v moči
– zvýšený krevní tlak
– Chronické selhání ledvin (u dětí velmi vzácně a postihuje
většinou až dospělé pacienty v průměru ve věku 50-60 let).
postižení i jiných orgánů:
– játra, slezina, slinivka břišní, vaječníky (ve všech orgánech se
mohou objevit cysty)
– srdce (vady srdečních chlopní, následky zvýšeného krevního
tlaku)
– mozkové tepny (tvorba výdutí = aneuryzmat).
Onemocnění s pozdním
nástupem
Příklady
 Huntingtonova chorea
 Polycystické onemocnění ledvin-adultní
 Hereditární nádorové dispozice
 U nemocí, které se začínají projevovat
v pozdějším věku mohou lidé zemřít
dříve, ze zcela jiného důvodu a toto
onemocnění se u nich do té doby
nerozvine. Přesto rodiče toto
onemocnění mohou dále předat svým
dětem.
Prediktivní testování
 Predikce rizika, kterému nelze zabránit
- zdravotní, psychologické, sociální
dopady
Genetická konzultace
 Zásadní význam
 Informovaný souhlas
 Od 18 let
 Právo vědět x nevědět
 Dostatek informací, dostatek času, psychologická
podpora
 Možnost kdykoliv od testu odstoupit, nebo
nerozkrýt výsledek
 Ochrana výsledků genetického vyšetření
 Riziko diskriminace
 Prenatální diagnostika
Autosomálně Recesivní
 Recesivní alela je na autosomu
 Fenotypový projev u
homozygotů(resp.smíšených
heterozygotů)
 Oba rodiče jsou zdraví-heterozygoti
 Riziko pro sourozence 25%
 Poměr pohlaví 1:1
 Horizontální typ dědičnosti
 Častější u příbuzenských vztahů !
Rodokmen-AR dědičnost
AR - příklady
 Cystická fibrosa
 Fenylketonurie
 CAH
 Spinální muskulární atrofie
 velká část dědičných poruch
metabolismu
 nejčastější typ dědičnosti u
vrozené hluchoty
Cystická fibrosa
 AR,CFTR gen lokalizace 7q31.1
 Jedna z nejčastějších vážných dědičných
nemocí u bělochů
 Frekvence nemocných v ČR 1/3000-4000
 Frekvence přenašečů 1/27
 Gen CFTR zmapován v r. 1989
 Cca 1900 mutací
CF výskyt- etnické skupiny
Skupina výskyt nosičství
Běloši 1/3000 1/25
Hispánci 1/9000 1/46
Afroameričané 1/15 300 1/60
Asijští Američané 1/32 100 1/90
Nejčastější mutace CFTR genu
F508del 68,8 % ex.10
CFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3
G551D 4,03% ex.11
N1303K 3,02% ex.21
G542X 2,22% ex.11
1898+1GtoA 2,04% intron
2143delT 1,11% ex.12
R347P 0,74% ex.7
W1282X 0,55% ex.20
E92X 0,37% ex.4
R1162X 0,37% ex.19
Cystická fibrosa
EX1 EX2 EX3
EX4
EX5
EX6a
EX6b
EX7
EX8
EX9
EX10
EX11
EX12EX13
EX15
EX16
EX17a
EX17b
EX18
EX19
EX20
EX21 EX22
EX14aEX14b
EX23
EX24
Dýchací
trakt
játra
pankreas
tenké
střevo
reprodukce
potní
žlázy
CF-klinické projevy
Mohou být typické a atypické, pravděpodobně v
závislosti na funkci CFTR genu
 Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně
 Mekoniový ileus
 Opakované komplikované infekece dýchacích
cest
 Neprospívání,průjmovité stolice s
nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie,
insuficience pankreatu
 Zvýšená hladina Cl v potu
CF-terapie
 Snaha o zlepšení funkcí dýchacích,
gastrointestinálních a pankreatických
 Prevenece a léčba opakovaných infekcí
 Fyzikální terapie a mukosekretolytická léčba
 Dieta ,enzymy, vitamíny
Cystická fibrosa
 Od r. 2009-novorozenecký screening
 Časná diagnóza CF:
