Antitrombotická léčba
Cíle antitrombotik
• Zábrana vzniku trombu
• Zábrana narůstání trombu
• Rozpuštění trombu
• Zábrana recidivy trombotické příhody
• Zábrana vzniku sekundárních změn
Současné požadavky na antitrombotika
• Jednoduché podávání (per os, bez laboratorní kontroly,
bez omezení v jídle a souběžné medikaci)
• Bezpečné podávání (bez krvácení, bez vedlejší účinků)
• Levně
Rozdělení antitrombotické léčby
• antikoagulační (anti-IIa):
– nepřímé inhibitory trombinu (přes AT III): heparin, LMWH
– kumariny – snižují hladiny na K vit. závislých faktorů: warfarin
– přímé inhibitory trombinu: hirudin, dabigatran
• antitrombotická (anti-Xa):
– nepřímé inhibitory Xa: LMWH, pentasacharidy
– přímé inhibitory Xa: xabany (rivaro-, api-, edoxaban)
• antiagregační (antitrombocytární):
– ASA,
– ticlopidin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor a další
– inhibitory GP IIb/IIIa
• trombolytická: rt-PA
• substituční: AT, PC
Schéma plazmatické koagulace a některé z
možností jejího ovlivnění antitrombotickou léčbou
XII XIIa TF TFPI VII
XI XIa VIIa
IX IXa Pl
X X
Va XIII
II IIa
XIIIa
Fbg Fs Fi
Plg PL
t-PA FDP (DD)
Pl
VIIIa
Xa
Pl
Va
IIa
ATH
K
APC
•ATIII
•+ Xa + IIa
•1:1 ratio
•Heparin
•1930s
•ATIII
•+Xa
•Nepřímé
•Inhibitory Xa
•2002
•IIa
•Přímé orální
Inhibitory
thrombinu
•2004
•ATIII
•+ Xa + IIa
Xa > IIa
•LMWH
•1980s
•II, VII, IX, X
(PC,PS)
•Vitamin K
antagonisté
•1940s
•Xa
•Přímé
orální
Inhibitory
FXa
•2008
Vývoj antitrombotik
•IIa
•inhibitory
thrombinu
•1990s
Hemokoagulační procesy
XII XIIa Vnitřní systém TFPI Zevní systém
TF VII
XI XIa
VIIa
IX IXa + VIIIa + Pl
APC PC+TM
AT X Xa + Va + Pl
XIII
II IIa
XIIIa
Fbg Fs Fi
Agregace destiček PAF
TAFI
Primární hemostáza Plg PL
PAI-1
Fibrinolýza t-PA DD(FDP)
•DI
•aXa
Indikace antikoagulační léčby
- heparinu, kumarinů
• žilní trombóza a embólie
• fibrilace síní
• chlopňové srdeční náhrady
• umělé povrchy – HD, mimotělní oběh
• antifosfolipidový syndrom
• DIC
GLYKOZAMINOGLYKAN
HEPARIN
O
COOO
OH
OH
O
O
CH2OSO3H-
OH
NHCOCH3
GLUKURONOVÁ
KYS.
IDURONOVÁ KYS.
GLYKOZAMIN
N- ACETYL-6-O-SULFÁT
Funkce heparinu
• Prostřednictvím AT:
– Reverzibilní vazba na AT
– Potencuje vazbu AT na FIIa a FXa (jejich inaktivaci):
• Na FXa se heparin nemusí vázat
• Na FIIa je nutná vazba heparinu
• Uvolňuje TFPI do oběhu (tissue factor pathway inhibitor)
• Stimuluje uvolnění t-PA
• Váže se i na buněčné povrchy:
– Trombocyty : DF 4
– Endotel
– Leukocyty
Rozdíl mechanismu reakce AT III s UFH a LMWH
Dávkování a monitorace léčby heparinem
Terapie trombembolie:
• bolus 80 j /kg
• 18 j / kg / hod i.v. kont. infuze
• aPTT:
– prodloužení aPTT 1,5-2,5 R (2-3x)
– anti-IIa: 0,2-0,4 j/ml
– anti-Xa: 0,35-0,7 j/ml
–  TČ, norma reptilázový čas
Profylaxe trombembolie:
• 2-3x denně 5000 j s.c.
