Farmakologie periferního nervového systému PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. Periferní nervový systém • Vegetativní •autonomní •regulace fce vnitřních orgánů a systémů (viscerální) •součást neurohumorální regulace organismu Somatický •ovlivnitelný vůlí •inervuje kosterní svaly Vegetativní nervový systém • l Aferentní nervová vlákna - nemyelinizovaná - vnímání bolesti - viscerální vnímání - řízení TK - dýchání - srdeční frekvence Eferentní část VNS - vegetativní nervy a ganglia - sympatikus - parasympatikus l Centrální část VNS - prodloužená mícha a hypotalamus - integrace fcí VNS synapse Vegetativní nervový systém Eferentní část VNS • 2 sériově uspořádané neurony • - pregangliový • - postgangliový • chemický přenos vzruchu - vegetativní ganglia • vlákna vytváří pleteně (plexy) – překrytí inervovaných oblastí • pracují ve funkční jednotě Vegetativní nervový systém Vegetativní nervový systém l Sympatikus = adrenergní systém lthorakolumbální lboj, útěk lnoradrenalin(NA), acetylcholin, (AcChol) la a ß receptory Parasympatikus = cholinergní systém lkraniosakrální lodpočinek lacetylcholin lN a M receptory Nikotinový receptor • všechny typy pentamerová struktura • dvě vazná místa pro AcChol Cholinergní receptory Nikotinové receptory • 3 typy: svalový(NM), ganglionální(NG) and CNS (NB) • ligandem řízené iont. kanály Svalový Rc • nervosvalová ploténka Ganglionální Rc • přenos v gangliích CNS Rc • v mozku Cholinergní receptory Nikotinové receptory Charakteristka Svalový Ganglionální CNS hlavní lokalizace nervosvalová ploténka ganglia VNS mozek pre i postsynaptická lokalizace membránová odpověď excitace zvýšení prostupnosti pro ionty excitace zvýšení prostupnosti pro ionty pre a postsynaptická excitace Cholinergní receptory Muskarinové receptory • 5 typů M1-M5, G-protein • M1-M3 dobře charakterizované M1 • neurální – CNS a PNS • excitační efekt (pomalá muskarinová excitace) • depolarizace membrány • nedostatek v mozku se projeví jako demence • spojený se sekrecí HCl v žaludku Cholinergní receptory M2 • srdeční Rc • autoreceptory • inhibiční vliv M3 • glandulární/hladký sval • excitační ůčinky • stimulace sekrece a kontrakce/relaxace hladkých svalů Cholinergní receptory Označení receptoru Typická lokalizace Způsob přenosu signálu po vazbě ligandu Alfa1 Hladké svaly Tvorba IP3 a DAG, intracelulárního Ca Alfa2 Presynaptická adrenergní zakončení, trombocyty, lipocyty, hladké svaly. Inhibice adenylylcyklázy, ¯ koncentrace cAMP. Beta1 Postsynaptické efektorové buňky, zvláště v srdci; lipocyty, mozek, presynaptická adrenergní zakončení, juxtaglomerulární buňky v ledvinách. Stimul. adenylylcyklázy, koncentrace cAMP Beta2 Postsynaptické efektorové buňky, zvláště hladké svaly, plíce -------- II -------- Beta3 Postsynaptické efektorové buňky, zvláště lipocyty. -------- II -------- Adrenergní receptory a1 receptory sympato11 a2, b receptory: sympato12 Vegetativní nervový systém Činnost je vzájemně regulována •heterotropní interakce •homotropní interakce •většina vnitřních orgánů je inervována S i PS •působení protichůdné - bronchy, srdce, močový měchýř…. •působení obdobné - slinné žlázy •pouze S - krevní cévy l Vegetativně působící farmaka na základě MU rozdělujeme: ll. které se vážou na receptory pro Ach anebo NA. lspuštění rekce = agonista - PŘÍMÉ MIMETIKUM lbloku receptoru = antagonista - LYTIKUM ..................................................................................... ll. které mění synaptickou koncentraci transmiteru – zasahují do osudu Ach anebo NA (ovlivňují syntézu, ukládání v tkaních, uvolnění z nervového zakončení, inaktivaci). nevážou se přímo na receptory efektorových orgánů = NEPŘÍMÁ PARASYMPATOMIMETIKA/SYMPATOMIMETIKA l Vegetativně působící farmaka l Organizační diagram Název diagramu sympatotropní látky sympatomimetika sympatolytika přímá nepřímá alfa beta alfa1 alfa2 beta1 beta2 nepřímá přímá alfa beta alfa1 alfa2 beta1 beta2 Vegetativně působící farmaka l Organizační diagram cholinotropní látky cholinomimetika cholinolytika přímá nepřímá N M nepřímá přímá N M l orgán receptor sympatikus parasympatikus ß1 M2 + chrono, dromo, - chrono, dromo bathmo, inotropní bathmo,inotropní a1 M3 b2 mydriáza mióza akomodace do dálky akom.na blízko a1 M3 b2 bronchokonstrikce bronchokonstrikce bronchodilatace sekrece a1 M a2, b2 vazokonstrikce dilatace dilatace koroná konstrikce dilatace l orgán receptor sympatikus parasympatikus a1 M3 a2 ß2 M1 snížení motolity zvýšení motility kontrakce sfinkterů relaxace sfinkterů inhibice sekrece stimulace sekrece a1 M3 b2 kontrakce relaxace sfinkteru sfinkteru a stěny b1>b2 zvýšení sekrece reninu a1 b2 kontrakce dilatace l orgán receptor sympatikus