• příznivější celková prognóza onemocnění
• snižuje náklady na léčbu
IRT/DNA protokol:
1.imunohistochemické stanovení imunoreaktivního
trypsinogenu(IRT) ze suché krevní skvrny odebrané na
filtrační papírek(Guthrieho kartička)
2. u novorozenců s IRT nad „cut-off“ hranici-DNA analýza CFTR
genu ze stejné suché krevní skvrny
CAH-AGS
 AR, CYP21 gen lokalizace 6p
 Výskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40
 Více než 8 typů,
 deficit 21-hydroxylasy steroidů-nejčastější
 Nedostatečná sekrece
glukokortikoidů,mineralokortikoidů
 nadprodukce testosteronu
CAH- AGS
 Šokový stav, rozvrat metabolismu iontů
 Pubertas praecox
 VVV- virilizace genitálu plodu ženského pohlaví
 Terapie- substituční léčba
 Diagnostika-biochemická,endokrinologická a
molekulárně genetická
Fenylketonurie
 AR,gen PAH lokalizace 12q24.1
 Nemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39
 Porucha metabolismu Phe a Tyr
 Novorozenecký screening od r. 1979
 Molekulárně genetická diagnostika
 Léčba-eliminační dietou-bez terapie PMR
 Dieta u žen s PKU v graviditě-bez léčby riziko
VVV plodu-CNS
Spinální muskulární atrofie
 AR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen
 hypotonie, svalová atrofie
 Typ I-infantilní-maligní, typII-intermediárnímaligní,typ
III- adultní-Kugelberg-Wellander-
benigní
 Typ I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství,
většinou sekundárně na respirační infekci
Příbuzenské páry
 Zvýšené riziko především AR
dědičných onemocnění
 Genealogické vyšetření
 Prevence obtížná
X - Recesivní
 Recesivní alela leží na chromosomu X
 Postižení- u mužů, ženy- přenašečky
 Postižený muž-jeho synové jsou
zdraví, všechny dcery přenašečky
 Žena přenašečka- synové 50% riziko
manifestace, dcery 50% riziko
přenašečství
 Vzácně výskyt u žen: dcera nemocného
muže a ženy přenašečky, ženy s
karyotypem 45,X , 46,XY-female
Rodokmen- XR dědičnost
XR - příklady
 Hemofilie A a B
 Duchenneova / Beckerova
svalová dystrofie
 některé typy metabolických
poruch
 některé typy hluchoty
Hemofilie
 Hemofilie A,lok.Xq28,deficit faktosu VIII-80%
 Hemofilie B,lok.Xq27,deficit faktoru IX-20%
 Výskyt 1/5000 mužů
 krvácivé projevy,těžká hemofilie pod 1%
 Komplikace:krvácení do svalů, hemartrosis,
intrakraniální krvácení,nepříznivé účinky substituční
terapie, infekce
 Léčba-substituční
 Molekulárně genetické vyšetření
 Vyhledávání žen –přenašeček
 Prenatální diagnostika-zábrana komplikací po porodu
DMD/BMD
 XR, DMD gen lokalizace Xp21
 Incidence u chlapců 1/3-6000
 Dystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve
svalových buńkách
 DMD-Duchenneova muskulární dystrofie- progresivní
dystrofie, úmrtí ve 3.dekádě
 BMD-Beckerova muskulární dystrofie-pomalá progrese
Duchenn/Becker muscular dystrophy
DMD/BMD
 Molekulárně genetické vyšetření
 Vyhledávání žen přenašeček-MLPA, nepřímá
DNA diagnostika, neurologie,UZ svalů, EMG,
biochemie(JT,CK), svalová biopsieimunohistochemické
vyšetření
 Prenatální diagnostika
X - Dominantní
 dominantní alela je vázána na X
chromosom
 Vertikální typ dědičnosti
 U vzácných onem.je výskyt u žen 2x
častější, ale mírnější než u mužů.