Monitorace léčby heparinem
Aktivovaný koagulační test
ACT (Activated Cloting Time)
• Aktivace koagulace kontaktními povrchy, např. kaolin
• V plné krvi: „bed side“ test
• V hrudní chirurgii při mimotělním oběhu
• Norma: 120 - 180 s
• Terapeutické hodnoty: 300 - 600 s
Nízkomolekulární hepariny
Účinná látka Název anti-Xa / anti-IIa
Nadroparin Fraxiparine 3,0
Dalteparin Fragmin 2,0
Enoxaparin Clexane 3,3
Bemiparin Zibor 8,0
Parnaparin 4,0
Tinzaparin 1,8
Certoparin 4,2
Monitorace a dávkování léčby LMWH
Terapie trombembolie:
• 2x100 j anti-Xa/kg s.c.
– kromě Ziboru (115 j. anti-Xa/kg s.c. 1x denně)
• standardně netřeba monitorovat
• anti-Xa (odběr za 3-4 h. od aplikace s.c.):
– 0,5 - 1,0 j/ml
– monitorace pomocí anti-Xa:
• renální insuficience
• hmotnost pod 50 kg nebo nad 100 kg
• gravidní
• s vysokým rizikem krvácení
• pouze hraničně  aPTT při terapeutickém dávkování
Monitorace a dávkování profylaxe
LMWH
Profylaxe trombembolie:
• 2000 – 5000 j anti-Xa s.c. á 24 hod. s.c.
• standardně netřeba monitorovat
• anti-Xa (odběr za 3-4 h. od aplikace s.c.):
– 0,2 - 0,4 j/ml
• nesourodé dávkování j. anti-Xa/kg:
• NUTNO DLE PŘÍBALOVÉHO LETÁKU!
Pre- a postoperační
prevence LMWH
LMWH DVT HEMOR
pr po pr po
Palareti (96) nadr. 41.6 36.4 2.2 3.4 %
Hull e.a.(97) dalt. 10.7 13.1 8.9 4.5 %
Jorgensen(98) enox. 12.0 20.8 ND
dle P.Prandoniho, Thromb.Hemost, 2001
Časový vývoj vzniku
pooperačních příhod VTE
9
16
13
9
4
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 - 7. 8. - 14. 15. - 21. 22. - 28. 29. - 35. 36. - 42. dny
LMWH jako „přemosťující“ léčba
Nepřímé anti-Xa inhibitory
● Pentasacharidy (fondaparinux) – preferován před UFH
● Dávka 7,5 mg s.c. 1x denně (u osob < 50 kg těl. hm.
5mg a > 100 kg těl. hm. 10mg)
● KI: RIN s poklesem CC < 30 ml/min. a u bakteriální
endokarditidy
GlaxoSmithKline: Prescribing information, Arixtra (fondaparinux sodium) injection. Available
at http://us.gsk.com/products/assets/us_arixtra.pdf (accessed October 26, 2012
Kumariny – warfarin
● Léčba kumariny většinou následuje po předcházejícím úvody
léky heparinové povahy – překrytí je nutné zachovat nejméně po
5 konsekutivních dnů
● Dávka značně individuální – 1,5–12,5 mg/den;
● Specifická laboratorní kontrola: INR 2,0–3,0
● Významné lékové a potravinové interakce
● Monitoring a 4 – 12 týdnů
Schulman S, Parpia S, Stewart C, Rudd-Scott L, Julian JA, Levine M. Warfarin dose assessment
every 4 weeks versus every 12 weeks in patients with stable international normalized
ratios: a randomized trial, Ann Intern Med 2011;155:653-9, W201-3
Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, et al: Genetic determinants of response to warfarin during
initial anticoagulation. N Engl J Med 2008;358(10):999-1008
Koagulační faktory vitamín K dependentní
• FII, FVII, FIX, FX
• karboxylaxe glutamové
kyseliny
• nutná k vazbě na fosfolipidy
přes Ca můstky
• koagulační faktory jsou
tvořeny, ale nejsou
koagulačně aktivní - PIVKA
formy (Protein Induced by
Vitamin K Absence /
Antagonist)
Přehled kumarinových preparátů
generický název poločas
etylbiskumacetát (Pelentan) 2 hodiny
warfarin (Warfarin) 72 hodin
fenprokumon (Marcoumar) 160 hodin
•1.0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0
•2,0
•3,0
•9,0
•8,0
•7,0
•6,0
•5,0
•4,0
•2,2
•2,0
•1,8
•1,6
•1,5
•1,4
•1,3
•1,2
•1,1
•1,0
• ISI
•tp/t
•INR
Vztah mezi tp/t a INR
Monitorace léčby kumariny
Protrombinový čas (PT):
• terapeutické rozmezí:
• 2,0 – 3,0 INR (international normalized ratio)
• „normální hodnota“ :
0,8 – 1,2 INR
t pac.
