142 www.klinickafarmakologie.cz / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 2008; 22(4)
Úvod
Předčasný porod je jeden z největších problémů
současné perinatologie. Souvisí se zvýšeným
rizikem perinatální úmrtnosti a morbidity předčasně
narozených novorozenců (4, 17). Incidence předčasných
porodů mírně stoupá ve většině zemí s dobře
fungujícím zdravotním systémem, včetně ČR. U nás
přesáhla frekvence předčasných porodů do hmotnostní
kategorie 2500 g 7% a zdá se, že zatím nemáme
recept, jak tento nepříznivý trend zastavit (1). Riziko
postižení CNS u nezralého novorozence, narozeného
před 28. týdnem je mnohonásobně vyšší než u novorozence
narozeného v termínu porodu (2). Příčinou
předčasného porodu je komplex nepříznivých komplikací
v průběhu gravidity např. (rozvoj preeklampsie,
insuficience děložního hrdla, krvácení při předčasném
odlučování lůžka, vícečetné těhotenství apod.), ale
hlavní příčinou je infekce a rozvoj zánětu. Tato komplikace
je nejčastější příčinou předčasného porodu
před 30. týdnem gravidity (4, 11, 23).
Základním principem racionální farmakoterapie
předčasného porodu je zastavit předčasný porod
(účinná tokolýza), indukovat zralost plicní tkáně plodu
(léčba kortikosteroidy) a léčba infekce antibiotiky
(6). V této práci bude pojednáno o léčbě tokolytiky
a kortikosteroidy.
Terapie předčasného porodu
1. Tokolýza
Tokolýza je základním postupem v léčbě předčasného
porodu po diagnostice rozběhlé kontraktility
dělohy a dilatace děložního hrdla. Tokolýza je úspěšná,
pokud zabrání předčasnému porodu alespoň 48 hodin,
tj. období nutné k indukci plicní zralosti plodu kortikosteroidy
a převozu těhotné do perinatologického centra (3).
Další pokračování v tokolýze je předmětem posouzení
každého jednotlivého případu (6).
Intravenózní (akutní) tokolýza je indikována u těhotných
v období 24+0 do 33+6 týdnů těhotenství.
1.1 β-sympatomimetika
Jsou to látky blízké katecholaminům a stimulují
beta2 receptory vedoucí k redukci hladiny Ca a snížení
aktivity myozin-aktin kontraktilní jednotky. Výsledkem je
relaxace hladkého svalstva dělohy, což má za následek
pokles až vymizení děložní aktivity. Ovlivňují však také
adrenergní beta2 receptory v bronších (bronchodilatace),
v myokardu (tachykardie, zvýšení srdečního
výdeje) a hladké svalovině cév (hypotenze). Kromě
nejčastějších vedlejších účinků léčby (tachykardie,
palpitace, hypotenze, nauzea) mohou nastat i závažné
vedlejší účinky pro matku i plod. K těm patří srdeční
arytmie, ischemie myokardu, kardiomyopatie a plicní
edém. Nejnebezpečnější je právě plicní edém, který
se vyskytuje asi ve 4% případů léčby beta-sympatomimetiky.
Predisponujícími faktory jsou vícečetná těhotenství,
pozitivní bilance tekutin, krevní transfuze,
anemie, infekce, polyhydramnion, nepoznané srdeční
choroby a současná aplikace kortikosteroidů (6, 23,
24). Krátkodobá aplikace dexametazonu nebo betametazonu
k urychlení plicní zralosti plodu však není
kontraindikována. Mateřské úmrtí je nejčastěji spojeno
s plicním edémem nebo srdeční arytmií matky. Proto je
nutné při léčbě β-sympatomimetiky monitorovat mateřský
pulz, krevní tlak a dech. Při známkách respiračního
distresu nebo srdeční aktivity nad 130/min. je nutno léčbu
přerušit. Léčba má i řadu vedlejších metabolických
účinků. Nejčastějšími jsou hyperglykémie, hyperinzulinemie,
hypokaliemie, hypokalcémie a diabetická
ketoacidóza.Při nadměrné dávce má těhotná i neuromuskulární
příznaky, tremor, cerebrální vazospazmy,
erytém nebo kožní vaskulitidy. Při dlouhodobé léčbě
je nutná kontrola EKG a kontrola internistou. U plodu
může léčba vyvolat rovněž poruchy srdečního rytmu,
ischemii myokardu, srdeční selhání, hydrops a plicní
edém. Může vyvolat novorozeneckou hypoglykemii
i ventrikulární hemoragii v CNS.
Rozlišujeme tzv. „parciální tokolýzu“ k regulaci nadměrné
děložní činnosti v průběhu spontánně vedeného
předčasného porodu hlavičkou a tzv. „akutní tokolýzu“.
Ta je indikována intrapartum, při akutní hypoxii plodu
k překlenutí doby nutné k přípravě operace, nebo při
obratu zevními hmaty při poloze koncem pánevním nebo
u polohy příčné a samozřejmě k zástavě děložních
kontrakcí u předčasného porodu (6).
Účinné dávky beta – sympatomimetik ukazuje
tabulka 2.
FARMAKOTERAPIE PŘEDČASNÉHO PORODU –FARMAKOTERAPIE PŘEDČASNÉHO PORODU –
TOKOLYTIKA, KORTIKOSTEROIDYTOKOLYTIKA, KORTIKOSTEROIDY
Zdeněk Hájek
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha
Terapie tokolytiky a kortikosteroidy jsou základním postupem v léčbě předčasného porodu. Úspěšná tokolýza umožňuje oddálit předčasný
porod alespoň o 48 hodin, tj. období nutné k indukci plicní zralosti plodu kortikosteroidy a převozu těhotné do perinatologického centra. Tato
léčba představuje zásadní přelom v péči o předčasně narozené novorozence a přispívá významně ke snížení jejich mortality a morbidity.
Klíčová slova: předčasný porod, tokolytika, kortikosteroidy.
TREATMENT OF PRETERM LABOR – TOCOLYTICS AND CORTICOSTEROIDS
Using tocolytics and corticosteroids accounts for the basic treatment of preterm labor. The successful of tocolytic therapy is to postpone
premature labor for at least 48 hours to induce lung maturition with corticosteroids and to transport mother to the regional centre. Such
as treatment means, the essential change in management of preterm births and significantly decreases the mortality and morbidity of the
prematurely delivered newborns.
Key words: preterm labor, tocolytics, corticosteroids.
Klin Farmakol Farm 2008; 22(4): 142–144
Tabulka 2. Účinné dávky nejčastěji používaných β-sympatomimetik
Ritodrin (Pre-par®
) Fenoterol (Partusisten®
) Hexoprenalin (Gynipral®
)
i.v. 50 mg/500 ml
50 μg/min
0,5–1 mg/500 ml
0,5–3 μg/min
25–50 μg/500 ml
0,3 μg/min, akutní tokolýza 5–10 μg/min
p.os 40 mg/12 hod 5 mg á 3–4 hod. 0,5 mg á 3–6 hod.
Tabulka 1. Nejčastěji používané látky s tokolytickými
účinky na děložní sval
β-sympatomimetika(fenoterol,hexoprenalin,isoxsuprin)
Magnezium sulfát
Inhibitory cyklooxygenázy a prostaglandinové syntézy
(indomethacin)
Blokátory kalciového kanálu (nifedipin, verapamil)
Nitroglycerin
Antagonisté oxytocinu-atosiban (Tractocile®
)
Gestageny
HLAVNÍ TÉMA / FARMAKOTERAPIE V GYNEKOLOGII A PORODNICTVÍ
143KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 2008; 22(4) / www.klinickafarmakologie.cz
Perorální aplikace obvykle navazuje na končící
infuzi. První dávka se obvykle podá 1–2 hod. před
skončením infuze (24). Perorální podání tokolytik
u žen s vysokým rizikem předčasného porodu je však
všeobecně považováno za neúčinné a neindikované.
Beta-sympatomimetika pro vedlejší nežádoucí účinky
lze podat i perorálně pouze při hospitalizaci a sledování
těhotné (11, 23).
