21.11.2015
1
Přehled
antimikrobních látek:
ANTIBIOTIKA
CHEMOTERAPEUTIKA
ANTIMYKOTIKA
ANTIVIROTIKA
Podklady pro přednášku – neslouží
jako plnohodnotný studijní materiál
Mgr. Jana Merhautová
jmerhaut@med.muni.cz
Terminologie a opakování
 G+ vs. G- bakterie
 ATB vs. chemoterapeutikum
 Bakteriostatický vs. baktericidní účinek
 Širokospektré látky vs. látky s úzkým spektrem
 Koncentračně závislý vs. časově závislý účinek
 Minimální inhibiční koncentrace (MIC)
 Postantibiotický efekt
Farmakoterapie ATB
 Léčba empirická – typické příznaky infekce patogenem
 Léčba kauzální – přesná laboratorní identifikace patogena
 Běžná a rezervní ATB
 Dohlíží ANTIBIOTICKÁ STŘEDISKA
 Národní antibiotický program = součást zdravotní politiky,
zásady zacházení s ATB, prevence rozšiřování rezistentních
kmenů
 Volba správného ATB – co nejpřesnější identifikace patogena +
farmakokinetika uvažovaného léčiva + osoba nemocného
 Biologický poločas určuje interval podávání ATB (např. 8 hod, 12
hod…)
 Distribuce determinuje použití – např. meningitidy = nutnost
prostupu přes HEB, močové infekce = nutnost dosažení správné
koncentrace v moči atd.
Mechanismy účinku antimikrobiálních látek
THF
DHF
PABA
INHBICE SYNTÉZY BS
NARUŠENÍ CM
INTERFERENCE
S MTB BUŇKY
Kovalentní vazba
na DNA/ribozomy
BLOK
REPLIKACE
BLOK
TRANSLACE
Vazba na 30S nebo
50S podjednotku
Inhibice DNA-gyrázy
(topoizomerázy II)
Inhibice enzymů
metabolismu
kyseliny listové
Rozrušení fosfolipidové
dvojvrstvy, detergenční
působení
Inhibice syntézy
peptidoglykanů
PENICILINY
CEFALOSPORINY
GLYKOPEPTIDY
BACITRACIN
TETRACYKLINY
AMINOGLYKOSIDY
MAKROLIDY
CHLORAMFENIKOL
LINKOSAMINY
MUPIROCIN
POLYPEPTIDY
POLYENOVÁ
ANTIMYKOTIKA
Inhibice syntézy
ergosterolu
SULFONAMIDY
TRIMETHOPRIM
NITROFURANY
CHINOLONY
AZOLOVÁ
ANTIMYKOTIKA
BLOK
TRANSKRIPCE
ANSAMYCINY
Inhibice DNA-dependentní-
-RNA-polymerázy)
Mechanismy rezistence k antimikrob. látkám
ZMĚNA PERMEABILITY
BUNĚČNÝCH OBALŮ AKTIVNÍ EFLUX
TVORBA
DEGRADAČNÍH
O ENZYMU
ZMĚNA
CÍLOVÉHO
MÍSTA ÚČINKU
Geny pro rezistenci jsou uloženy nejčastěji na plazmidech
Zkřížená rezistence – např. na makrolidy+linkosamidy
Klasifikace antimikrobiálních látek
1. Antibiotika
A. β-laktamová antibiotika:
a) Peniciliny
b) Cefalosporiny
c) Monobaktamy
d) Karbapenemy
B. Non-β-laktamová antibiotika:
a) Tetracykliny
b) Makrolidy
c) Aminoglykosidy
d) Linkosamidy
e) Polypeptidy
f) Glykopeptidy
2. Chemoterapeutika
a) Sulfonamidy a pyrimidiny
b) Chinolony
c) Nitrofurany, nitroimidazoly
3. Antimykotika
a) Polyenová
b) Azolová
c) Ostatní
4. Antivirotika
a) Antiherpetika
b) Léčiva chřipky
c) Antiretrovirotika
d) Ostatní
21.11.2015
2
Peniciliny
 MÚ: vazba na penicillin-binding proteins (PBP), tím
zásah do mtb peptidoglykanů BS + aktivace autolyzinů
 NÚ: alergická reakce (anafylaxe), průjmy
 Obecně jsou PNC dobře snášeny, bezpečná ATB
 FK: absorpci ovlivňuje potrava – podávat na lačno,,
vylučovány ledvinami
 Rezistence: tvorba β-laktamázy
Úzkospektré PNC: G+
 PENICILIN G – nestabilní při ↓ pH, parenterálně
 BENZATHIN-PNC – depotní (i.m., HVLP Pendepon)
 PENICILIN V – p.o., podání po 6-8 hod
Úzkospektré PNC odolné proti β-laktamáze a ↓ pH:
 OXACILIN, KLOXACILIN, DIKLOXACILIN
Širokospektré PNC: G+ i G
AMPICILIN, AMOXICILIN
 PIPERACILIN, TIKARCILIN, AZLOCILIN i proti P. ae.
