FARMAKOTERAPIEFARMAKOTERAPIE TROMBOEMBOLICKÉ NEMOCITROMBOEMBOLICKÉ NEMOCI PharmDr. Milan Juhás Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně Farmakologický ústav LF MU TENTEN –– tromboembolickátromboembolická nemocnemoc • Prítomnosť trombu v žilnom riečisku s obstrukciou – Komplikácia stavu embolizáciou do pľúcnych žíl s potenciálne fatálnym koncompotenciálne fatálnym koncom • Riziko vzniku – Posttrombotického syndrómu – Tromboembolická pľúcna hypertenzia TENTEN –– tromboembolickátromboembolická nemoc (2)nemoc (2) • Klinické rozdelenie patologie – Flebotrombóza – Pľúcna embólia (50 % chorých s flebotrombózou) – Štatisticky 3. najčastejšia príčina úmrtia– Štatisticky 3. najčastejšia príčina úmrtia – Povrchová flebitíta • NSAID • heparinoidy ZdrojZdroj embólieembólie • Sekundárna so známou vyvolávajúcou príčinou • Primárna idiopatická• Primárna idiopatická – 30 – 50 % prípadov – Onkologický screening s detekciou malignity – Hereditárny trombofílny stav VýskytVýskyt flebotrombozyflebotrombozy a PEa PE RIZIKOVÁ SKUPINA INCIDENCIA (%) Ležiaci pacient na lôžku 10 – 20 Chirurgia v oblasti brucha 15 – 40 CMP 20 – 50 Neurochirurgia 15 – 40 Zlomeniny končatín 20 – 70 Náhrada veľkých kĺbov endoprotézou 40 – 80 Veľké úrazy 40 – 70 Kriticky chorí pacienti na ICU 10 – 80 Poranenia miechy 60 - 80 TEN aTEN a VirchowovaVirchowova triastrias • Zmena laminárneho toku krvi – Turbulencia – Stáza krvi • Zmena koagulačných vlastností krvi – Posun rovnováhy v zmysle hyperkoagulácie • Poškodenie cievnej steny Čo je cieľom farmakoterapie TEN ?Čo je cieľom farmakoterapie TEN ? Rizikové faktory TENRizikové faktory TEN Vrodené trombofílne stavy Deficity antikoagulačných proteínov (AT-III, proteín C, proteín S), prítomnosť antifosfolipidových protilátok (L.antikoagulans). F-V Leidenská mutácia, Mutácia protrombínu (20210 G-A), hyperhomocysteinémia, Trombofílne stavy – získané Malignita, septický stav Myeloproliferatívne choroby, nefrotický syndróm, idiopatickézískané Myeloproliferatívne choroby, nefrotický syndróm, idiopatické črevné zápaly, vek (40 rokov), pozitívna anamnéza, imobilizácia a trauma, závažné interné ochorenia (CHSS, CMP), autoimunitné choroby (lupus a „lupus-like“), gravidita, anatomické abnormality v žilnom systéme, obezita Okolnosti prispievajúce k vzniku TEN Cestovanie a dehydratácia, trauma spojená s fixáciou končatiny, farmakoterapia (KKS, HRT, antikoncepcia), tabakizmus FarmakoterapeutickéFarmakoterapeutické skupinyskupiny •• NepriaméNepriamé antikoagulanciáantikoagulanciá – heparin, LMWH a pentasacharidy – Antagonisti vitaminu K (kumariny) •• PriaméPriamé antikoagulanciáantikoagulanciá – NOACs, hirudin • Trombolytické postupy ŠtruktúraŠtruktúra heparinuheparinu • mukopolysacharid s variabilnou dĺžkou reťazca (55--30 00030 000 DaDa) • Antikoagulačná a pleiotropná aktivita HeparinHeparin –– mechanizmusmechanizmus antikoagulácieantikoagulácie Quaranta et al. (2015), The physiologic and therapeutic role of heparin in implantation and placentation. PeerJ 3:e691; DOI 10.7717/peerj.691 HeparinHeparin –– mechanizmusmechanizmus antikoagulácieantikoagulácie (2)(2) Nefrakciovaný heparin Krátke reťazce (minorita) – anti-Xa Dlhé reťazce (majorita) – anti-IIa Quaranta et al. (2015), The physiologic and therapeutic role of heparin in implantation and placentation. PeerJ 3:e691; DOI 10.7717/peerj.691 HeparinHeparin -- Výhody • Rýchly nástup účinku (i.v. podanie) • Relatívne nízka cena • Možnosť podania u ťažkých foriem renálnej insuficiencieinsuficiencie • Dostupnosť účinného antidotaantidota • protamin 1mg: 100 IU Heparin HeparinHeparin -- Nevýhody • Nepredikovateľná farmakokinetika (distribúcia a eliminácia) – úzke terapeutické okno • nutnosť každodennej monitorácie aktivity (aPTT)(aPTT) • Heparinová rezistencia (proteiny akútnej fáze) • Nutnosť i.v. infúzie (!!! i.m. a s.c. !!!! NE) HeparinHeparin –– nevýhody (2)nevýhody (2) • Riziko hyperkoagulácie po vysadení – Neschopnosť väzby heparinu na trombin viazaný fibrínom • Aktivita priamo viazaná na prítomnosť AT-III – Deficiencia AT-III (1-5 %) – Substutúcia rekombinantného AT-III a monitorácia MonitorovanieMonitorovanie antikoagulačnejantikoagulačnej aktivityaktivity • aPTT – activated partial tromboplastin time – Interval 1,5 – 2,5x predĺženie proti kontrole – Prvá hodnota 12 hodín od započatia i.v. podania – Stráca na význame pri špecifických situáciách– Stráca na význame pri špecifických situáciách (ACT-aktivovaný koagulačný čas) •• DávkovanieDávkovanie – Bolus 5000 – 10000 IU – Kontinuálna infúzia 400 IU/kg NežiadúceNežiadúce účinkyúčinky heparínomheparínom vedenejvedenej antikoagulačnejantikoagulačnej liečbyliečby • Krvácavé komplikácie • Trombocytopénia • Osteopénia až osteoporóza• Osteopénia až osteoporóza • Alergie HeparinomHeparinom indukovanáindukovaná trombocytopéniatrombocytopénia (HIT)(HIT) • HIT-1 – Prejavy od 1.-2. dňa terapie u 10 % liečených – Mierny pokles trombocytov • HIT-2 – Prejavy od 4.-5. dňa terapie u 0,5-5 % liečených – Imunologicky podmienená (IgG proti heparin-PF4)trombocytov – Relatívne benigná a prechodná – Bez nutnosti prerušenia liečby (IgG proti heparin-PF4) – Aktivácia trombocytov a endotelu – Život ohrozujúca trombózami až DIC –– Liečbu nutné okamžiteLiečbu nutné okamžite prerušiťprerušiť HeparínomHeparínom indukovanáindukovaná trombocytopéniatrombocytopénia (HIT)(HIT) • Stanovenie počtu trombocytov pred podaním heparinu • Sledovanie dynamických zmien trombocytémietrombocytémie • Heparin vysadzujeme pri poklesu pod 50 % východzej hodnoty (HIT-2) • Fondaparinux, lepirudin, LMWH, warfarin ZrušenieZrušenie antikoagulačnejantikoagulačnej liečbyliečby heparínomheparínom • Výpočet dávky nutného protamínu – Polčas heparinu 1-2 hodiny – Odhad dávky heparinu nutného k neutralizácii (kumulatívna dávka za posledných 3-6 hodín)(kumulatívna dávka za posledných 3-6 hodín) • i.v. protamínprotamín sulfátsulfát (neregistrované liečivo) • 1 mg = 100 IU heparinu NízkomolekulárneNízkomolekulárne heparínyheparíny (LMWH)(LMWH) Hlavné rozdiely medzi LMWH aHlavné rozdiely medzi LMWH a heparinomheparinom • Depolymerácia natívneho heparínu – 15 sacharidových jednotiek •• Vylepšené vlastnostiVylepšené vlastnosti – ↓ väzbovosti na proteíny plazmy– ↓ väzbovosti na proteíny plazmy – ↓ väzbovosti na trombocyty a endotel – Predikovateľná antikoagulačná aktivita – Možnosť s.c. podania (1-2x denne) – Dávkovanie na základe hmotnosti pacienta –– Po patričnej edukácii zvládne aj pacient sámPo patričnej edukácii zvládne aj pacient sám Štruktúra a jej vplyv na FD LMWHŠtruktúra a jej vplyv na FD LMWH • LMWH je zmesou heparinov o rôznej dĺžke reťazca (priemer n=15) • ↓ molekulárnej hmotnosƟ (5000 Da) • Anti-Xa aktivita – Prevaha reťazcov s n=5 • Anti-IIa aktivita – Prevaha reťazcov s n=18 MonitorovanieMonitorovanie antikoagulačnejantikoagulačnej aktivityaktivity metótoumetótou AntiAnti--XaXa • HLAVNÝM ELIMINAČNÝM ORGÁNOM - OBLIČKY • Nie je nutná za predpokladu normálnych renálnych funkcií • Vhodná za podmienok• Vhodná za podmienok – Gravidita – Renálna insuficiencia – K zváženiu u obéznych a astenických pacientov • Odber anti-Xa po min. 3 dňoch liečby • 2-4 hodiny po podaní s.c. dávky FK vlastnosti LMWHFK vlastnosti LMWH LMWH Hmotnosť (Da) Pomer ANTI-Xa /ANTI-IIa F (s.c.) (%) POLČAS (hod) Enoxaparin 4200 10:1 100 7 Bemiparin 3600 8:1 96 6 Nadroparin 4600 4:1 88 4 Dalteparin 5000 3:1 90 5 VÝHODNÉ FK VLASTNOSTI SÚ ZA CENU NIŽŠEJ ÚČINNOSTI PROTAMINU AKO ANTIDOTA.VÝHODNÉ FK VLASTNOSTI SÚ ZA CENU NIŽŠEJ ÚČINNOSTI PROTAMINU AKO ANTIDOTA. FONDAPARINUXFONDAPARINUX • Pentasacharid s predikovateľnou antikoagulačnou aktivitou • Anti-Xa aktivita • Úplná resorpcia po s.c. podaní (2,5 mg profylaxia, 7,5 mg liečba) • Monitorácia anti-Xa nie je• Anti-Xa aktivita sprostredkovaná vysokoselektívnou väzbou na AT-III (300:1) • Prolongovaný efekt • Monitorácia anti-Xa nie je nutná • Nepôsobí HIT, absencia antidota PerorálnePerorálne antikoagulanciáantikoagulanciá •• WarfarinWarfarin ((antivitaminantivitamin K)K) •• DabigatranDabigatran ((inhibitorinhibitor IiaIia)) •• RivaroxabanRivaroxaban ((inhibitorinhibitor XaXa))•• RivaroxabanRivaroxaban ((inhibitorinhibitor XaXa)) •• ApixabanApixaban ((InhibitorInhibitor XaXa)) •• EdoxabanEdoxaban ((inhibitorinhibitor XaXa)) VITAMIN KVITAMIN K • ZDROJE – potrava(20 %) – Črevná mikroflóra (80 %) • nedostatok – Poruchy tvorby a odtoku žlče – Liečba širokospektrálnymi ATB (β-laktamy vyšších generácií, aminoglykosidy … dalšie) WARFARINWARFARIN –– VLASNOSTI (1)VLASNOSTI (1) • Inhibítor syntézy koagulačných faktorov – ANTIVITAMIN K ? – ANTAGONISTA VITAMINU K– ANTAGONISTA VITAMINU K – Neovplyvňuje vizkozitu krvi S-warfarin 4x účinnejší než R-warfarin – význam u FK interakcií WARFARINWARFARIN –– VLASTNOSTI (2)VLASTNOSTI (2) •• dobrádobrá per osper os biologickábiologická dostupnosťdostupnosť • vysoká väzbovosť na plazmatický albumin (99 % vstrebanej frakcie) • intenzívna metabolizácia v pečeni• intenzívna metabolizácia v pečeni • enterohepatálna cirkulácia •• oneskorenýoneskorený nástup účinku (nástup účinku (krytiekrytie heparinomheparinom)) INICIACE LÉČBY A MONITORACEINICIACE LÉČBY A MONITORACE • 5-10 mg v jednej dennej dávke • Kedy podávať (ráno, na obed ?) • riziko paradoxnej hyperkoagulácie WARFARIN A MOŽNÉ KOMPLIKÁCIEWARFARIN A MOŽNÉ KOMPLIKÁCIE •• krvácaniekrvácanie – Konečník, GIT (žalúdok, črevo) – Krvácanie do CNS • Kožná kumarínová nekróza• Kožná kumarínová nekróza • Poruchy kŕvneho obrazu • hepatotoxicita • Zvýšenie rizika zlomenín WARFARIN A LIEKOVÉWARFARIN A LIEKOVÉ INTERAKCIEINTERAKCIE ŽIADNÉ NIE SÚ ...ŽIADNÉ NIE SÚ ... KLINICKYKLINICKY VýZNAMNéVýZNAMNé OVPLYVNENIE INROVPLYVNENIE INR PARAMETRUPARAMETRU – spomalenie metabolizáce kumarinov v pečeni – zrýchlení metabolizáce kumarinov v pečeni – narušenie enterohepatálnej cirkulácie– narušenie enterohepatálnej cirkulácie – fk interakcie na úrovni distribúcie –– farmakodynamickéfarmakodynamické interakcieinterakcie Nové orálneNové orálne antikoagulanciáantikoagulanciá •• VýhodyVýhody – Lineárna FK a FD parametre – Predikovateľná antikoagulačná aktivita – Nie je potrebná monitorácia– Nie je potrebná monitorácia – