www.praktickagynekologie.cz 29
Předčasné porody jsou závažným perinatologickým
problémem s nepříznivými zdravotnickými,
rodinnými, sociálně ekonomickými
a společenskými dopady. V roce 1950
WHO (World Health Organisation) definovala
prematuritu jako porodní hmotnost
plodu < 2500 g a gestační stáří méně než
ukončený 37. týden. Syndrom předčasného
porodu je multifaktoriální proces (tab. 1).
I přes výrazné pokroky v perinatální péči se
incidence trvale pohybuje mezi 7–10,6 %.
Dochází sice k dramatickému zlepšení přežívání
nezralých novorozenců, ale ne ke snížení
prematurity. Ta s sebou přináší 85 %
novorozenecké úmrtnosti. Děti narozené
předčasně jsou náchylnější k rozvoji respiratory
distress syndromu (syndrom náhlé
respirační tísně), hypotermie, hypoglykemie
a žloutenky [1].
Předčasná porodní činnost je definována
jako pravidelné děložní kontrakce, které
vedou k progresivní dilataci a zrání děložního
hrdla od 20. do ukončeného 37. týdne
těhotenství. K zahájení předčasné děložní
činnosti a porodu dochází až po překonání
stabilizačních faktorů spouštěcími
mechanizmy.
Aby byla léčba efektivní, musí být včasná,
tj. dříve než dojde k nástupu pravidelné děložní
činnosti. Dojde-li k synchronizaci děložních
kontrakcí, zbývá již jen tokolytická
terapie. I přes omezené možnosti tokolýzy
zabránit předčasnému porodu je užitečná
k získání času k indukci tvorby plicního
surfaktantu a pro transport in utero do perinatologického
centra.
Podle vyvolávajících faktorů předčasné porodní
činnosti je v 75 % nutné okamžité
ukončení těhotenství z indikace matky nebo
plodu. V 25 % bývá možnost zahájit tokolytickou
terapii [2].
První pokusy s tokolýzou relaxinem byly
zaznamenány v roce 1955. V roce 1961 se
začínají objevovat první publikace o použití
beta–agonisty isoxuprinu k tlumení děložních
kontrakcí [3]. K vývoji tokolytik
(tab. 2) přispěl zájem o snížení perinatální
mortality, rozvoj ultrazvukové techniky
s možností odhalení významné nesrovnalosti
mezi porodní váhou a gestačním stářím
plodu a možnosti tokografického semiobjektivního
měření kontraktility. Jako
každá léčiva mají i tokolytika své indikace
(tab. 3) a kontraindikace (tab. 4) [4].
b–sympatomimetika
Mechanizmus účinku
Princip relaxačního účinku b–sympatomimetik
spočívá v jejich vazbě na b2–adrenergní
receptory v děloze, čímž dochází
k relaxaci hladkého svalstva myometria.
Stimulací těchto receptorů se aktivuje adenylátcykláza,
která vede k vzestupu intracelulárního
cAMP. Některá b–sympatomimetika
mají větší selektivitu pro inhibici děložních
kontrakcí [5].
Klinická účinnost
Dle výsledků metaanalýzy 16 studií s databází
890 žen indikovaných k terapii b–sympatomimetiky,
které neporodily do 48 hodin
po zahájení léčby, se snížil výskyt předčasných
porodů a dětí s nízkou porodní hmotností,
ale nesnížila se perinatální mortalita
a incidence respiratory distress syndromu
[6].
Nežádoucí účinky léčby b–sympatomimetiky
Vedlejší účinky jsou mnohem častější při
prolongované intravenózní terapii. Nejvýznamnější
nežádoucí účinek u matky je možSoučasné
možnosti tokolytické léčby
A. Pašková
Souhrn: Předčasné porody jsou závažným perinatologickým problémem multifaktoriální etiologie s nepříznivými zdravotnickými, rodinnými, sociálně ekonomickými
a společenskými dopady. V 25 % případů je možné zvládat předčasnou porodní činnost tokolytickou terapií. Příspěvek stručně shrnuje historii tokolytické
terapie a podává přehled užívaných tokolytik (b–sympatomimetika, magnezium sulfát, antagonisté syntézy prostaglandinů, blokátory kalciových kanálů, antagonisté
oxytocinu) s charakteristikou mechanizmu jejich účinku a vedlejších nežádoucích účinků.
Klíčová slova: předčasný porod – tokolýza – tokolytika – b–sympatomimetika – magnezium sulfát – antagonisté syntézy prostaglandinů – blokátory kalciových
kanálů – antagonisté oxytocinu
Summary: Preterm labours present a serious perinatological problem of multifactorial ethiology with negative medical, familiar, socio–economic and social impacts.
In 25 % of the cases it is possible to manage preterm labour activity with a tocolytic therapy. The article briefly summarises the history of tocolytic therapy
and it gives the overview of the tocolytics which are used (b–sympathomimetics, magnesium sulphate, prostaglandine synthesis antagonists, Ca–channels blockers,
oxytocine antagonists) with the characteristics of the mechanism of their effect and their adverse effects.
Key words: preterm labour – tocolysis – tocolytics – b–sympathomimetics – magnesium sulphate – prostaglandine synthesis antagonists – Ca–channels blockers
– oxytocine antagonists
Tab. 1. Rizikové faktory a příčiny předčasného porodu.
Rizikové faktory Přímé příčiny
věk matky <15 let – 50 % poruchy placentace
nízká socioekonomická třída – 38 % intrauterinní infekce
svobodné a nezabezpečené – 30 % imunologické příčiny
nízká tělesná hmotnost BMI <19 – 16 % inkompetence hrdla
kuřačky – 10 % mateřské příčiny
anamnéza předčasného porodu – 8 % trauma
vícečetná těhotenství – 6 % abnormality plodu
inkompetence hrdla – 14 % abnormality dělohy
předčasný odtok plodové vody
Tab. 2. Přehled tokolytických léčiv.
1. b2–sympatomimetika: ritodrin, terbutalin, fenoterol, hexoprenalin
2. MgSO4
3. Antagonisté syntézy prostaglandinů: indomethacin,
sulindac, nimesulid
4. Blokátory kalciových kanálů: nifedipin
5. Antagonisté oxytocinu: atosiban
6. Gestageny: progesteron
7. Donory oxidu dusného: nitroglycerin
8. Inhibitory fosfodiesterázy: aminophyllin
9. Etanol
ný vznik plicního edému, který může vyústit
až v mateřské úmrtí. Incidence plicního
edému se udává v rozmezí 0,01–0,9 % [7,
8,9]. Ostatní nežádoucí účinky jsou méně
závažné. Zahrnují nauzeu a zvracení, zvýšenou
teplotu, bolest hlavy a třesavku. Nicméně
některé z nich a zvláště tachykardie
zapříčiňují přerušení terapie. Metabolické
účinky spojené s užíváním b–sympatomimetik
zahrnují inhibici antidiuretického
hormonu, hyperglykemie a hypokalemie
následkem přesunu intracelulárního draslíku.
Hyperglykemie může mít za následek
vznik gestačního diabetu.
Ačkoli přestup placentou je významný, většina
plodů toleruje užívání bez komplikací.
Hlavní vedlejší účinek je na srdce plodu.
Nejčastěji se projevuje jako tachykardie. Při
dlouhodobé intravenózní terapii b–sympatomimetiky
by se novorozenci měli kontrolovat
pro možný rozvoj hypoglykemie [10,
11,12,13].
Magnesium sulfát
Magnesium sulfát je antagonista kalcia a je
nejčastěji používaným tokolytikem v USA.
Je již dlouhá léta bezpečně používán v terapii
preeklampsie a předčasného porodu.
Protože je účinný a má minimální vedlejší
účinky, je magnesium sulfát nejčastější první
volbou v terapii předčasného porodu.
Mechanizmus účinku
Aplikace vede k poklesu presynaptického
uvolňování acetylcholinu, poklesu senzitivity
postsynaptické membrány k uvolnění
acetylcholinu, poklesu excitability svalových
membrán, vazodilataci s poklesem krevního
tlaku, útlumu CNS, zvýšení perfuze
v děloze a v CNS.
Klinická účinnost
Velká srovnávací studie prokázala výskyt
nežádoucích vedlejších účinků v 38 % při
terapii b–sympatomimetiky a pouze ve 2 %
při použití magnesium sulfátu. Nicméně se
jedná o nespecifickou látku, která má kompetici
s kalciem na buněčných membránách
v celém těle.
Nežádoucí účinky
Elliot první popsal mateřské nežádoucí
účinky, které se vyskytují u pacientů s terapií
magnesiem [14]. Z 355 pacientek s diagnózou
předčasného porodu, které užívaly
magnesium sulfát, se vedlejší účinky vyskytovaly
v 7 % a ve 2 % bylo nutné přerušit terapii.
Nejvýznamnějším vedlejším účinkem
je možný vznik plicního edému s incidencí
1,1 %. Z jiných méně závažných vedlejších
účinků se vyskytují: hypermagnezemie, hypokalcemie,
pocit horka, nauzea, zvracení,
bolest hlavy, generalizovaná svalová slabost,
dyspnoe, retrosternální bolest. U pacientů
s myastenií gravis může dojít k depresi
dechu, proto jim nepodáváme magnesium
sulfát ani b–sympatomimetika.
Významná akumulace magnézia v cirkulaci
plodu vyvolává supresi dýchacích pohybů
a respirační depresi plodu. Byl pozorován
výskyt letargie, hypotonie a anomálie kostí
(rachitické změny lebky a dlouhých kostí)
při dlouhodobém podávání. Indukovaná neonatální
hypermagnezemie vymizí v prvních
48 hodinách po porodu. V nízkých dávkách
jsou nežádoucí účinky minimální a účinnost
je srovnatelná s b–sympatomimetiky. Ve vysokých
dávkách mohou porod oddálit nadlouho,
ale s následným vzestupem vážných
vedlejších účinků [15,16].
Antagonisté syntézy prostaglandinů
Nejčastěji používaným inhibitorem syntézy
prostaglandinů je indometacin, který je účinností
srovnatelný s b–sympatomimetiky. Je
hůře tolerován plodem, proto se omezeně
používá mezi 30. až 32. gestačním týdnem.
Indometacin patří mezi tokolytika druhé
linie [1].
Mechanizmus účinku
Prostaglandiny zvyšují intracelulární hladinu
kalcia, aktivují kinázu lehkých řetězců
myozinu, podporují tvorbu gap–junction
a děložní kontrakce.
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky závisí na selektivitě inhibice
jednotlivých forem cyklooxygenáz. Inhibice
cyklooxygenázy 1 (COX–1) vede
k nežádoucím účinkům gastrointestinálním,
renálním a dalším. Inhibice cyklooxygenázy–2
(COX–2) má účinky protizánětlivé,
analgetické a antipyretické.
První komplikací pro plod je postižení renálního
systému vedoucí k redukci amniové
tekutiny (oligohydramnion). Studie prokázaly,
že při terapii indometacinem nad
48 hodin po 32. gestačním týdnu se zvyšuje
riziko výskytu nekrotizující enterokolitiSoučasné
možnosti tokolytické léčby
Praktická gynekologie 1/0430
Tab. 3. Indikace tokolytické terapie.
• zklidnění děložní aktivity na 24–48 hodin
• akutní hypoxie plodu
• potřeba relaxace dělohy při císařském řezu
a u obtížného vybavování plodu
• preventivní podání po abdominálních
operacích během těhotenství
• parciální tokolýza při nadměrné děložní
činnosti u předčasného porodu
Tab. 4. Obecné kontraindikace tokolytické léčby.
Kontraindikace ze strany matky Kontraindikace ze strany plodu
arteriální hypertenze gestační týden > 37. týden
těžká preeklampsie porodní hmotnost > 2 500 g
krvácení nebo krvácivý stav VVV plodu neslučitelná s životem
srdeční choroba chorioamnionitis
pokročilý vaginální nález ohrožení plodu in utero
přecitlivělost na dané tokolytikum abúzus návykových látek in utero
Současné možnosti tokolytické léčby
www.praktickagynekologie.cz 31
dy, intraventrikulárního krvácení, bronchopulmonální
dysplazie, respiratory distress
syndromu a až 50 % plodů je postiženo
konstrikcí ductus arteriosus. Chronická
konstrikce může mít za následek neonatální
plicní hypertenzi.
Blokátory kalciových kanálů
Nifedipin se prokázal ve srovnání s placebem
nebo jinými látkami jako účinné tokolytikum.
Ve studiích je jeho účinnost srovnatelná
s jinými tokolytiky. Získává si popularitu
jako tokolytikum druhé linie, při
selhání první linie terapie [1].
Mechanizmus účinku
Relaxuje hladké svalstvo, inhibuje děložní
aktivitu snížením vstupu kalcia do buněk zablokováním
kalcium dependentních kanálů.
Nežádoucí účinky
Vzhledem ke klinické indikaci jsou jejich
kardiovaskulární vedlejší účinky známy.
Nifedipin způsobuje systémovou hypotenzi
cestou periferní vazodilatace. Tokolýza nifedipinem
je spojena s hemodilucí, a to může
zvyšovat riziko vzniku nekardiogenního
plicního edému. V USA se vyskytlo u matek
několik případů srdeční zástavy. Při klinickém
použití se významné vedlejší účinky
vyskytují jen vzácně, ale zahrnují tachykardii,
bolest hlavy, nauzeu, vertigo a hypotenzi
u hypovolemických pacientů [17,18].
Nežádoucí účinky pro plod byly prokázány
pouze ve studiích na zvířatech, nebyly potvrzeny
na lidských plodech. Dopplerovské
měření neprokázalo žádné nepříznivé účinky
na uteroplacentární, cerebrální, renální
anebo kardiovaskulární cirkulaci.
Antagonisté oxytocinu
Antagonisté oxytocinu mohou být považovány
za tokolytika budoucnosti. Jsou atraktivní
alternativou současných tolokytik,
protože jsou více specifické a prosté těžkých
nežádoucích účinků.
Mechanismus účinku
Atosiban (INN), syntetický peptid ([Mpa,
D–Tyr(Et), Thr, Orn]–oxytocin) je kompetitivním
antagonistou lidského oxytocinu na
receptorové úrovni. Má reverzibilní tokolytický
účinek. Při předčasném porodu u lidí
v doporučených dávkách antagonizuje kontrakce
dělohy a navozuje její nečinnost. Začátek
relaxace dělohy po podání atosibanu
je rychlý, děložní kontrakce se významně
zmírní v průběhu 10 minut a děložní činnost
(< 4 kontrakce za hodinu) přetrvává po
dobu 12 hodin.
Klinické studie fáze III (CAP–001) zahrnují
údaje od 742 žen, u kterých byl diagnostikován
hrozící předčasný porod mezi
23.–33. týdnem gestace a které z tohoto důvodu
dostávaly atosiban nebo lék ze skupiny
b–agonistů [19,20]. Údaje ukazují, že
59,6 % (n=201) žen léčných atosibanem
a 47,7 % (n=163) žen léčených b–agonistou
(p=0,0004) neporodilo a nevyžadovalo alternativní
způsob tokolýzy v následujících
7 dnech po zahájení léčby. Většina selhání
léčby ve studii CAP–001 byla způsobena
špatnou snášenlivostí léčby. Selhání léčby
způsobené nedostatečnou účinností bylo
signifikantně (p=0,0003) častější u atosibanu
(n=48; 14,2 %) než v případě b–agonistou
léčených žen (n=20; 5,8 %). Ve studiích
CAP–001 byla účinnost podobná pro
atosiban i b–mimetikum v gestačním věku
24–28 týdnů. Tento nález je však založený
na malém vzorku pacientek (n=129 pacientek).
Sekundárním kritériem účinnosti bylo
procento žen, které neporodily do 48 hodin
po zahájení léčby. V tomto parametru nebyl
zjištěn žádný rozdíl mezi skupinami. Průměrný
(SD) gestační věk v době porodu byl
stejný ve skupině atosibanu 35,6 [3,9] týdnů
i ve skupině b–mimetik 35,3 [4,2] týdnů
(p=0,37), bez rozdílu byl i počet novorozenců
přijatých na novorozeneckou jednotku
intenzivní péče (přibližně 30 %), délka pobytu
novorozence na jednotce intenzivní
péče i počet novorozenců na ventilační terapii.
Průměrná (SD) porodní hmotnost byla
2 491 (813) g v atosibanové skupině a 2 461
(831) g pro b–agonistu (p=0,58).
Nežádoucí účinky (tab. 5)
Atosiban prochází placentou. Nebyly pozorovány
žádné systémové toxické účinky.
Studie reprodukční toxicity neukázaly žádný
vliv na matky a jejich potomky. Jako
antagonista oxytocinu může teoreticky podporovat
relaxaci dělohy a poporodní krvácení.
Z tohoto důvodu je vhodné monitorovat
ztrátu krve rodičky po porodu. V průběhu
klinických studií však nebyla neadekvátní
poporodní kontrakce dělohy pozorována.
Dosud nebyly provedeny žádné studie na
zjištění lékových interakcí.
Atosiban je možno aplikovat jen v případě,
že hrozící předčasný porod byl diagnostikován
mezi ukončeným 24. a 33. gestačním
týdnem. Při klinických studiích nebyl pozorován
žádny vliv na laktaci. Byl zjištěn průnik
malého množství atosibanu z plazmy do
mléka kojících žen [21].
Tab. 6 ukazuje úplné schéma dávkování
a podávání přípravku Tractocil®
obsahujícího
atosiban ve formě bolusové injekce následované
infuzemi [19].
Opakování léčby
V případě potřeby opakování léčby atosibanem
by měla být léčba opět zahájena intravenózním
bolusem injekčního roztoku
7,5 mg/ml, následovaným infuzí 7,5 mg/ml.
Tab. 5. Kontraindikace užití atosibanu.
• Gestační věk pod 24 nebo nad
33 ukončených týdnů
• Předčasné prasknutí vaku blan po
30. týdnu těhotenství
• Hypotrofie plodu a abnormální tepová
frekvence plodu
• Předporodní děložní krvácení vyžadující
okamžitý porod
• Eklampsie a závažná preeklampsie
vyžadující porod
• Intrauterinní úmrtí plodu
• Podezření na intrauterinní infekci plodu
• Placenta praevia
• Abruptio placentae
• Jakýkoliv stav matky nebo plodu, u kterého
by pokračování těhotenství představovalo
nepřijatelné riziko
• Známá přecitlivělost na některou ze složek
přípravku
Tab. 6. Nežádoucí účinky atosibanu.
velmi časté – nausea
časté – bolest hlavy, závratě, návaly tepla, zvracení, tachykardie, hypotenze, místní reakce na injekci,
hyperglykemie
ojedinělé – horečka, nespavost, pruritus, vyrážka
vzácné – děložní krvácení/atonie děložní, alergická reakce
Tab. 7. Dávkování Tractocil®
(atosiban).
Krok Režim Rychlost injekce/infuze Dávka atosibanu
1 0,9 ml intravenózní bolus více než 1 minutu 6,75 mg
2 3 hodinová úvodní 24 ml/hodinu 18 mg/hod
intravenózní saturační infuze
3 následná intravenózní infuze 8 ml/hodinu 6 mg/hod
Závěr
Neexistuje dokonalé tokolytikum. Jejich
použití není bez potenciálních rizik pro
matku nebo plod. Všechny tyto látky anebo
jejich kombinace mohou vyvolat významné
vedlejší efekty.
Předběžné údaje o použití atosibanu v terapii
předčasného porodu jsou příslibem.
Oproti nejčastěji užívaným b–agonistům
nevykazuje vedlejší nežádoucí účinky diabetogenní
a kardiovaskulární.
Vývoj nových analogů může poskytnout
non–parenterální terapii, a tím větší použití
v profylaxi a udržovací terapii.
Literatura
1. Drapáková D. Tokolytika. Diagnóza 2000; 40:
6–8.
2. Steer P, Flint C. Preterm labour and premature
rupture of membranes. BMJ 1999; 318 (17 April):
1059–62.
3. Abramson D, Reid DE. Use of relaxin in treatment
of threatened premature labor. J Clin Endocrinol
1955; 15:206–9.
4. Keirse M. The history of tocolysis. BJOG (April
2003); 110 (Suppl 20): 94–7.
5. Leveno KJ, Cunningham FG. Beta–adrenergic agonist
for preterm labour. NEJM 1992; 327: 349–51.
6. King JF, Grant A, Keirse MJNC et al. Beta–mimetics
in preterm labour: an overview of the randomised
controlled trials. BJOG 1988; 95: 211–2.
7. Elliot JP, O’Keeffe DF, Greenberg P et al. Pulmonary
edema associated with magnesium sulfate and betamethasone
administration. AJOG 1976;134:
717–9.
8. Laros R jr, Kitterman, Heilbron DC et al. Outcome
of very–low–birth–weight infants exposed to beta–sympathomimetics
in utero. AJOG 1991; 164:
1657–64.
9. Freysz H, Willard D, Lehr A et al. A long term evaluation
of infants who received a beta–mimetic drug
while in utero, J Perinatol Med 1977; 5: 94–9.
10. Musci MN, Abbasi S, Otis C et al. Prolonged ritodrine
exposure and immediate neonatal outcome.
J perinatol 1988; 8: 27–32.
11. Polowzcyk D, Tejani N, Lauersen A et al.. Evaluation
of 7 to 9 year old children exposed to ritodrine in
utero. Obstet Gynecol 1984; 64: 485–8.
12. Hadders–Algra M, Touwen BC, Huisjes HJ. Long
term follow–up of children prenatally exposed to ritodrine.
BJOG 1986; 93: 156–61.
13. Bemeditti TJ, Caritis SN. Treatment of preterm labor
with beta–adrenergic agonist ritodrine. NEJM
1992; 327: 1758–60.
14. Hill WC. Risk and complications of tocolysis. Clin
Obstet Gyn 1995; 38 (4): 725–45.
15. Elliott JP. Magnesium sulfate as tocolytic agent.
AJOG 1983;147: 277–84.
16. Beall MH, Edgar BW, Paul RH et al. A comparison
of ritodrine, terbutaline, and magnesium sulfate
for the suppression of preterm labor. AJOG 1985;
153: 854–62.
17. Read MD, Wellby DE. The use of a calcium antagonist
(nifedipine) to suppress preterm labour. BJOG
1986; 93: 933–9.
18. Smith CS, Woodland MB. Clinical comparison of
oral nifedipine and subcutaneous terbutaline for initial
tocolysis. AJOG 1993;170: 280–4.
19. Product Monograph Tractocile.
20. Moutquin JM, Sherman D, Cohen H et al.
Doubleblind, randomized, controlled trial of atosiban
and ritodrine in the traetment of preterm labor –
a multicenter effectivenes and safety study. AJOG
2000; 182:1760–5.
21. Coomarasamy A, Knox EM, Gee H et al. Oxytocin
antagonist for tocolysis in preterm labour–a systematic
review. Med Sci Monit 2002 (Nov); 8(11):
268–73.
Současné možnosti tokolytické léčby
Praktická gynekologie 1/0432
MUDr. Andrea Pašková
Gynekologicko–porodnická klinika VFN
a 1. LF UK Praha