ISI (international sensitivity index)
-------
t norm.
Krvácení po warfarinu
Studie N INR riziko %
Hull (82) 96 3.0-4.05 22.4
2.0-2.5 4.3
Turpie (88) 210 2.5-4.0 13.9
2.0-2.5 5.9
Saour (90) 247 7.4-10.8 42.4
1.9-3.6 21.3
Altmann (91) 99 3.0-4.5 24.0
2.0-2.9 6.0
Dávkování léčby kumariny
• Warfarin 5 mg denně (první den 7,5 mg)
• od 3. dne včetně dle PT
• překrývat minim. 4-5 dnů s LMWH, ne jen do PT 2-3 INR:
– druhý den podávání pokles FVII, PC
– až od třetího dne pokles FII, FIX, FX, PS
– riziko:
• retrombozy
• kumarinové nekrozy
• četné lékové interakce!!!
• vliv K vit ze stravy: ne listy a bylinné čaje
• různí metabolizátoři:
– dávky 1,5 mg denně i nad 15 mg denně
•Kontrola antikoagulační th a výsledky u AF
 SPORTIF (median sledování 17 měsíců)
 Není rozdílu dle věku, pohlaví, rizika CMP
• Kontrola th warfarinem
• špatná únosná dobrá
• % INR 2-3  <60% 60-75% >75% P*
• No. 1190 1207 1190
CMP 2.1% > 1.3% 1.1% 0.02
• Mortalita 4.2 1.8 1.7 <0.01
• Krvácení 43.6 41.8 34.1 <0.01
• Velké krvácení 3.9 2.0 1.6 <0.01
White – Arch Intern Med 2007;167:239•*Špatná vs dobrá kontrola
>
>
> >
>
>
>
• 100 Sunnybrook Anticoagulation Clinic Patients
Zvýšená sensitivita k warfarinu
Mutace propeptidu FIX:
Ala (GCC) -10Thr(ACC) - Chu et al., 1996
Ala (GCC) -10Val (GTC) - Oldeburg et al., 1997
Polymorfismus cytochromu P450
cytochrom P450(2C9), P450(3A4) - metabolizován
izomér S v játrech vylučován žlučí
cytochrom P450(1A2), P450(3A4) - metabolizován
izomér R a vylučován ledvinami
Mutace VKORC1
Trvání léčby kumariny
• Distální trombóza či provokovaná – 3 měsíce
• Proximální trombóza – 6 měsíců
• Komplikovaná trombóza (PE) – 6 – 12 měsíců
• Zjištěný hyperkoagulační stav:
– závažný (ATIII, homozyg. FVL, dvojitý heterozyg. FVL+ PT)
• dlouhodobě (celoživotně)
– polymorfismus FV, PT20210A
• po první atace TEN standardní délka podávání
• Zajištění kritické situace – přechodná cílená
Přímé inhibitory trombinu
(nepotřebují k účinku AT III)
• hirudin
• rekombinantní - lepirudin (Refludan)
• syntetické - argatroban – (Novastan)
- dabigatran – p.o. (Pradaxa)
monitorace:
– Hemoclot
– aPTT
– Ecarinový test (ECT): ecarin štěpí FII na FIIa
nezávisle na Ca a fosfolipidech
Inhibitory Xa
• nepřímé
– působí prostřednictvím AT
– syntetické pentasacharidy
– fondaparinux (Arixtra)
– idraparinux – prodloužený účinek (1x týdně s.c.)
• přímé - xabany
– nepotřebují k účinku AT
– rivaroxaban (Xarelto)
– apixaban (Eliquis)
– edoxaban
• monitorace: anti-Xa
Antidota antikoagulační léčby
• Heparin, LMWH:
– Protamin (1 mg / 100 j. UFH)
• Váže hepariny
• Nedostatečná neutralizace po s.c. aplikaci LMWH
• Warfarin:
– K vitamín (2-5 mg)
– Koncentrát protrombinového komplexu (PCC)
• FII, VII, IX, X
– Mražená plazma
• Inhibitory IIa, Xa:
– zatím nemají registrovaná specifická antidota - ve fázi
klinických studií
– PCC, rFVIIa
– dialýza pouze u dabigatranu
Doporučená opatření při předávkování kumarinů
• INR 3.0 - 5.0 redukce či vynechání do INR < 3.0
• INR 5.0 - 9.0 vynechání dávky do INR < 3.0
– Vysoké riziko krvácení: K vit. 1-5 mg (kapek) p.o.