Některá onemocnění pro muže letální
 nikdy není přenos z otce na syna
Rodokmen X-dominantní dědičnost
XD- příklady
 Incontinentia pigmenti
 Vitamin D resistentní rachitis
 Rettův syndrom
Syndrom fragilního X chromosomu
 X- vázané onemocnění, lokalizace Xq27.3,
FMR1gen
 1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy
 Častá příčina PMR u mužů po M.Down
 Dif.dg u PMR, autismu
 Kraniofaciální dysmorfie, makrocefalie,
makroorchidismus
 Amplifikační mutace >200 opakování CGG
tripletu, premutace 55-220,plná mutace přes
oogenesu
 Dg. –DNA vyšetření ( dříve cytogenetické
vyšetření)
Genetické poradenství
a genetická vyšetření
u hereditárních nádorových
onemocnění
Nádorové onemocnění
Genetické souvislosti
 1-10% hereditární nádorová
predispozice – germinální mutace v
tumor supresorových či mismatch
repair genech
 10% familiární formy – kumulace
nádorových onemocnění v rodině,
není definován typ dědičnosti,
vnímavé geny + zevní faktory
 80-90% sporadická nádorová
onemocnění
Familiární výskyt
 2 a více případů v rodině u příbuzných
1. a 2. stupně
 výskyt v pozdějším věku
 nejasná dědičnost (náhodný výskyt, vliv
zevního prostředí, genetické faktory geny
s nízkou penetrancí, polygenní
dědičnost)
Suspekce na hereditární nádorovou
predispozici
 2 a více případů, příbuzní I. a II. stupně se
stejným typem tumoru, obraz autosomálně
dominantní dědičnosti
 neobvykle časný výskyt, kombinace určitých typů
nádorů u blízkých příbuzných (ca prsu a ovaria,
kolorektální ca a ca endometria), bilaterální
výskyt v párových orgánech, synchronní či
metachronní tumory, nádorové duplicity
 2 členové rodiny s identickým vzácným tumorem
(ca štítné žlázy)
Cíl genetického poradenství
v rodinách se susp. hereditárním
nádorovým onemocněním
jedná se v rodině v.s. o hereditární
nádorovou predispozici?
 klíčem je genealogie
příbuzní s nádorovým onemocněním
věk při dg.tumoru
typická kombinace nádorů
 vytypovat osoby v riziku onkologického
onemocnění
Cíl genetického poradenství
v rodinách s nádorovým
onemocněním
 zajistit molekulárně genetické vyšetření (pokud je
to možné)
 pokusit se určit osoby, které predispozici zdědily
 zajistit ve spolupráci s dalšími obory primární
či sekundární prevenci pro rizikové osoby
Molekulárně genetické vyšetření
 k vyšetření je většinou nutná DNA od
nemocného v rodině
 před vyšetřením vždy informovaný souhlas
 vyšetření by mělo být podmíněno genetickým
poradenstvím
 od testování může pacient kdykoli odstoupit či
odmítnout znát výsledek
 pokud není mutace u nemocného nalezena,
neznamená to, že je hereditární forma v rodině
vyloučena
Prediktivní testování
• prediktivní testování je většinou možné pouze při
nálezu mutace v rodině
• provádí se většinou až od 18 let (výjimka, kde
je možné a nutné nabídnout prevenci už v dětství)
• genetická konzultace před testem – poučení o
významu testování, následné informace,
informovaný souhlas
Prediktivní testování
 genetická konzultace po testu – sdělení výsledku,
vyplývajících rizik, možnosti prevence (sledování,
operace, chemoprevence)
 předání kontaktu na pracoviště (odborné lékaře)
zajišťující preventivní sledování, včetně
psychologa
 vyšetření je zcela dobrovolné
Hereditární nádorové syndromy
 Ca prsu a ovaria
 Lynchův syndrom (Hereditární nepolyposní
ca kolorekta)
 Familiární adenomatosní polyposa střevní
 Li Fraumeni syndrom - p53
 Von Hippel Lindau
 Mnohočetná endokrinní neoplasie
 Retinoblastom - některé formy
 Neurofibromatosa I a II
Hereditární forma tu prsu/ovarií
 Asi 80% případů s hereditární formou je
způsobeno zárodečnou mutací v genech
BRCA 1 a 2
 Celoživotní riziko onemocnění pro nosiče
mutace BRCA1 je 85% pro tu prsu, 60 %
pro tu vaječníku, 4x zvýšené riziko pro tu
kolorekta, 3x vyšší riziko pro tu prostaty
 BRCA2 – 85% tu prsu, 20% tu ovaria,
Lynchův syndrom
 AD dědičná forma tu kolorekta
 Malé množství polypů
 Častý výskyt metachronních a synchronních tu
 Od roku 1992 objeveno 5 genů, které patří do
skupiny mutátorových genů (MMR), opravujících
chyby v DNA – MLH1 (3p21), MSH2 (2p16),
MSH6 (2p16), PMS1 (2q31), PMS2 (7p22)
 Riziko tu kolorekta 75%
 Riziko tu endometria u žen 40-60%
 Zvýšené riziko tu ovaria, žaludku, tenkého
střeva, močového a hepatobiliárního systému,
mozku
Familární adenomatosní polypóza FAP
 AD dědičné onemocnění, zodpovídá za cca
1% kolorektálních karcinomů
 Gen APC (5q
 Mnohočetné polypy v distální oblasti
tlustého střeva a rekta již od dospívání,
mohou být i v tenkém střevě a žaludku
 Může být zvýšené riziko jiných nádorů
 Screening od 10-12 let – sigmoideoskopie
ročně, od 20 let kolonoskopie
 DNA vyšetření od dětství
Von Hippel Lindau syndrom VHL
 AD dědičná systémová porucha vedoucí ke
vzniku hemangioblastomů retiny, CNS a
vysokému riziku vzniku nádorů ledvin,
pheochromocytomů a nádorů slinivky
 VHL gen je tumor supresorový, lokalizace
3p
 Testování je u podezření na syndrom možné
již od dětství
RB1 gen
 retinoblastom je nejčastějším maligním
nádorem oka v dětském věku incidence je
1 na 20 000
. nádor vzniká z primitivních buněk sítnice
a v 90% se manifestuje do 5. roku věku
Retinoblastom
RB1 gen
 lokalizován v oblasti 13q14
 skládá se z 27 exonů (180 kb genomické DNA)
 kóduje retinoblastomový tumor supresorový protein
 je exprimován ve všech tkáních a je významným
negativním regulátorem buněčného cyklu
Retinoblastom
Problémy
 Etické
 vzniku nádoru neumíme zabránit
 u nosičů celoživotní riziko vysoké
 u některých typů prevence obtížná
Problémy
 Psychologické
 vyrovnání se s vysokým rizikem
 rozdělení rodiny na „zdravé a nemocné“
 50% riziko přenosu na děti
Problémy
 Sociální
 riziko diskriminace např. komerčních
pojišťoven, zaměstnavatele
 nízká informovanost lékařské veřejnosti
Primární prevence
 omezit škodliviny - zákaz kouření, minimálně
alkohol, u GIT zákaz alkoholu
 strava s omezením tuků, masa, kořeněných
jídel, uzenin
 dostatek vlákniny, minimálně 4 -5 dávek ovoce
a zeleniny denně
 prevence stresu
 prevence nadměrného slunění
 pravidelná fyzická aktivita
Sekundární prevence
 Cíleně podle onemocnění
 Komplexní sledování
 Zobrazovací vyšetření – UZ, MRI,
CT, endoskopie…
 Klinické sledování
 Preventivní léčba
 Preventivní operace
Prekoncepční poradenství
u léčených pacientů
 Plánování těhotenství
 Získané chromosomové aberace +
vitamínová léčba
 Rizikové těhotenství
 Prenatální sledování event.diagnostika
 Kryokonzervace (zamražení) gamet
 Asistovaná reprodukce
Mitochondriální dědičnost
 Mitochondrie- semiautonomní organely
eukaryotních buněk
 mitochondriální DNA-37 strukturních
genů
 1/3 genů -podjednotky OXPHOS,
respirační řetězec produkující ATP
 Frekvence mutací u mitochondrií 10-20x
vyšší než v jaderné DNA
 mtDNA je nositelem mimojaderné
dědičnosti
Mitochondrální dědičnost
 Maternální
Mutace v mtDNA předává matka všem svým
dětem( bez rozdílu pohlaví).
Otec ,pokud nese mutaci v mtDNA,ji nepřenáší
do další generace
Při přenosu mutace v mtDNA nedochází k přesné segregaci jako
u jaderné DNA.mtDNA se replikuje během buněčného dělení a
náhodně se rozděluje do nově tvořených mitochondrií v
dceřiných buňkách.
Přítomnost více než jednoho typu mtDNA v buňkách jedince se
nazývá heteroplazmie
Mitochondriální onemocnění
 způsobené poruchou funkce mitochondrií, a to jak vrozené, tak i
získané.
