11.11.2014
1
Léčba bolesti
NSAIDs
analgetika-antipyretika
Mgr. Gabriela Dovrtělová
dovrtel@med.muni.cz
Tento soubor není oficiální
studijní materiál
Analgetika
Opioidní (analgetika – anodyna)
Neopioidní
Analgetika – Antipyretika
NSAIDs
Neopioidní analgetika
• Analgetika – antipyretika
– léčiva snižující horečku a tlumící bolest
• Nesteroidní antiflogistika = NSAIDs (NSPZL)
– léčiva působící protizánětlivě, analgeticky,
antipyreticky
→ Jejich účinky se částečně překrývají.
NSAIDs
(Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs)
• nesteroidní protizánětlivá léčiva
• MÚ: inhibice cyklooxygenázy → snížená tvorba prostanoidů
• IND: působí proti bolesti (především periferními
mechanismy), zánětu, horečce
• Aplikace – per os, per rectum, parenterálně, lokálně
• FK: - dobré vstřebání z GIT
- pronikají do synoviální tekutiny, prostupují přes HEM,
placentu…
- vysoká vazba na plazmatické bílkoviny = pozor interakce
Izoformy COX
• COX 1 = Konstituční (fyziologická)
→ ve většině buněk, trvale aktivní
→ vznikají prostanoidy zajišťující fyzio. a homeos. funkce
• COX 2 = Indukovatelná
→ indukují ji mediátory zánětu (IL-2, TNF-α..) v místě zánětu
→ prostanoidy působící zánět, horečku, bolest
• COX 3 = asi v CNS a srdci
NSAIDs
Rozdělení podle míry inhibice COX1/COX2
(následně způsobují typické NÚ, např. vředová choroba, krvácivost)
1. neselektivní (COX1~COX2) ASA, ibup., diclofenac
2. selektivní (preferenční) (COX1<COX2) nimesulid, meloxicam
3. specifické (COX1<<COX2) koxiby
11.11.2014
2
Fosfolipidy
Kyselina
arachidonová
Cyklické
endoperoxidy
LEUKOTRIENY
→ alergická reakce
(astma bronchiale)
→ mobilizace fagocytózy
PROSTAGLANDINY
→ bolest, horečka, zánět
→ ↑ žalud. hlen, ↓ HCl
→ kontrakce dělohy
→ ↑ prokrvení ledvin
→ ↑ vylučování Na+ a H2O
PROSTACYKLIN
→ vazodilatace
→ inhibice agregace
trombocytů
TROMBOXANY
→ vazokonstrikce
→ ↑ agregace trombocytů
LOX
COX
Esenciální MK
Fosfolipasa A2
Fosfolipidy
Kyselina
arachidonová
Cyklické
endoperoxidy
LEUKOTRIENY
PROSTAGLANDINY
PROSTACYKLIN TROMBOXANY
LOX
COX1
Esenciální MK
Fosfolipasa A2
glukokortikoidy
+ noxa
– lipokortin
antileukotrieny
NSAID
COX2
Nežádoucí účinky NSAIDs
Vyplývají z neselektivního ovlivňování obou izoforem COX (NÚ v
důsledku inhibice COX1)
• GIT -  cytoprotektivně působících prostanoidů (PGE2, PGI2) →
eroze, ulcerace, vředy
• trombocyty – inhibice syntézy tromboxanu ( TXA2)→ zvýšená
krvácivost
• ledviny - PGE2, PGI2 autoregulace renálních fcí:  množství →
zhoršení renálních funkcí, porucha elektronové rovnováhy
(renální selhání)
• bronchy -  produkce LT vyvolá u predisponovaných jedinců
bronchokonstrikci → astmatický záchvat
• děloha -  PGE/F: inhibice uterokontrakce → prodloužení a
komplikace porodu
ASA = acetylsalicylová kyselina
• Neselektviní, ireverzibilní inhibitor COX
• V těle metabolizována ASA→ SA + kys. octovou
• Úč.:antipyretický 500mg
analgetický 500mg (4-6 hod.)
antiflogistický nad 1000 mg
antiagregační 30 – 100 mg
• NÚ: GIT obtíže, salicylismus (chronické podávání),
bronchospazmus „aspirinové astma“, hepatitida,
nefropatie
• KI: 3. trimestr, alergie, vředy, děti do 12 let „Reyův syndrom“
Paracetamol
anilinový derivát
• Analgetikum – antipyretikum, nemá antiflogistický úč.
• MÚ: pravděpodobně inhibicí COX 3 v hypotalamu
• Dávka: 10 – 15 mg/kg (časté poddávkování)
max. 4000 mg/den (8 tbl. à 500 mg)
• dobře snášen (děti, senioři)
• NÚ: hepatotoxicita
• výhodná kombinace s kodeinem, kofeinem, tramadolem,
propyfenazonem → ↓ dávek
Deriváty pyrazolonu
• ne chronické užívání → NÚ
• časté jsou jejich kombinace
Fenylbutazon
– více antiflogistiký úč. než analgetický
– koncentruje se v kloubech
Propyfenazon
– méně toxický
– kombinace např. léky Valetol®, Saridon®
Metamizol
– častá kombinace se spazmolytiky (fenpiverin,
pitofenon) např. Algifen Neo, Novalgin.
11.11.2014
3
Deriváty kys. propionové
Ibuprofen
– dobrá snášenlivost → vhodný pro děti
– dobrý analgetický a antiflogistický úč.
– Dávka: 200-400 mg analgetikum, antipyr.
1400-1600 mg antiflogistikum
max. 2400 mg/den
Ketoprofen – lokální přípravky, pozor fototoxicita
Flurbiprofen – lokální přípravky (Strepfen)
Naproxen – dlouhý biologický poločas 12 hod.
Kys. tiaprofenová – dobrý průnik do synoviální tekutiny
Deriváty kys. octové
Diclofenak
– dobrý antiflogistický, ale slabý antipyretický úč.
– více NÚ než ASA (nově kardiotoxicita)
– dobrý průnik do synovia → kloubní onemocnění, RA
Indometacin
– velmi silně účinný, pouze krátkodobě
– NÚ: gastrotoxicita, změny KO, bolesti hlavy, deprese…
– KI: děti (nevhodný i u seniorů)
Sulindac
Oxikamy
• dlouhé biologické poločasy
• nedoporučují se u pacientů > 65 let
Piroxikam
– poločas 50 – 60 hod. (nebezpečí hromadění v org.)
Meloxikam
– selektivnější ke COX 2, méně NÚ hlavně na GIT
– dobrý průnik do synovia → degenerativní
onemocnění
Selektivní inhibitory COX 2
• COX1<COX2 → méně NÚ
Nimesulid
– dobrý úč. v zánětlivé tkáni, antioxidant,
– inhibice kolagenas a elastas degradujících chrupavku
– pouze krátkodobě, max 14 dní → hepatotoxicita
Specifické inhibitory COX 2 = coxiby
• COX1<<COX2, minimum NÚ GIT
• Závažné NÚ → vzestup tromboembolických KV a CV
příhod (IM, CMP) po delším podávání
• Některé léky staženy (rofecoxib, valdecoxib → kromě KV
komplikací i kožní reakce)
• Preskripční omezení (revmatolog, nutné zvážit pro a
proti)
• KI: u pacientů s KVS rizikem
Celecoxib
– u RA, osteortrózy
Protizánětlivá léčiva v oftalmologii
• používají se:
– k mírnění pooperačních bolestí a prevenci zánětu a zánětlivých komplikací
– k potlačení miózy při operacích
• indometacin (Indocollyre®)
• nepafenak (Nevanac®)
– IND: prevence a léčba pooperační bolesti a zánětu souvisejících s operací
katarakty
• bromfenak (Yellox®)
– indikace: léčba pooperačního očního zánětu po odstranění katarakty u
dospělých
• diklofenak
• kyselina salicylová (Sophtal- POS N®)
– indikace: léčba blefaritid, nespecifických konjunktivitid…
11.11.2014
4
Cílená terapie v oftalmologii
Cílená terapie (targeted therapy)
• s prudkým rozvojem molekulární biologie→ ↑poznání regulačních
pochodů fyziologických i nádorových buněk
• průlom v mnoha oblastech (onkologie, oftalmologie…)
• MÚ: zasahují na úrovni regulace proteinů a signálních drah
(neovlivňují genetickou informaci buňky jako např. cytostatika)
• Principy:
– zneškodnění signálu před navázaní ligandu na receptor
– antagonismus na příslušných receptorech
– ovlivnění intracelulární části receptoru
• Skupiny léků:
– monoklonální protilátky
(namířené proti určitému proteinovému cíli)
– small drugs=velmi malé molekuly
(mají za úkol zablokovat aktivní centrum určitého regulačně
důležitého enzymu např. VEGF, EGFR,HER-2)
Využití cílené terapie v oftalmologii
• Indikace: věkem podmíněná makulární degenerace
(VPMD), oční choroby na podkladě neovaskularizace
(diabetická retinopatie, neovaskulární glaukom,
diabetický makulární edém,…)
• neovaskularizace=komplexní proces →vznikají nové cévy
z existujících cévních svazků
• neřízená neovaskularizace →nevratné poškození až
slepota
• Patogeneze: novotvořené cévy se vytvářejí ze sítnicových
cév a způsobují nitrooční krvácení →přestavba sklivce
→až odchlípení sítnice
Využití cílené terapie v oftalmologii
• využívají se především látky s antiangiogenním účinkem (tzn.
blokují novotvorbu cév)
• největší význam pro proces angiogeneze má VEGF=vaskulární
endotelový růstový faktor
– důležité fyziologické funkce
– nachází na výstelce krevních a lymfatických cév v těle
– v oku nezbytný pro trofiku choriokapilaris
– reguluje vaskulární proliferaci a permeabilitu
– několik typů (A-E)
– účinek zprostředkován přes tyrozinkinázové receptory
• účinné látky:
– monoklonární protilátky (bevacizumab, ranibizumab)
– small drugs (pegaptanib, vortepofin)
– aflibercept= fúzní protein
Aplikace cílené terapie v oftalmologii
• intravitreální aplikace
• výhody: méně nežádoucích systémových účinku léčiv
• nevýhody: zanesení intraokulární infekce, atrofie
pigmentového listu sítnice , hemoftalmus,…
Cílená terapie
• bevacizumab
– byl vyvinut pro léčbu kolorektální karcinomu
– u indikace VPMD se používá off-label
– MÚ: monoklonální protilátka proti VEGF (váže se VEGF1 i
VEGF2, blokuje interakci s rp.)
– NÚ: akcelerace hypertenze, proteinurie, tromboembolické
příhody, špatné hojení ran,…
• ranibizumab
– indikace: VPMD, CNV,…
– MÚ: fragment monoklonální protilátky proti VEGF-A
– aplikace 1x měsíčně do doby kdy je pacientova zraková
ostrost stabilní
11.11.2014
5
Cílená terapie
• pegaptanib
– syntetický oligonukleotid
– indikace vlhká VPMD
– MÚ: váže se na reptror VEGF-A165
• vortepofin
– jako jediný se podává systémově infúzí
– vždy ve spojení s fotodynamickou léčbou
• aflibercept
– MÚ: rekombinantní fúzní protein; falešný receptor
váže VEGF-A a PlGf