• INR > 9.0 vynechání dávky a p.o. K vit. v dávce 2 - 5 mg
– Vysoké riziko krvácení: K vit. 5-10 mg p.o. či i.v.
• závažné krvácení nebo urgentní operace:
– protrombinový komplex 25-50 j./kg
• Plný účinek jen 6 hod (poločas FVII)
– vit. K 5-10 mg i.v. (nutno vždy podat současně se substitucí)
Cesty aktivace destiček
Fosfolipidy b. membrány
zánět
k.arachidonová
PGH2 Synt 1
Cyclooxygenase
Aspirin
NSAID
PGG2/H2
Prostacyclin TxA2 Trombin ADP
aktivace destiček
expozice GpIIbIIIa
inhibitory IIbIIIa
agregace
PGH2 Synt 2
PGG2/H2
Illoprost
Beraprost
ticlopidin, clopidogrel
Acetylosalicylová kyselina
• Irreverzibilní acetylace serinu 529 v COX-1
• Pokles:
• Aktivátoru destiček tromboxanu (TX)A2
• Jeho metabolitu tromboxanu TXB2 v séru
• 11-dehydro-tromboxanu B2 v moči
• Asi 30% je mimodestičkového původu
• 150x menší afinita k COX-2:
• Acetylace serinu 516
• 10% cirkulujících destiček obsahuje COX2
• Může být zdrojem TXA2
inhibice COX-1
~ acetylosalicylová kyselina (ASA):
~ Anopyrin, Godasal, Acylpyrin, Aspirin
~ 100 (200) mg denně
~ účinek po celou dobu života trombocytu
~ nutno vysadit minim. 5-10 dnů před operacemi
~ ostatní antirevmatika (NSAID):
• indobufen (Ibustrin)
- 2x200 mg
- reverzibilní účinek 12-24 hod
- neprokázán příznivý klinický efekt
Thienopyridiny
• Irreverzibilní blokáda ADP receptorů P2Y12:
– Vznik disulfidových můstků mezi lékem a cysteinem receptoru
– Již ve fázi megakaryopoezy – nutno před operacemi vysadit 5-10
dnů
• Proléčivo:
– Aktivní forma vzniká v játrech působením cytochromu P450
• Ovlivnění i jinými léčivy
• CYP2C19*1, pomalejší metabolismus u alel *2, *3
• CYP3A4
• CYP1A2
• CYP3A5:
• Inhibice:
– CYP2B6
• Větší variabilita účinku na destičky než ASA
Thienopyridiny
~ Ticlopidin (ApoTic)
~ 2x250 mg denně
~ Clopidogrel (Plavix, Trombex) - p.o.
~ 75 mg denně
~ Prasugrel (Efient) - p.o.
Přímá léčiva, ne proléčiva, méně variabilní účinek:
~ Ticagrelor (Brilique) : p.o.
~ Cangrelor: i.v.
~ Elinogrel: p.o. + i.v.
PAR antagonisté – voraxapar a atopaxar
Monitorace antiagregační léčby - ASA
Klinicky:
– recidiva IM, CMP, ICHDKK
Laboratorně – definice (?) účinnosti-rezistence:
• Agregace indukovaná ADP 10 mol/l v PRP:
– maxim agregace < 70%
• Agregace indukovaná ARA 0,5 mg/ml v PRP:
– maxim. agregace< 20%
• Agregace indukovaná kationickým propylgalátem v PRP:
– pokles strmosti křivky < cca 50%/min.
– doba k dosažení 50% maxima > cca 100 sec.
