Glukokortikoidy Kůra nadledvin Hormony kůry nadledvin •Steriodní – tvoří se z cholesterolu –Mineralokortikoidy –Glukokortikoidy –Pohlavní hormony – v malé míře – –(kortizol = hydrokortizon) Glukokortikoidy •Receptor v cytoplasmě – pomalejší efekt •Tvorba GK (glukokortikoidů): →Hypothalamus (nervové podněty) →Produkce CRF (corticotropin releasing factor) →Adenohypofýza uvolňuje ACTH (adenokortikotropní hormon) →Zpětnovazebný systém – kortikoidy inhibují vyplavení ACTH hypotalamus hypofýza nadledvina CRH kortikoliberin kortizol + + + ACTH kortikotropin hypotalamus hypofýza nadledvina CRH kortikoliberin ACTH kortikotropin kortizol stres ADH histamin pyrogeny bolest hypoglykemie ↓ TK + + + + + + + + + - - - Cushingův sy iatrogenně bronchiální karcinom + + + Sekrece GK •sekrece je pulzní, cirkadiánní, s maximem v ranních hodinách (mezi 6. až 9. hodinou) •při stresu se sekrece zvyšuje až 10x • •Hodnoty produkce GK: •Klid 25-30 mg/denně •Stres až 300 mg • Mechanizmus účinku •specifický –vstup do nitra buňky –vazba na receptorový protein v cytoplazmě –vytvoření komplexu steroid + receptor –vstup do buněčného jádra –přiložení na úsek DNA, který řídí transkripci genů na mRNA –zesílení nebo inhibice transkripce určitého genu → ZMĚNA PROTEOSYNTÉZY steroidy Mechanizmus účinku •Nespecifický –Ne všechny účinky GK lze vysvětlit genomovým mechanismem –Steroidní receptory na membráně –Modulují citlivost jiných receptorů (GABA) –Vyšší koncentrace ovlivňují fluiditu membrán a sekundárně proteinové kanály –Př. účinků: antialergický, status asthmaticus Hlavní účinky glukokortikoidů 1.METABOLICKÝ - GLUKOKORTIKOIDNÍ •udržení normoglykémie •stimulace glukoneogeneze z AMK • v játrech při dlouhém nedostatku glc •stimulace uvolňování AMK na periferii pro glukoneogenezi (odbourání svalů) •katabolizmus bílkovin •tuková tkáň – permisivní účinek na lipolytickou odpověď na katecholaminy 2.PROTIZÁNĚTLIVÝ – všechny typy zánětlivých reakcí •inhibice tvorby cytokinů (IL, TNF) •inhibice syntézy receptorů pro cytokiny •inhibice syntézy mediátorů zánětu (prostaglandiny, leukotrieny, faktor aktivující destičky) → inhibice elastáz, kolagenáz •inhibice komplementové kaskády •inhibice uvolňování kys. arachidonové •3. IMUNOSUPRESIVNÍ • •inhibice rozpoznání antigenu •inhibice expozice antigenu na buň. povrchu •inhibice aktivace T-lymfocytů •inhibice fagocytózy •blokování buněčného cyklu • buňka v G0 nepřejde do G1 (antiproliferativní účinek) • •4. Další účinky – dle orgánových systémů •Krev a lymfatický systém - snižují počet cirkulujících lymfocytů a eozinofilů, zvyšují množství erys, trombocytů a Hb •Ledviny a KVS - permisivní účinek pro zachování normální funkce, zvýšení senzitivity ke katecholaminům a angiotenzinu II •CNS - regulace nálady, vysoké dávky – psychotické poruchy •GIT - zvyšují gastrickou sekreci HCl a pepsinu (nezpůsobují vředy, jen zhoršení) •Kostní metabolismus - vyvolávají negativní Ca bilanci, sklon k osteoporóze •Vývoj plodu - zrání plic, tvorba surfaktantu, podává se při hrozícím předčasném porodu Účinnost glukokortikoidů antiflogistický efekt retence sodíku Kortizol - referenční 1 1 kortizon 0,8 0,8 prednison 4 0,8 prednisolon 4 0 / 0,8 triamcinolon 5-10 0 betametazon 25 0 dexametazon 25 0 Nežádoucí účinky •Jednorázové podání i velké dávky je téměř úplně bezpečné •Čím déle se podávají, tím vyšší riziko • • iatrogenního Cushingova syndromu • cushing Další nežádoucí účinky •imunosuprese (mykózy) •zpomalené hojení ran •aktivace žaludečních a duodenálních vředů •generalizace infekčních onemocnění (TBC) - imunosuprese •úbytek svalové hmoty a svalová slabost - glukoneogeneze •osteoporóza (↑aktivita osteoklastů) •zpomalení růstu u dětí, lze dohnat po vysazení •strie, atrofie kůže Další nežádoucí účinky •hyperglykémie → hyperglyceridemie, obezita •při snížené sekreci izulinu vzniká steroidní diabetes •retence sodíku a hypokalémie •euforie, psychózy, závislost •↑ srážlivost krve •glaukom Nežádoucí účinky atrofie nadledvin •při dlouhodobém podávání vysokých dávek se zablokuje sekrece ACTH → atrofie nadledvin •při náhlém vysazení + zátěži může vznikmout šokový stav •prevence: postupné vysazování, aplikace ACTH Nežádoucí účinky lokální aplikace •dutina ústní: mykózy v dutině ústní,chrapot (prevence: výplach úst po aplikaci) •kůže: atrofie, teleangiektazie, akné •oko: glaukom, katarakta Prevence NÚ •Co nejnižší účinná dávka co nejkratší dobu •Lokální aplikace •Kombinace s imunosupresivy umožňuje snížení dávky •Dle cirkadiánního rytmu (1x denně ráno) •Vyhýbat se depotním přípravkům (suprese osy HT-HF, atrofie tkáně) •Postupné snižování dávek Kontraindikace •hypertenze •srdeční insuficience •chronická insuficience ledvin •peptidické vředy •diabetes •glaukom •psychózy •bakteriální infekce bez ATB léčby Hlavní terapeutické účinky GK •Protizánětlivý •Imunosupresivní a protialergický •Antiproliferativní •Substituční terapie • Indikace 1.FYZIOLOGICKÉ DÁVKY •insuficience: kortizol + fludrokortizon (mineralokortikoid) •I: Addisonova choroba addison2 addison Indikace •2. FARMAKOLOGICKÉ DÁVKY •protizánětlivá a imunosupresní terapie • asthma bronchiale • alergická onemocnění • hypersenzitivní reakce • lokálně v dermatologii • autoimunitní onemocnění • prevence rejekce transplantátu • •onkologie • akutní lymfoplastická leukemie • tumor mozku (navíc antiedematózní a antiemetický účinek) • Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy 1.MEGADÁVKY 2.INTENZIVNÍ TERAPIE 3.PULZNÍ TERAPIE 4.PROLONGOVANÁ TERAPIE Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy 1.MEGADÁVKY •2-4 gramy metylprednizonu •I: polytrauma, šok Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy •2. INTENZIVNÍ TERAPIE •≥ 500 mg i.v. za 24 hodin •I: mozkový edém, poranění míchy • tyreotoxická krize, hypoglykemické koma • status asthmaticus, anafylaktický šok •max. 5-7 dní, pak vysazení bez následků Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy •3. PULZNÍ TERAPIE •1 g metylprednizonu 3-5x v různých intervalech •Výhoda: snížení NÚ • není potlačena osa HT-HF Dávkovací schémata v terapii glukokortikoidy •4. PROLONGOVANÁ TERAPIE •hlavně pro protizánětlivý a imunosupresní účinek •I: chronická a onkologická onemocnění