 Vrozené- způsobené mutacemi v genech v jaderné DNA (nDNA) či v
mitochondriální (mtDNA)
 Získané- poruchy mitochondrií mohou být výsledkem infekce, užívání
léků či vlivem negativních podmínek prostředí
 Poruchy v mitochondriálním metabolismu- zejména poruchy
oxidativní fosforylace
 Mutace v mtDNA mají obvykle za následek problémy s buněčným
dýcháním a ovlivňují hlavně tyto procesy
1. Dýchací řetězec
2. ATP syntázu, umožňující syntézu ATP
3. Pyruvátdehydrogenázu- enzym rozkládající pyruvát
4. Krebsův cyklus
Příklady mitochondriálních onemocnění
 Leberova dědičná optická neuropatie(LHON)
 Mitochondriální encephalopathie,laktátová
acidóza a iktu podobné příhody(MELAS)
 Leighův sy(subakutní nekrotizující
encephalomyopatie)
 Neurogenní svalová ochablost s ataxií a
retinitis pigmentóza (NARP)
 Myoklonická epilepsie s
„potrhanými“svalovými vlákny(MERRF)
Příznaky mitochondriálních
onemocnění-obecně
 Degenerativní onemocnění mozku, srdeční svaloviny i
kosterních svalů- encephalomyopatie
 nespecifické příznaky neurologického rázu- křeče, únava,
svalové poruchy, poruchy zraku (poškození okohybných svalů
nebo zrakového nervu), mozkové ischemie,demence a
poruchy pohybu (ataxie).
 poruchy se mohou vyskytnout také v oblasti ledvin, jater,
slinivky břišní,srdce( kardiomyopatie), vnitřního ucha
 někdy může být příznakem i šedý zákal nebo diabetes
mellitus, častá je laktátová acidóza(nadměrné množství
laktátu v těle)
Souhrn
Rodokmen-obvyklá situace
Podmínky molekulárně
genetické diagnostiky
 Přesná klinická diagnosa –
především při užití nepřímé
diagnostiky
 Protokolární postupy –
diagnostická kriteria
 Informovaný souhlas pacienta
 Genetické poradenství – etické
aspekty
 Spolupráce genetické poradny a
klinického pracoviště
Molekulárně genetická
vyšetření
 detekce mutací
 vyhledávání asymptomatických
přenašečů
 vyhledávání přenašeček X-váz.onem.
 identifikace jedinců – paternita
 testování predispozice k onemocnění s
pozdním nástupem příznaků
 prenatální diagnostika, PGD
 onkogenetika-diagnostika, prediktivní
testování
DNA diagnostika
 Přímá – může potvrdit nebo
vyloučit klinickou diagnosu,
detekuje mutaci
 Nepřímá – vazebná analýza –
nepotvrdí diagnosu, musí se
zakládat na přesné klinické
diagnose, určí segregaci
patologické alely v rodině
Choroby s jednou příčinnou
mutací
 Huntingtonova chorea
 Myotonická dystrofie
 Syndrom fragilního X chromosomu
 Přímá DNA analýza potvrdí nebo
vyloučí onemocnění
 pozor - diff. dg. - vyloučení jedné
choroby může znamenat nemoc
jinou (MD I / MD II)
Onemocnění s obtížnou DNA
analýzou
 Velké geny
 Privátní- unikátní mutace v každé
rodině
 Více zodpovědných genů
(AD polycystosa ledvin, NF I a II, Marfanův
syndrom, BRCA I a II,)
Asociované problémy
 Presymptomatické testování
 Prenatální diagnostika
 Možnost diskriminace
 Ochrana výsledků genetického
vyšetření
 Výsledek by nikdy neměla dostat
třetí osoba bez souhlasu
vyšetřovaného
Prenatální diagnostika
monogenních onemocnění
 Plánované rodičovství
 Prekoncepční vyšetření- podmínkou pro
prenatální diagnostiku je potvrzení příčiny
onemocnění na mol.úrovni u postiženého(
kauzální mutace), někdy vazebná analýza v
rodině
 Invazivní vyšetření v graviditě- CVS, AMC
 Alternativa určení pohlaví plodu u
onemocnění vázaných na pohlaví pomocí
cffDNA v krvi matky- korelace s UZ !
 Indikuje klinický genetik- genetická
konzultace
Databáze DNA laboraotří v ČR
 www. slg.cz
 ORPHANET
 EDDNAL
 GENETESTS
 OMIM
Monogenní vs multifaktoriální
dědičnost
Monogenní choroby
 V časném věku
 Bez ohledu na
prostředí
 Někdy ovlivněny
pohlavím
 Penetrance vysoká
 Frekvence nízká
Multifaktoriální
choroby
 Pozdější věk
 Kombinace genetických
faktorů a prostředí
 Postupný rozvoj
 Penetrance
nekompletní
 Frekvence vysoká
Multifaktoriální dědičnost
 Genetická výbava+zevní vlivy- práh-
nemoc
 Riziko- odvozené z populačního
výskytu jednotlivých onemocnění či
vad
 Riziko opakování dále závisí na
závažnosti postižení,počtu postižených
v rodině, pohlaví postižených …
Charakteristické vlastnosti
multifaktoriální (komplexní)
dědičnosti
 Onemocnění s multifaktoriální (komplexní)
dědičností nejsou monogenní choroby a
nevyznačují se mendelovskými typy
dědičnosti.