• PFA-100:
– prodloužení CT po kolagenu s epinefrinem nad horní hranici normy
•  metabolitu: tromboxanu-2 v séru (11-dehydro v moči)
Monitorace antiagregační léčby
clopidogrel
Agregace indukovaná ADP 5 nebo 20 mol/l v PRP:
– pokles o 10-30% v absolutní hodnotě oproti výsledku před
léčbou
VASP-P:
– fosforylace vasodilatátorem (PGE1) stimulovaného fosfoproteinu
– stimulace receptoru P2Y12 blokuje fosforylaci VASP
– měří se fosforylace VASP po přidání ADP po předchozí
stimulaci PGE1
– je-li P2Y12 blokován clopidogrelem, přidání ADP nesníží
fosforylaci VASP
– účinná léčba – fosforylace po přidání ADP neklesne  50%
Monitorace antiagregační léčby
agregace plné krve Multiplate®
• impedanční agregometr
• plná krev
• indukce agregace
– ARA (ASPI test) - monitorace: ASA
– ADP clopidogrelu
– ADP+PGE1 clopidogrelu
– trombinem (TRAP test) blok. IIb/IIIa
Monitorace inhibitorů GP IIb/IIIA
~ monoklonální protilátky, peptidy a malé molekuly
• Agregace v plné krvi - impedanční metoda
Multiplate®:
• TRAP test:< 30 U
• VerifyNow Assay®:
– Platelet Aggregation Units (PAU)
– abciximab (ReoPro®) eptifibitide (Integrilin®)
• 0-44 PAU - > 80% inhibice 0-31 PAU - > 80% inhibice
• 0-13 PAU - > 95% inhibice 0-10 PAU - > 95% inhibice
Závěr
• Dosud neexistuje doporučení standardně
monitorovat antiagregační terapii a dle výsledků
testů upravovat terapii
• Doporučeno je pouze v rámci klinických studií
Trombolytika
• streptokináza (Streptase, Kabikinase, Awelyzin)
• urokináza(Ukidan), prourokináza (scu-PA)
plazminogen
Streptokináza + plazminogen urokináza
plazmin
– monitorace TČ 30-90 s
• r-tPA (Actilyse)
– vázaný na fibrin aktivuje plazminogen
– krátkodobá aplikace (2h), nemonitoruje se (fibrinogen)
Substituční léčba inhibitory koagulace
(měříme přímo jejich funkční aktivitu)
Antitrombin (Antithrombin III)
1 jednotka/kg zvyšuje hladinu o 1 - 1.5 %
– vrozený defekt
• profylakticky perioperačně, v graviditě s profylaxí LMWH/UFH
• při léčbě TEN s LMWH/UFH
– získaný defekt s poklesem < 50 %
• sepse
• TEN
Protein C (Ceprotin, Xigris)
– vrozený homozygotní defekt s purpurou fulminans
– případný těžký defekt získaný – meningokoková sepse
48
UFHAT
Cíle působení antitrombotik
přímá nepřímá
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXa
VIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Betrixaban
Otamaxaban
Darexaban
YM466
LMWHAT
Fondaparinux,
Idraparinux
AT
upraveno dle Weitze et al, 2005; Weitz et al, 2008
Dabigatran
AZD 0837
Hirudin, des-
lepirudin
bivaluridin
Argobatran
VKA
Vlastnosti současně používaných antitrombotik
UFH LMWH VKA Arixtra Pradaxa Xarelto Eliquis
p.o. podání * * * *
fixní dávky * * * *
rychlý nástup a
eliminace účinku * * * * * *
předpovídatelná
farmakokinetika * * * * *
nutnost
monitorace
antikoagulace
* *
závažné
potravinové a
lékové interakce
*
riziko HIT *
*
80%
cross
Malý J. Trendy v profylaxi žilní tromboembolické nemoci, Mladá fronta 2013
Randomizované kontrolované
studie fáze III
NOAC AF DVT ACS
prevence léčba
Apixaban AVERROES ADVANCE 1-3 AMPLIFY
APPRAISE
ARISTOTLE ADOPT
AMPLIFY-Ext
Edoxaban ENGANGE Ti STARS E-3 HOKUSAI VTE
STARS J-V
Dabigatran RE-LY RE-NOVATE RE-COVER
RE-LY-ABLE RE-MODEL RE-COVER II
RE-MOBILIZE RE-SONATE
RE-MEDY
Rivaroxaban ROCKET RECORD I-IV EINSTEIN-DVT ATLAS-TIMI 51
MAGELLAN EINSTEIN-PE
EINSTEIN-Ext
Steffel J., Luscher TF, 2012
Pradaxa
(dabigatran etexilát)
Xarelto
(rivaroxaban)
Eliquis
(apixaban)
Mechanismus účinku Inhibitor trombinu Inhibitor Xa Inhibitor Xa
Dávka 2 x 150 (red. 110) prev. 10, th 20 mg 2 x 2,5/5 mg
Biolog. dostupnost 6,5% 80-100% cca 50%
Proléčivo Ano Ne Ne
t1/2 12–14 h. 9–13 h. cca 12 h.