Absolutní kontraindikací jakékoliv tokolytické
léčby je předčasné odlučování placenty a mrtvý
plod. Zvyšuje se riziko přestupu tkáňového faktoru
do oběhu matky a vznik diseminované intravaskulární
koagulopatie (6).
1.2 Magnesium sulfát
Snižuje frekvenci depolarizace hladké svalové
buňky, váže se na Ca+
a blokuje postup kalciovým
kanálem. Kromě toho blokuje ATPázu, což vede
k nedostatku energie pro svalovou kontrakční činnost
(7).
Mateřské vedlejší účinky jsou přímo úměrné
dávce. Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou nauzea,
zvracení, zácpa až paralytický ileus, dysfagie
a neuromuskulární blokády. Časté jsou i metabolické
poruchy, hypokalcémie, hyperkaliemie, hypotermie
a hypermagnezemie. Může být zaznamenána i porucha
srážlivosti krve (prodloužení Quickova testu).
Nejčastějším testem, který signalizuje předávkování
hořčíku, je snížení až vymizení patelárního reflexu.
Patelární reflex obvykle vymizí při překročení
dávky 12 mg/dl. Signifikantní respirační deprese
se objeví při dávce 14–18 mg/dl a k srdeční zástavě
doje při překročení dávky 18mg/dl v mateřské krvi.
Absolutní kontraindikací je myasthenia gravis a srdeční
arytmie. Relativní kontraindikací jsou renální
poruchy a ischemie myokardu. Magnezium prochází
placentou, ale většinou nemění neurologický
stav novorozence, pokud je koncentrace magnezia
v pupečníkové krvi nižší než 4 mg/dl. Vzácně byl
zaznamenán u plodu respirační útlum a poruchy
motoriky (7, 24).
Dávkování je různé. Většinou se při i.v. aplikaci
používá dávka 2 g magnezium sulfátu ve 100 ml fyziologického
roztoku každých 8 hodin, nebo permanentní
infuzi 2–4 g/24 hodin. Sérová koncentrace magnezia
5–8 mg/dl spolehlivě inhibuje děložní aktivitu. Časté
selhání léčby je při pokročilém vaginálním nálezu,
rozvinutém zánětu, kdy je předčasný porod neodvratitelný
(19).
1.2.1 Magnesium lactas
Používá se v tabletové formě k profylaxi předčasného
porodu. Při perorálním podání se vstřebává
asi 35–40 %. Je účinný při mírné progresi
porodnického nálezu na děložním hrdle bez výrazných
děložních kontrakcí. Nežádoucí účinky jsou
podobné, ale méně výrazné ve srovnání s magnesium
sulfátem.
Dávkování je individuální podle příznaků a nálezu
na děložním hrdle. Tablety 500 mg se podávají
obvykle v dávce 1,5–4 g denně rozdělené do 3–4
denních dávek (24). Podle posledních informací fóra
porodníků v Amsterodamu (2008) není magnesium
účinným lékem pro akutní tokolýzu.
1.3 Inhibitory cyklooxygenázy a prostaglandinové
syntézy
Inhibují enzym cyklooxygenázu, zabraňují tak
syntéze prostaglandinů z prekurzorů (kyselina arachidonová).
Nejúčinnějším je Indometacin. Podává
se perorálně nebo rektálně. Jednotlivé dávky
jsou 50–100 mg do celkové dávky 200 mg denně.
Absolutní kontraindikací u matky je peptický vřed,
trombocytopenie, hepatální, renální dysfunkce a bronchiální
astma. U matky může léčba způsobit řadu
dalších komplikací, nauzeu, zvracení kožní reakce,
aftózní stomatitidu, nespavost, bolesti svalů až křeče.
Indometacin prochází placentou a u plodu může
způsobit závažné komplikace. Snižuje diurézu, může
způsobit oligohydramnion. Předčasný uzávěr ductus
arteriosus způsobuje plicní hypertenzi plodu, alteruje
průtok krve v CNS a může způsobit intraventrikulární
krvácení. Nekrotická enterokolitida se vyskytuje
v souvislosti s léčbou asi ve 29%. Může být přítomna
i hyperbilirubinemie (5, 6).