Inhibitory β-laktamáz:
 KLAVULANÁT , SULBAKTAM – samostatně minimální
ATB účinek, do kombinace s amoxicilinem,
ampicilinem atd. = potencované PNC
Cefalosporiny
 Strukturně příbuzné penicilinům, ale stabilní při ↓ pH,
odolné vůči β-laktamáze
 MÚ: jako PNC
 NÚ: jako PNC
 1. generace: G+ a některé G- (E. coli, Klebsiella…)
 2. generace: G- i G+
 3. generace: G- > G+, Pseudomonas
 4. generace: G+ i G- (rezervní, vysoce účinné)
Cefalosporiny
 1. generace: G+ a některé G- (E. coli, Klebsiella,
Neiserria)
CEFAZOLIN, CEFADROXIL, CEFALEXIN
 2. generace: G- (H. influenzae, Proteus,
Enterobacter), G+, p.o. po 12 hod
CEFUROXIM, CEFAKLOR
 3. generace: G-, také Pseudomonas, slaběji
účinné na G+
CEFTRIAXON, CEFTAZIDIM, CEFOTAXIM
 4. generace: G+ i G- (rezervní, vysoce účinné)
CEFEPIM, CEFPIROM (parenterální podání)
G+
GZástupci
pro p.o. podání
Zástupci pro i.v. podání
Monobaktamy a karbapenemy
 MÚ: zásah do mtb peptidoglykanů BS
Monobaktamy
AZTERONAM
 Především G-, Pseudomonas, nepůsobí na G+ a
anaeroby
 Pouze parenterální podání, inhalační přípravky
Karbapenemy
IMIPENEM, MEROPENEM, ERTAPENEM
 Nejširší spektrum (G+, G-, anaerobi), parenterálně
 Rozklad ledvinnými dehydropeptidázami (CILASTATIN)
 Rezervní léčivo těžkých a multirezistentních infekcí
Polypeptidy
 MÚ: povrchově aktivní látky, porušují integritu CM
 Typická je lokální aplikace, při parenterálním podání jsou
velmi toxické (neuro-, nefro-)
BACITRACIN
 G+, nosní kapky, masti, zásypy
 Framykoin ung., Pamycon nas. gtt.
POLYMYXIN B
 G-, lokální použití, vaginální infekce
KOLISTIN
 Z GIT se nevstřebává – působí zde lokálně
 Infekce G- bakteriemi
21.11.2015
3
Glykopeptidy
 MÚ: inhibice syntézy BS
VANKOMYCIN
 G+ bakterie, rezervován pro těžší infekce, MRSA
 Dobře proniká do tkání, tekutin i abscesů
 (p.o.), parenterálně
 NÚ: nefrotoxicita, ototoxicita, Red-man syndrome
(uvolnění HIS z mastocytů → vazodilatace)
TEIKOPLANIN
 Pouze parenterálně
 Dlouhý biolog. poločas
Chloramfenikol (Amfenikoly)
 MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok
proteosyntézy
 Bakteriostatický účinek G+ i G-, intraceluláry
 Především lokální externí použití (roztoky, masti)
 Výjimečně parenterálně – meningitidy, tyfus
 NÚ: myelosuprese – vratná i nevratná
gray baby syndrom – porucha fce. jater a ledvin
neurotoxicita
 Chloramfenikolový líh – dříve terapie akné (obsol.)
Tetracykliny
 MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok
proteosyntézy
 Bakteriostatické působení
 G+ i G- bakterie, anaerobi, průnik i intracelulárně
 FK: při p.o. podání možnost tvorby nevstřebatelných
komplexů s Ca2+, Mg2+, Fe2+, Fe3+, Al3+ apod.!