Tmax 0,5–2 h. 2–4 h. 3–4 h.
Možné lékové interakce Silné inhibitory P-gp
Silné inhibitory
CYP3A4/P-gp
Silné inhibitory
CYP3A4/P-gp
Vazba na plazmat.
bílkoviny
34-35% 92–95% 87%
Vylučování 80% renálně 33% renálně 27% renálně
Srovnání farmakologických vlastností
nových antikoagulancií
Bauer KA. J Thromb Haemost 2011; 9 Suppl 1:12-9; SPC Pradaxa 02/2012; SPC Xarelto ; SPC Apixaban
Používaná antitrombotika – farmakokinetika
a farmakodynamika, laboratorní diagnostika
léčivo maximální
účinek
normalizace
hemostázy
laboratorně
UFH (iv/s.c) minuty/40-50min 4-6 hodin aPTT nebo nic
LMWH 3-5 hodin 12-24 hodin aPTT/antiXa
warfarin 4-6 dnů 4-6 dnů INR
dabigatran 2 hodiny 1-4 dny dle CL aPTT, TČ, Hemoclot
rivaroxaban 2 hodiny 24 hodin PT, anti-Xa rivaroxaban
apixaban 2 hodiny PT, anti-Xa apixaban
ASA minuty - hodiny 5-8 dní agregace, PFA
tienopyridiny hodiny 5-14 dní agregace, PFA
inhibitory GPIIb/IIIa minuty 8-48 hodin agregace, PFA
fibrinolytika minuty 24-36 hodin fibrinogen, PT, aPTT
Upraveno dle: Gumulec J. Trendy v profylaxi žilní tromboembolické nemoci, Mladá fronta 2013
SPC Pradaxa, Xarelto, Eliquis
How can levels be measured?
Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Specific
Assay*
Drug
specific
Hemoclot Anti-Xa Anti-Xa
Non-specific
assays
aPTT ↑↑↑ ↑ ↑
PT ↑ ↑↑ ↑
TT ↑↑↑↑ No effect No effect
•*Mass spectrometry can be used to measure drug levels
Rizikové faktory těžkého krvácení
obecné specifické k operacím zvláště významné
aktivní krvácení Břišní chirurgie:
muži, Hb < 130 před operaci,
malignita, komplexní zákrok
definovaný jako 2 a více výkonů,
závažná disekce nebo více než 1
anastomóza
kraniotomie
předchozí těžké krvácení
známá neléčená hemorhagická
diatéza
spinální chirurgie
těžké jaterní nebo renální selhání Pankreatikoduodenektomie:
sepse, pankreatický únik, sentinelové
krvácení
spinální trauma
trombocytopenie
akutní iktus Resekce jater: počet segmentů,
současná resekce extrahepatálních
orgánů, prim.tu jater, anemie a
tr-penie
rekonstrukční výkony včetně „free
flap“
nekontrolovaná hypertenze
lumbální punkce, epidurální či
spinální anestezie před 4 h nebo do
12 h plánovaná
Kardiochirurgie: ASA, klopidogrel < 3
dny, BMI > 25, vyšší věk, RI, delší
výkon
souběžná antikoagulační,
protidestičková či trombolytická léčba
Hrudní výkony: pneumonektomie a
rozsáhlé resekce
•Guyatt GH et. al. Chest 2012; 141(2) Suppl. 185-194S
Režimy a možnosti léčby DVT
Léčba v ambulantní péči x za hospitalizace
(Othieno R et al., 2007)
LMWH se současným přechodem na warfarin
LMWH a následně anti-IIa (dabigatran etexilát)
Anti-Xa inhibitory od počátku (rivaroxaban, apixaban)
Trombektomie – kde není jiná alternativa léčby
(Meissner MH et al., 2012)
Trombolýza – u mladších a nekomplikovaných nemocných
(Vedantham S, 2012)
Kavální filtry – v případě komplikované prevence a léčby PE
(Angel LF et al., 2011)
Trombolýza
● Léčba vybraných případů
● Systémové podání, selektivní a supraselektivní (CDT)
● rtPA 100 mg ve 2 hodinové i.v. infuzi
● Snížení výskytu PTS
● Nevýhoda – výskyt intrakraniálního krvácení v 1 – 2 %
Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al.
Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic therapy and prevention
of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based
clinical practice guidelines. Chest 2012 Feb;141(2 Suppl):e419S-94S
Chirurgické intervence
● Embolektomie – I: masivní pokud možno angiograficky
dokumentovaná plicní embolie
● 20% operační mortalita (před r. 1985 32 %)
Stein PD, Alnas M, Beemath A, Patel NR: Outcome of pulmonary embolectomy. Am
J Cardiol 2007;99(3)
● Kavální filtry
● Indikovány v případě kontraindikace antikoagulační
léčby, komplikací antikoagulační léčby, rekurentní VTE
vzdor nastavené antikoagulační terapii a před plicní
embolektomií
Kompresní punčochy/obvazy
● Výrazně snížily výskyt PTS
● Po prodělané příhodě DVT jsou doporučen na dva roky s
tlakem 30 – 40 mm Hg se započetím cca měsíc po vzniku
příhody
Snow V, Qaseem A, Barry P, et al: Management of venous thromboembolism: A clinical
practice guideline from the American College of Physicians and the American
Academy of Family Physicians. Ann Intern Med 2007;146(3):204-210
Délka trvání léčby DVT
Dána rizikem rekurence, které se zvyšuje za následujících okolností:
• Mužské pohlaví
• Vyšší věk
• Narůstající BMI
• Neurologické onemocnění (paresy končetin)
• Malignita
• Antifosfolipidový syndrom
• Indiopatická VTE
• Pozitivní rodinná anamnéza
• Trombofilní dispozice (defekty inhibitorů, trombofilní mutace)
• Přetrvávající zvýšení DD
• Permanentní IVC filtr
DVT z vyprovokované přechodné příčiny 3 měsíce, v jiných případech „long-
term“
Obecná doporučení prevence VTE
z hlediska 8. ACCP konference
• V každé nemocnici aktivní prevence VTE (1A)
• Písemná podoba doporučených postupů (1C)
• Mechanické metody tromboprofylaxe jako doplněk
• Nezajišťovat prevenci VTE podáváním ASA (1A)
• Správné dávkování (uvedené výrobcem)(1C)
• Respektování forem degradace antitrombotik
• Zvláštnosti antitrombotické prevence (např. neuroaxiální
anestezie, těhotné, pokročilejší věk….
9. konsenzuální ACCP doporučení 2012
Léčbu DVT nebo PE doporučeno zahájit parenterální antikoagulační terapií
(stupeň 1B) nebo antikoagulační léčbou rivaroxabanem.
Navrhujeme zde použít nízkomolekulární heparin (LMWH)
nebo fondaparinux proti použití nefrakcionovaného heparinu i.v. (stupeň 2C)
nebo nefrakcionovaného heparinu s.c. (stupeň 2B).
Pro léčbu PE s hypotenzí navrhujeme trombolytickou terapii (stupeň 2C).
K léčbě VTE doporučujeme použít antagonisty vitamínu K nebo LMWH před
dabigatranem nebo rivaroxabanem (stupeň 2B).
K léčbě rozsáhlé povrchové žilní trombózy doporučujeme profylaktické dávky
fondaparinuxu nebo LMWH proti žádné antikoagulaci (stupeň2B) fondaparinux
zde navrhujeme spíše než LMWH (stupeň 2C).
Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and
prevention of thrombosis. 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice
guidelines. Chest 2012;141(2) (suppl):e419S-e494S.
Úspěšná farmakologická prevence
pooperačních DVT zahájená v 90. letech v
chirurgii
30 %
70 %
3 %
12 %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
střední riziko ŽT vysoké riziko ŽT střední riziko ŽT vysoké riziko ŽT
éra před prevencí ŽT hepariny éra po prevenci ŽT hepariny
[%]
•Upraveno dle Kvasničky J., 2009
Nerevmatická fibrilace síní
0,00%
0,50%
1,00%
1,50%
2,00%
2,50%
3,00%
3,50%
4,00%
4,50%
5,00%
ischemická
příhoda
krvácení
kontrolní
skupina
pacienti na
warfarinu
Atrial Fibrillation Investigators: Arch. Intern.
Med. 1994; 154: 1449-1457.
Děkuji za pozornost