parasympatikus a1 ß2 glykogenolýza glukoneogeneze a2 b2 ¯sekrece inzulinu sekrece inzulinu b1>b2 M3 ejakulace erekce a1 M3 b zvýšení sekrece výrazné zvýšení Farmakologie periferního nervového systému III. PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. Vegetativně působící farmaka cholinotropní látky cholinomimetika cholinolytika přímá nepřímá NN M nepřímá přímá NN M parasympatomimetika deriváty acetycholinu inhibitory acetylcholinesterázy (iACHE) parasympatolytika ganglioplegika myorelaxancia NM gangliomimetika Obecné účinky acetylcholinu • zvyšuje přenos postganglionickými autonomními neurony • • zvyšuje funkci parasympatikem inervovaných orgánů •zvyšuje přenos na nervosvalové ploténce • •zvyšuje uvolňování adrenalinu a noradrenalinu z dřeně nadledvin • zvyšuje sympatické termoregulační pocení Parasympatomimetika • cholinergní účinek zprostředkován: 1.agonistickou akcí na MRc – přímá 2. zvýšení AcChol syntézy a uvolňování – nepřímá 3. inhibice AcChol metabolismu - nepřímá Přímá parasympatomimetika Klinické použití •glaukom •stimulace GIT motility • •usnadnění močení • •selektivní M2 - arytmie Přímá parasympatomimetika Acetylcholin a estery acetylcholin : rychlá biodegradace nepoužívá se klinicky účinek 5-20 s po vysoké dávce i.v. ostatní estery cholinu: metacholin, karbachol, betanechol Přímá parasympatomimetika Estery acetylcholinu Karbachol •nerozkládá se v GIT •špatný průchod membránami •pouze oční lék. 1-3% roztok Metacholin a betanechol •v současnosti bez registrace Léčivo Sensitivita k AcCholE M Rc N Rc acetylcholin + + + + + + + + + metacholin + + + + + + karbachol 0 + + + + + betanechol 0 + + + 0 Přímá parasympatomimetika Alkaloidy pilokarpin : dobrá absorbce z GIT dobrý prostup přes membrány v oftalmologii 1-3% excitace CNS muskarin : působí pouze na M Rc, kvarter. N arekolin : stimulace CNS, terc. N, M i N Rc Další oxotremorin – vyvolává symptomy podobné Parkinsonově chorobě Nepřímá parasympatomimetika Inhibitory AcCholE •zvyšují konc. AcChol v synaptických štěrbinách a v blízkosti M receptorů •indikace: glaukom, myasthenia gravis, toxikologie •rozdíly v délce, respektive reverzibilitě účinku • A) krátkodobé - farmakologie B) dlouhodobé - toxikologie Nepřímá parasympatomimetika •parasympatomimetické i cholinomimetické účinky •krátkodobé inhibitory ACHE • •účinky podobné přímým PSM • •srdce - ↓ • •nervosvalový přenos – zesílení kontrakcí až depolarizační blok • •CNS – stimulace následovaná útlumem Nepřímá parasympatomimetika Použití: •atonie GIT • •glaukom • •antidota myorelaxancií • •Alzheimerova choroba • •myasthenia gravis Nepřímá parasympatomimetika A)krátkodobé NÚ: •mióza •zvýšená sekrece •nevolnosti, průjmy •excitace •předávkování = riziko cholinergní krize – depolarizační blok - svalová paralýza Nepřímá parasympatomimetika [USEMAP] A)krátkodobé edrofonium – krátký účinek, diagnostika MG neostigmin – MG, atonie, antag. myorelax. pyridostigmin distigmin ambenonium – účinek 5-6 h., MG demecarium fyzostigmin – alkaloid, terc. N galantamin - alkaloid Nepřímá parasympatomimetika [USEMAP] A) dlouhodobé •účinky: nausea, vomitus, pocení, kolaps KVS a zástava dechu •ireverzibilní interakce s AcCholE •toxikologický význam •používání jako insekticidy (malathion, parathion) •a bojové látky-kontaktní nervové jedy (sarin, soman, tabun) •protijedy: trimedoxim, pralidoxim Přímá parasympatolytika (antimuskarinika) •reverzibilní antagonisté M receptorů účinky: •inhibice sekrece •KVS •oko •GIT •hladký sval – plíce •CNS Přímá parasympatolytika •reverzibilní antagonisté M receptorů Indikace: •spazmolytika •bronchodilatancia •antiarytmika •mydriatika •premedikace před celk. anestezií •antiemetika •antiparkinsonika •antidota při intoxikaci inhibitory AcCholE Přímá parasympatolytika •reverzibilní antagonisté M receptorů NÚ: •sucho v ústech •poruchy akomodace •palpitace •obstipace + retence moči •neklid, excitace, útlum CNS Přímá parasympatolytika Alkaloidy a látky s terciálním dusíkem atropin a hyosciamin v lilkovitých rostlinách (rulík zlomocný, blín černý) •prochází h-e bariérou •další: homatropin, skopolamin, •cyklopentolát, tropikamid •oxybutynin •benzatropin, procyklidin, biperiden, trihexyfenidyl, orfenadrin Přímá parasympatolytika Alkaloidy a látky s kvarterním dusíkem neprochází h-e bariérou! spazmolytické indikace: N-butylskopolamin, otilonium, fenpiverin, oxyfenonium, poldin, bronchodilatans: ipratropium, tiotropium hyperaktivní moč. měchýř: tolterodin, trospium Přímá parasympatolytika Selektivní antimuskarinové látky pirenzepin •selektivní pro gastrické M1 Rc •indikace: gastroduodenální vředy • darinefacin, solifenacin - M3 selektivní antagonisté - symptomatická terapie hyperaktivního moč. měchýře