V poslední době se objevují informace o účinném
inhibitoru cyklooxygenázy COX-2 (Rofecoxib)
v kombinaci s magnesium sulfátem. Účinky na plod
jsou menší a pokud se vyskytnou, jsou reverzibilní.
Tokolytický efekt však je minimální (5).
1.4 Blokátory kalciového kanálu
Tyto látky blokují kanály ve svalových buňkách
a snižují vstup Ca++
do myocytů. Nejčastěji užívaným
preparátem je nifedipin. Aplikuje se perorálně nebo
sublinguálně. Přestupuje placentou. Iniciální dávka je
20 mg, dále se aplikuje 10–20 mg á 6–8 hodin. Hlavní
vedlejší účinky jsou vazodilatace, hypotenze, závratě,
tachykardie, retence tekutin a porucha převodního
systému v srdci. Byla zaznamenána i náhlá úmrtí
matky. Vedlejší účinky se vyskytují u 17% léčených
žen a u 2–5% je nutno léčbu vysadit. Kontraindikací
je primární zjištění hypotenze, srdeční insuficience.
U plodu byla pozorována porucha uteroplacentárního
průtoku. Blokátory kalciového kanálu se v ČR v rutinní
praxi nepoužívají (8, 18).
1.5 Nitroglycerin
Donátory oxidu dusnatého (nitroglycerin) působí
obecně relaxaci hladkého svalstva cév a tedy
i dělohy. Snižuje napětí svalové buňky a vytěsňuje
intracelulární Ca+
ze svalové buňky. Pokud je použit
nitroglycerin samostatně jako tokolytikum, nezabrání
předčasnému porodu. U 25 % žen je nutno
léčbu přerušit pro výraznou hypotenzi. V současné
době tento preparát nemá místo mezi rutinně používanými
tokolytiky (9).
1.6 Antagonisté oxytocinu
Patří mezi nejúčinnější tokolytika s minimálními
vedlejšími účinky na matku (obrázek 1).
Atosiban je analog oxytocinu, nonapeptid, který
váže receptory pro oxytocin na membránách myocytů,
inhibuje uvolnění Ca+
ze sarkoplazmatického retikula
a redukuje kontraktilitu svalové buňky. Pro své minimální
vedlejší účinky je možno použít tento preparát
u žen s kardiopatií, poruchami srdečního rytmu, diabetiček,
poruchou štítné žlázy apod. Vzácně se může
vyskytnout hypotenze, nespavost, alergická reakce,
pruritus. Zatím největším negativem je vysoká cena
preparátu, která brání širokému použití v porodnické
praxi (6,20). Kritéria léčby ukazuje tabulka 3.
Trvání léčby nemá přesáhnout 48 hodin. Celková
aplikovaná dávka v průběhu jednoho cyklu by neměla
přesáhnout 330 mg léčivé dávky. V případě potřeby
je možno aplikaci opakovat (22).
Tabulka 3. Dávkování atosibanu Tractocile®
v porodnické praxi
Postup Režim Rychlost infuze dávka
1. 0,9 ml i.v. bolus 1 minuta 6,75 mg
2. 3 hod. infuze 24 ml/hod. 18 mg/hod.
3. následná infuze 8 ml/hod. 6 mg/hod.
Obrázek 1. Srovnání výskytu kardiovaskulárních
komplikacíu atosibanua β-sympatomimetik(použito
se svolením firmy Ferring Pharmaceuticals a.s.)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Beta-agonisté
(n = 372)
Trctocitle
(n = 361)
P < 0,001
FARMAKOTERAPIE V GYNEKOLOGII A PORODNICTVÍ / HLAVNÍ TÉMA
144 www.klinickafarmakologie.cz / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 2008; 22(4)
1.7 Gestageny
V poslední době došlo k určité renesanci použití
gestagenů v prevenci předčasného porodu.
Gestageny obecně modifikují účinky estrogenů
na cílové tkáně, endometrium a svalovou buňku.
Hlavní efekt spočívá ve vazbě na intracelulárně umístěné
specifické receptory. Snižuje počet estrogenních
receptorů a tím snižuje obecně děložní aktivitu.
Nejčastěji se užívá přirozený progesteron, progestin
Utrogestan®
v dávce 200–300 mg denně perorálně
nebo vaginálně pro substituci chybějící sekrece progesteronu
v graviditě. Nelze jej použít jako tokolytikum
v akutní fázi hrozícího předčasného porodu, ale spíše
preventivně v substituční terapii. Někdy se podávají
současně s beta-sympatomimetiky (16).
2. Kortikosteriody
V šedesátých letech minulého století byly
Ligginsem a Howiem (10) poprvé prokázány příznivé
účinky kortikosteroidů na vyzrání plicní tkáně plodu.
Nastal zásadní zvrat ve strategii a léčbě předčasného
porodu. Došlo k signifikantnímu snížení respiratory
distress syndromu (RDS), snížení periventrikulární
hemoragie a nekrotické enterokolitidy u novorozenců
(15). Léčba je indikována od 24+O do 33+ 6 týdne gravidity.
U odteklé plodové vody je podání kortikosteroidů
doporučováno jen do 30.–32. týdne gestace. Dříve
používané prolongované podávání kortikosteroidů je
opuštěno, protože je spojeno s poruchou myelinizace
CNS, vývoje mozku, motorickými a psychickými poruchami
v předškolním věku (12, 13). Dnes většinou
podáváme pouze jednu léčebnou kúru k maturaci plicní
tkáně plodu. Používá se buď betametazon 14 mg
i.m. dvě dávky během 48 hodin nebo dexametazon
8 mg po 6 nebo 12 hodinách, celkem čtyři dávky.
Některé studie prokazují lepší efekt betametazonu,
který je prevencí intraventrikulární hemoragie a leukomalacie
v CNS plodu, než použití dexametazonu
(21). Jednoznačné výsledky však nejsou, proto jsou
doporučeny oba preparáty. Aplikaci kortikosteroidů
bychom měli indikovat tehdy, je-li zcela zřejmé,
že těhotná předčasně porodí do 7 dnů. Po tomto
období je efekt léčby nízký. Kontraindikací léčby je
rozvinutý zánět u matky, chorioamnionitis. V tomto
případě nepodáváme ani tokolytika, ani kortikosteroidy
a ukončujeme těhotenství nejčastěji císařským
řezem. Pokud je léčba předčasného porodu úspěšná
a je velký odstup od podání první kúry kortikosteroidů,
výjimečně lze podat druhou léčebnou dávku. Její
podání však většinou neuskutečníme. Existují studie,
které prokazují příznivý efekt snížení výskytu RDS
u novorozenců porozených mezi 34.–36. týdnem,
kdy byla matce jedna léčebná dávka podaná ve 24.
týdnu gestace (15). Tyto rozvahy dnes řeší postnatální
podání syntetického surfaktantu novorozenci přímo
do bronchiálního stromatu. Tato léčba je provedena
na jednotkách intenzivní neonatologické péče v perinatologických
centrech.
Závěr
Terapie předčasného porodu musí být včasná
a účinná, neboť rozhoduje o osudu nezralého novorozence
v prvních hodinách života. Účinná tokolytika,
pokud oddálí předčasný porod alespoň o 48 hodin,
umožní indukci plicní zralosti plodu kortikosteroidy.
Významně tak přispívá ke snížení morbidity a mortality
nezralého novorozence (17,21,23). Úspěšnost léčby
spočívá v těsné součinnosti porodníka a neonatologa.
Pouze týmová práce specialistů v perinatologických
centrech přináší úspěšnost léčby a zařazuje tak ČR
v perinatální úmrtnosti (4–5 promile) mezi země s nejlepší
perinatologickou péčí na světě.
Literatura
1. Pracovní konference Sekce Perinatální medicíny při ČGPS, Litoměřice, 2007
2. Hagberg H, Mallard C, Jacobsson B. Role of cytokines in preterm labour and brain injury. BJOG: an International Journal of Obstetrics
and Gynaecology 2005; 112: 16–18.
3. Simhan HN, Canavan TP. Preterm premature rupture of membranes: diagnosis,evaluation and management strategie.BJOG: an
International Journal of Obstetrics and Gynaecology 2005; 112: 32–37.
4. Romero R, Espinoza J, Goncalves LF, et al. The role of inflammation and Infection in Preterm birth, Semin.Reprod.Med. 2007;
25: 21–39.
5. Wang PH: The choice of tocolytic drugs for preterm labor-comparison of COX-2 inhibitor and magnesium sulfate, J: Obstet.Gynaecol.Res.
2008; 34: 439–440.
6. Hájek Z. Terapie předčasného porodu, in: Rizikové a patologické těhotenství (ed. Z. Hájek a kol.), Praha, Grada Publishing,
2004: 272–276.
7. Grether JK, Hoogstate J, Walshgreen E, et al. Magnesium sulfate for tocolysis and risk of spastic cerebral palsy in premature children
born to women without preeclampsia. Am.J.Obstet.Gynecol. 2000; 183: 717–725.
8. Ben-Ami M, Giladi Y, Shalev E. The combination of magnesium sulfate and Nifedipin: A cause of neuromuscular blockage.
Br.J.Obstet.Gynaecol. 1994; 101: 262–263.
9. Lees CC, Lojacono A, Thompson C, et al. Glycerintrinitrate and ritodrine in tocolysis: An international multicenter randomized
study. Obstet.Gynecol. 1999; 94: 403–408.
10. Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the RDS in premature infants,
Pediatrics, 1950; 50: 415–525.
11. Goldenberg RL. The management of Preterm labor, Obstet.Gynecol. 2002; 100: 1020–1037.
12. Baud O, Foix-Helias L, Kaminski M. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic perivantricular leukomalacia in very premature
infants. N.Engl.J.Med. 1999; 341: 1190–1196.
13. Cumulative perinatal steroids: child development of preterm infants. J.Pediatr.Nurs. 2008; 23: 201–214.
14. Gates EJ, Paul DA, Stahl GE, et al. Effect of corticosteroids on survival for neonates born at 23 weeks of gestation. Obstet.Gynecol.
2008; 111: 921–926.
15. Ventolini G, Neiger R, Mathews L, et al. Incidence of respiratory disorders in neonates born between 34 and 36 weeks of gestation
following exposure to antenatal corticosteroids between 24 and 34 weeks of gestation. Am.J.Perinatol. 2008; 25: 75–78.
16. Galik M, Gaspar R, Kolarovszki-Sipiczki Z, et al. Gestagen treatment enhances the tocolytic effect of salmeterol in hormone-induced
preterm labor in the rat in vivo. Am.J.Obstet.Gynecol. 2008; 198: 319.el-5.
17. Jakovljevic M, Varjacic M, Jankovic SM. Cost-effectiveness of ritodrine and fenoterol for treatment of preterm labor in a low-middle-income
country: a case study. Value Health, 2008: 11: 149–153.
18. Juon AM, Nikolaje-Kuhn W, Burkhardt F, et al. Nifedipine gastrointestinal therapeutic systém (GITS) as an alternative to slowrelease
for tocolysis-tolerance and pharmacokinetic profile. Eur.J.Obstet.Gynaecol. 2008; 140: 27–32.
19. Stanley FJ, Crowther C. Antenatal magnesium sulfate for neuroprotection for preterm birth? N.Engl.J.Med., 2008; 28 August:
962–963.
20. Effectivenes and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour.
The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. Br.J.Obstet.Gynaecol. 2001; 108: 133–142.
21. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth. Cochrane Library 2002; 3.
22. Moutquin JM, Herman D, Cohen H, et al. Double – blind, randomozed, controlled trial of atosiban and ritodrine in the treatment
of preterm labor: A multicenter effectiveness and safety study. Am.J.Obstet.Gynec 2000; 182: 1191–1199.
23. Lamont RF. Evidence-based labour ward guidelines for the diagnosis,management and treatment of spontaneous preterm labour.
J.Obstet.Gynaecol. 2003; 23: 469–478.
24. Roztočil A. Tokolytika. Moderní gynekologie a porodnictví 2004; 13: 298–307.
prof. MUDr. Zdeněk Hájek, DrSc.
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha
Apolinářská 18, 128 08 Praha 2
e-mail: hajek@vfn.cz
HLAVNÍ TÉMA / FARMAKOTERAPIE V GYNEKOLOGII A PORODNICTVÍ