 Onemocnění vykazují familiární agregaci,
protože příbuzní postiženého jedince
pravděpodobněji než nepříbuzné osoby
nesou k onemocnění predisponující alely
sdílené s postiženým.
 Manifestace poruchy (vady) je závislá na přítomnosti
nejméně 2-3 nealelických mutovaných genů v
genomu, které rozhodují o predispozici k určitým
faktorům zevního prostředí.
 Nemoc je častější mezi blízkými příbuznými a u
vzdálenějších příbuzných se stává méně častou
 Ke zjišťování podílu genetických faktorů na fenotypu
slouží např. studium dvojčat. Je-li znak podmíněn
převážně genetickými faktory, pak MZ dvojčata
budou ve znaku vysoce konkordantní.
Zásady genet.poradenství v
rodech s multifaktoriálním
onemocněním
 Riziko rekurence u prvostupňových
příbuzných postiženého je mnohem
vyšší než u vzdálenějších
 Nejlepším odhadem rizika je empirické
riziko, což je riziko rekurence
pozorované u podobných rodin a u
příbuzných stejného stupně
příbuznosti
 Riziko rekurence je vyšší:
- když je postiženo více příbuzných
- při těžší formě postižení nebo ranějším
nástupu onemocnění
- když je postižená osoba pohlaví, které
bývá postižené méně často
- při příbuzenských sňatcích
Příklady
 Rozštěpy neurální trubice
 Rozštěpy rtu a patra
 Srdeční vady
 Pylorostenoza
 Vrozená luxace kyčlí
 Hypospadie
 Diabetes mellitus
 epilepsie
Rozštěpy neurální trubice
 Multifaktorálně dědičná vývojová vada (riziko pro
příbuzní I.st. asi 2 - 4%)
 BCH screening – AFP v séru matky v 16.t.g. –
zvýšená hodnota!!!
 Prenat. Dg. UZ vyšetřením
 Zvýšená hladina AFP v plodové vodě
 Primarní prevence – kyselina listová – cca 0,8 mg
denně 3-6 měsíců před početím a do konce 12.t.g.
 Populační riziko závisí na stavu výživy obyvatel
Rozštěpy rtu a patra
 Populační frekvence CL 1/500-1/1000
 Většinou multifaktoriálně dědičná vada
 U chromosom. trisomií (+13,+18)
 Syndromy asociované s CL/CP/CLP
 (van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin
sequence…)
 Prenatální dg. UZ vyšetřením není zcela spolehlivá
 Prevence – kyselina listová
Vrozené srdeční vady
 0,5 - 1% u živě narozených dětí
 Etiologie většinou není jasná
 Asi u 3% součást vrozené chromosomové
aberace (+21,+13,+18, 45,X, 18q-, 4p-, del
22q11 Di George sy)
 Některé syndromy s mendelovskou
dědičností jsou spojené se srdeční vadou
(Holt-Oram, Williams, Noonan, Ivemark...
UZ-prenatální kardiologie-21.t.g.
 Vrozené srdeční vady jsou nejčastější
vývojovou vadou u člověka, často
spojené s dalším postižením
 Prenatální diagnostika srdečních vad
vyžaduje specializovanou erudici a
zkušenost
 Poznání srdeční vady u plodu
umožňuje dle závažnosti modifikovat
další postup (ukončení těhotenství,
léčba plodu, sledování a porod na
specializovaném pracovišti)
Vrozená pylorostenosa
 Vrozené zúžení
vrátníku(pylorus),zbytnění hladkého
svalstva vrátníku a celého žaludku
 Častá VVV dětského věku
 Postihuje chlapce v poměru 1:150 a je
u nich 5x častěji než u dívek,nejčastěji
je u prvorozených chlapců
Vrozená luxace kyčelního
kloubu
 Mezi postiženými převažují dívky
 Nejde o klasické vykloubení, ale o
narušení vývoje kloubů
 Příčina vzniku není jednoznačně známá
 Patří k nejčastějším VVV