 NÚ: GIT obtíže, depozice TTC v kostech a zubech,
fototoxická reakce, dysmikrobie – průjmy, vaginální
superinfekce
 KI v graviditě a u dětí do asi 8 let
TETRACYKLIN – externě, dermatologika
DOXYCYKLIN, MINOCYKLIN – p.o.
Aminoglykosidy
 MÚ: vazba na 30S podjednotku ribozomu = blok
proteosyntézy (baktericidní působení)
 Hlavně G-, méně G+, ne na intraceluláry, anaerobi
 Pouze parenterální nebo externí podání (dermatologie,
oftalmologie)
 Výrazný postantibiotický efekt
 Účinek závislý na koncentraci
 Rychlý účinek, pomalá tvorba rezistence
 NÚ: nefro-, neuro- a ototoxicita
STREPTOMYCIN – antituberkulotikum
NEOMYCIN – lokálně s bacitracinem (Framykoin ung.)
AMIKACIN, GENTAMICIN, TOBRAMYCIN, KANAMYCIN
parenterálně lokálně
Makrolidy
 MÚ: vazba na 50S podjednotku ribozomu = blok
proteosyntézy
 Velmi široké spektrum: G+ i G-, anaerobi, intraceluláry;
Helicobacter, Toxoplasma, Borrelia…
 Velmi oblíbené mezi pacienty i lékaři – REZISTENCE!!!
 NÚ: Nezávažné GIT obtíže
 Inhibitory CYP450 – interakční potenciál (klarithromycin!)
ERYTHROMYCIN – pouze externě
KLARITHROMYCIN – součást eradikace H. pylori
AZITHROMYCIN – „třídenní“, dobrá tkáňová distribuce
ROXITHROMYCIN
ROVAMYCIN
Linkosamidy
 MÚ: inhibice tvorby peptidické vazby = blok
proteosyntézy
 G+ a anaerobi
 Nejčastěji ve stomatologii, gynekologii
 Vhodný i pro těhotné
KLINDAMYCIN
21.11.2015
4
CHEMOTERAPEUTIKA
Sulfonamidy a pyrimidiny
 MÚ: interference s mtb kyseliny listové
 SA = kompetice s PABA o dihydropteroátsyntázu
 PY = inhibice dihydrofolátreduktázy
 Širokospektrální, také protozoa
 Samostatně bakteriostatické, kombinace baktericidní
 Vylučují se aktivní tubulární sekrecí v ledvinách
 KI v graviditě
 NÚ: GIT obtíže, kožní projevy, možnost nefrotoxicity
(krystalurie, hematurie), poruchy krvetvorby
 Terapie respiračních a urogenitálních infekcí
SULFAMETHOXAZOL + TRIMETHOPRIM (kotrimoxazol)
SULFATHIAZOL – vaginální globule
Chinolony
 MÚ: inhibice DNA-gyrázy (topoizomerázy II) = inhibice
replikace DNA
 Především na G- bakterie
 Účinek je baktericidní
 Účinek závislý na koncentraci
 Postantibiotický efekt
 FK: možnost tvorby chelátů s dvojmocnými ionty kovů
 Dobrá distribuce (i do kostí, žluče), koncentrují se v moči
 NÚ: GIT obtíže, fototoxicita, alergie, bolesti hlavy
poškození šlach – při dlouhodobém podávání
 Dobře snášeny
Chinolony
1. generace: G- bez Pseudomonas
 NALIDIXOVÁ, OXOLINOVÁ KYSELINA
 Uroinfekce (močové cesty, prostatitida)
2. generace: G-, Pseudomonas, některé G+
 Fluorované chinolony
 Uroinfekce, infekce GIT, oka
 CIPROFLOXACIN, OFLOXACIN, NORFLOXACIN
3. generace: G-, G+, Mycobacterium
 SPARFLOXACIN
4. generace: G-, G+, anaerobi
 Rezervní chemoterapeutikum, závažné infekce
 TROVAFLOXACIN
F
L
U
O
R
O
C
H
I
N
O
L
O
N
Y
Nitrofurany
 MÚ: tvorba kovalentní vazby s DNA nebo ribozomy =
blok replikace nebo proteosyntézy
 Širokospektrální (G+, G-, anaerobi, protozoa)
 Účinná koncentrace se tvoří pouze v ledvinách, moči
 NÚ: GIT dráždění, neuropatie, hepatotoxicita
 Infekce močových cest, vaginální a kožní infekce
