21.11.2014
1
Farmakoterapie alergických stavů.
Glukokortikoidy a imunosupresivní léčiva.
Tento soubor není oficiální studijní materiál.
Farmakoterapie alergických stavů
Histamin
 Autakoid  krátkodobé působení v místě
tvorby
 Biogenní amin
Lokalizace:
o CNS: Kůže, plíce
o Žaludek: Mastocyty, bazofily:
 V buňce:
zásobní granula → exocytóza (Ca2+)
Histaminové H1-receptory
Kde:
Jak:
Co:
Kde:
Jak:
Co:
H2-receptory H3 a H4 receptory
Kde:
Jak:
Co:
H4:
H3+H4: výzkum
21.11.2014
2
Antihistaminika a alergie
Vysoká incidence alergií (10-30 %)
Dědičnost
Různé teorie původu alergií
Mechanismus alergické reakce:
1. …
2. …
3. …
4. …
H1-antihistaminika
MÚ: reverzibilní kompetitivní antagonismus
Vedlejší účinky:
1.) Antagonismus na dalších receptorech (M-, 5-HT-,
adrenergní)
2.) Blok Na+ kanálů
Přehled H1-antihistaminik
• 1. generace:
promethazin* bisulepin*
moxastin* embramin
dimenhydrinát* dimetinden*
klemastin cyproheptadin
azelastin antazolin*...
• 2. generace: cetirizin*, loratadin*
• 3. generace: levocetirizin*, desloratadin*
H1-antihistaminika – kinetika
 Aplikace p.o., topicky, (i.m., infúze)
 Absorbce z GIT dobrá
 1. generace
 2. a 3. generace
 Metabolismus: játra, exkrece močí a stolicí
 1. generace prostupuje HEB → centrální účinky
 Prostupují placentou i do mateřského mléka
H1-antihistaminika - NÚ
1. generace
• Sedativní účinek
• Děti, senioři – paradoxní reakce! =
• Změny chuti k jídlu
• Anticholinergní účinky
• Proarytmogenní účinek
2. a 3. generace
• Sedace jen výjimečně, NÚ málo časté
Všechny generace: GIT obtíže, kožní projevy
Indikace H1-antihistaminik
• alergická rinitida a konjuktivitida (pylová alergie)
• urtikarie (= kopřivka), léková a potravinová alergie
• adjuvans při léčbě anafylaktických reakcí
• pruritus
•tinnitus, Menièrova choroba
• migréna
• nauzea a vomitus:
• kinetóza (moxastin, dimenhydrinát)
• vertigo
• nespavost
• anxieta – hydroxyzin
21.11.2014
3
H2-antihistaminika
• MÚ: reverzibilní kompetitivní antagonismus
• ↓ sekrece HCl a pepsinu
Kinetika:
• Dobrá absorpce z GIT, ale výrazný first-pass efekt
• MTB: játra (inhibitory CYP 450!)
• Prostupují placentou i do mateřského mléka
• Neprostupují HEB = nemají centrální účinky
Indikace:
• Hyperacidita (z dietní chyby)
• Prevence vředové choroby gastroduodena
• Refluxní ezofagitida
Přehled H2-antihistaminik
 Cimetidin
 Ranitidin
 Famotidin
NÚ nejsou časté:
• Cimetidin – vazba na androgenní receptory
• Reverzibilní vzestup jaterních transaminas (až
ikterus)
• Poruchy krvetvorby
 Nižší dávky dostupné bez Rp.
H3-antihistaminika
Betahistin
• MÚ: antagonista H3 a agonista H1-receptorů
• Analog HIS
• Vyvolává vazodilataci ve středouší
= terapie Menièrovy choroby
Glukokortikoidy a imunosupresivní léčiva
Glukokortikoidy- fyziologie
• Nadledviny
– Zona glomerulosa
– Zona fasciculata
– Zona reticularis
• Regulace sekrece
– CRH, ACTH
• Receptory- lokalizace?
• Endogenní GK
– Kortizol (= hydrokortizon), kortikosteron, kortizon
hypotalamus
kortizol
stres
ADH
histamin
pyrogeny
bolesthypoglykemie
↓ TK
+
+
+ +
+
+
+
+
+
-
CRH
kortikoliberin
hypofýza
ACTH
kortikotropin
nadledvina
+
-
-
21.11.2014
4
Mechanismus účinku
• Lipofilní charakter  dobrý prostup přes
cytoplazmatickou membránu
• V cytoplazmě vazba na specifický receptor
 komplex receptor-GK
• Komplex vstupuje do buněčného jádra 
vazba na DNA  ovlivnění proteosyntézy
MÚ glukokortikoidů na celulární úrovni
1. Indukce exprese genů-
2. Inhibice funkce transkripčních faktorů
3. Non-genomické účinky
Účinky terapeutické
1. Protizánětlivý (= steroidní antiflogistika)
2. Imunosupresivní
3. Protialergický
4. Antiproliferativní
Fosfolipidy
Kyselina
arachidonová
Cyklické
endoperoxidy
LEUKOTRIENYPROSTAGLANDINY
PROSTACYKLIN
TROMBOXANY
LOX
COX
Esenciální MK
Fosfolipasa A2
+ NOXA
– LIPOKORTIN
Glukokortikoidy
– Zileuton
NSAIDs –
- alergická
reakce
- leukotaxe
- vazodilatace
- inhibice agregace
trombocytů
-vazokonstrikce
- ↑ agregace
trombocytů
- - bolest, zánět
- ↓HCl, ↑ žal. hlen
- kontrakce dělohy
- ↑ prokrvení ledvin
- ↑ vylučování Na a
vody ledvinami
2. Imunosupresivní účinky
• Jedny z nejdůležitějších imunosupresivních léků
• Imunologický efekt zprostředkován inhibicí
fosfolipázy A2 v neutrofilech a monocytech 
inhibice produkce LT, PG, TX
• Snižují chemotaxi
• Snižují sekreci prozánětlivých cytokinů (IL-1,
TNF, IL-8,…) a aktivitu NO-syntázy
3. Protialergické účinky
• snížené uvolňování histaminu z bazofilů
• inhibice tvorby mediátorů zánětu a
alergické reakce
• antiedematózní účinek
4. Antiproliferativní účinky
• blokáda buněčného cyklu
• indukce diferenciace
21.11.2014
5
Ostatní účinky GK
metabolické
1. SACHARIDY
• Snížený uptake a utilizace glu v buňce
• Zvýšení GNG (tvorba glukózy z necukerných zdrojů – AMK,
MK)
• Zvýšení glykémie  insulin  ↑ ukládání glykogenu v
játrech  lipogeneze
2. PROTEINY
• Zvýšené uvolňování AMK z bílkovinných struktur, snížení
syntézy bílkovin z AMK  Zvýšený katabolismus, atrofie
3. TUK
• Zvýšení lipolýzy tuků, usnadnění vstřebávání, redistribuce
Ostatní účinky GK
kostní mtb
• ↓ fce fibroblastů, aktivita osteoblastů
• ↑ osteoklastů (= osteoporóza)
• ↓ resorpce Ca2+ v ledvinách ( ↑exkrece),
ze střeva (antagonista vůči vit. D)
OSTEOPORÓZA
zásah do mtb. kolagenu, potlačení tvorby vaziva
Ostatní účinky GK
mineralokortikoidní
• u exogenně podávaných glukokortikoidů se vyskytují v
různé míře podle použitého přípravku
• ve vyšších koncentracích retence Na+ a ztráty K+
ionty
• ionty
• snížení kalcémie
• zvýšené ztráty kalia
• retence natria a chloridů
Ostatní účinky GK
CNS
• ovlivňují regulaci nálady
• většinou navozují pocit dobré duševní pohody a
svěžesti
• změny nálad od euforie až po deprese
• psychózy
• ↑ nitrolebního tlaku (pseudotumor cerebri)
• antiemetogenní působení
– ve ↑ dávce
– účinné u opožděného zvracení
– synergický účinek se setrony
Ostatní účinky GK
GIT
• ↑ sekrece HCl a pepsinogenu
• ↓ protektivní působení PG v žaludku
• ↑ vstřebávání lipidů ze střeva
• ↓ vstřebávání Ca - kompetitivní inhibice
účinku vit. D
Ostatní účinky GK
krevní elementy a lymfoidní tkáň
• ↓ počtu lymfocytů, ↓ velikosti lymfatických
uzlin a thymu – inhibice lymfocytární
mitotické aktivity
• ↓ počtu eosinofilů – zvýšení jejich
destrukce ve slezině a plicích
• ↓ počtu bazofilů
• ↑ počtu monocytů, neutrofilů, destiček a
ery  protrombogenní působení
21.11.2014
6
Ostatní účinky GK
vliv na vývoj plodu
• stimuluje tvorbu surfaktantu
• aplikace glukokortikoidů při hrozícím
předčasném porodu k urychlení plicní
maturace a snížení rizika RDS
Nežádoucí účinky
• snížení imunitní odpovědi na infekci:
• snížení schopnosti syntézy hormonů kůrou
nadledvin:
• metabolické účinky:
• ostatní NÚ:
• NÚ při lokální aplikaci:
Ostatní imunosupresiva
• I: autoimunitní onemocnění, závažná alergická
onemocnění, transplantace
1. Nespecifická
• GK
• Methotrexát
• Cyklofosfamid
• Azatioprin
• Cyklosporin
• Cílená léčba
2. Specifická
• Alergenová terapie