NITROFURANTOIN – uroinfekce
NIFUROXAZID – střevní dezinficiens, antiprotozoikum
NIFURATEL – antimykotikum
Nitroimidazoly
 MÚ: blok replikace DNA
 Antiprotozoikum (trichomonády), působí i proti
anaerobním bakteriím (klostridie, prevotely…)
 FK: výborný průnik do tkání a tekutin, také do žluče,
kostí, likvoru; dlouhý biologický poločas
 NÚ: kovová pachuť v ústech, GIT obtíže, kožní projevy
„Disulfiramová“ reakce
 Infekce pochvy, prostaty, močových cest a GIT
METRONIDAZOL
ORNIDAZOL, TINIDAZOL
21.11.2015
5
ANTIMYKOTIKA
Polyenová antimykotika
 MÚ: vazba na ergosterol → tvorba pórů v BS
AMFOTERICIN B
 Parenterální podání, nejúčinnější antimykotikum
 Invazivní systémové infekce, život ohrožující stavy,
imunosuprimovaní pacienti (aspergilózy)
 NÚ: indukce PGE2, TNF, IL-1 = horečka, třes, průjmy
nefrotoxicita = konstrikce renálních cév, nekrózy
NYSTATIN, NATAMYCIN
 Hlavně na r. Candida
 Lokálně (kůže, vagina…) – z místa aplikace se
nevstřebávají
 Vhodné v graviditě
Azolová antimykotika
 MÚ: inhibice syntézy ergosterolu → porucha fce. BS
inhibice fungálních CYP450
 Širší spektrum, také na některá protozoa a G+ bakterie
 Riziko lékových interakcí při systémové aplikaci
 Inhibitory CYP3A4 a dalších enzymů!
 Aplikované na kůži nebo sliznici – nevstřebávají se
 NÚ: reakce v místě aplikace (lokální podání), GIT
nesnášenlivost a mírná hepatotoxicita (systémové
podání)
Azolová antimykotika
Pro systémové podání:
FLUKONAZOL, ITRAKONAZOL, VORIKONAZOL
 Invazivní systémové infekce, rekurentní lokální infekce
 Mykózy při terapii cytostatiky
 KI v těhotenství, při kojení
Pro lokální podání:
KETOKONAZOL, EKONAZOL, KLOTRIMAZOL,
MIKONAZOL
 Lokální aplikace, koncentrují se v kůži
 Často volně prodejné přípravky různých lék. forem
 Nutnost aplikace min. 10 dní u recidivujících infekcí
 Na radu lékaře v I. trimestru, ve II. a III. rel. bezpečné
Ostatní antimykotika
KASPOFUNGIN
 Zástupce echinokandinů (peptidické látky)
 MÚ: inhibice syntézy β-glukanů BS
 Parenterální podání, alternativa amfotericinu B
GRISEOFULVIN
 MÚ: denaturace mikrotubulů = zástava množení
 Nepůsobí na r. Candida, pouze na dermatofyty
 Riziko lékových interakcí: induktor CYP450
TERBINAFIN
 MÚ: inhibice tvorby ergosterolu BS
 Lokální i systémové podání, keratofilní
 Volně prodejné masti k terapii onychomykóz
ANTIVIROTIKA
21.11.2015
6
Antivirotika
 Viry mají odlišnou stavbu a biologii
 Množení viru vyžaduje průnik do hostitelské buňky
 Viry využívají enzymový aparát hostitelské buňky
 Prudkým namnožením nových virů buňka praská NEBO
 Napadená buňka postupně uvolňuje nové virové částice
 Antivirotika působí v různých fázích infekce:
a) Inhibice průniku viru do buňky
b) Inhibice odpláštění v buňce
c) Inhibice specifických virových enzymů
d) Inhibice uvolňování nových virionů z buňky
Antivirotika – MÚ
a) Analoga nukleotidů, nukleosidů
 při replikaci virové NK se snaží zabudovat do nově
vznikajícího řetězce, nezapadají však přesně do
aktivních míst enzymů a dochází tak ke zpomalení nebo
bloku replikace, zvyšuje se četnost mutací
b) Nenukleo(t)sidové inhibitory replikace virové NK
c) Inhibitory specifických virových enzymů (reverzní
transkriptázy, HIV-proteázy, neuraminidázy…)
Klinické rozdělení antivirotik:
1. ANTIHERPETIKA
2. LÉČIVA CHŘIPKY
3. ANTIRETROVIROTIKA
4. LÉČIVA VIROVÝCH HEPATITID A DALŠÍ LÁTKY
Antiherpetika
 Herpes simplex 1 a 2, herpes labialis, herpes genitalis,
herpes zoster, CMV, EBV
ACIKLOVIR, GANCIKLOVIR, PENCIKLOVIR, VALACIKLOVIR
 Lokální i systémové podání
 Aciklovir vhodný systémově také v graviditě
 NÚ: GIT obtíže, nefrotoxicita, mírná hepatotoxicita
TROMANTADIN
DOKOSANOL
TRIFLURIDIN, IDOXURIDIN
 Lokální použití (oftalmologie)
BRIVUDIN
 Systémové podání u herpes zoster
GANCIKLOVIR, CIDOFOVIR
 Terapie CMV retinitidy (častá u nemocných AIDS)
volně prodejné masti – herpes labialis
Léčiva chřipky
 Orthomyxoviry
AMANTADIN, RIMANTADIN
 MÚ: inhibitory iontového kanálu M2 (blokují odpláštění
virionu, fúze membrán)
 p.o. podání, dobrá absorpce z GIT
 profylaktické podání, terapeuticky v prvních dnech
 NÚ: teratogen, vyšší dávky – srdeční arytmie
OSELTAMIVIR, ZANAMIVIR
 MÚ: antagonisté neuraminidázy = nové virové částice se
z napadené buňky neuvolňují
 Terapeutické podání v prvních dnech onemocnění
 Možnost profylaktického podávání
 Lze užívat také v těhotenství
Antiretrovirotika
 HIV – infekce T-lymfocytů = imunokompromitace
 AIDS – syndrom získané imunitní deficience
 Zvýšené riziko infekcí a některých malignit
 Přenos z matky na plod, při kojení, stykem s krví…
 HIV často mutuje – rychlá rezistence na podávaná léčiva
 Antivirotika v kombinacích, doživotně
1.) Inhibitory HIV proteáz
 Zabraňují šíření viru v organismu
 NÚ: průjmy, dekompenzace diabetu, redistribuce tuku,
pankreatitida
 Lékové interakce – inhibitory CYP!
 RITONAVIR, DARUNAVIR, INDINAVIR…
Antiretrovirotika
2.) Inhibitory reverzní transkriptázy
 Spektrum NÚ je široké:
 Nukleosidové inhibitory – myelosuprese (anémie,
leukopenie), redistribuce tuku v organismu, zvýšení
krevních lipoproteinů, laktátová acidóza, hepatotoxicita;
 Nenukleosidové inhibitory – neuropsychiatrické poruchy
(deprese, suicidium, bludy) a kožní vyrážky
 nukleosidové inhibitory: ZIDOVUDIN, STAVUDIN,
EMTRICITABIN, TENOFOVIR
 nenukleosidové inhibitory: EFAVIRENZ, NEVIRAPIN –
nevhodné v graviditě (teratogenní)
21.11.2015
7
Farmakoterapie HIV v graviditě
 Podává se ZIDOVUDIN v celém průběhu těhotenství
 Ve II. a III. trimestru je možné přidat další antivirotikum
 Většinou je plánována sekce
 Spontánní porod – výplach por. cest jodopovidonem
(BETADINE)
 HIV matky by neměly kojit
 Dítěti je do 6 týdnů věku podáván zidovudin (sirup)
Virové hepatitidy
 Akutní fáze infekce – klid na lůžku, dieta, B-komplex,
hepatoprotektiva (silymarin, esenciální fosfolipidy)
 Chronická fáze infekce:
 HBV – adefovir, lamivudin, imunoglobuliny, interferon α
 HCV – ribavirin, interferon α
 Interferony se aplikují s.c., dlouhodobě (až 48 měs.)
 U gravidních žen mohou vyvolat abortus!
 NÚ interferonů: flu-like syndrom (horečka, třes, bolest
hlavy a kloubů, nechutenství…), myelosuprese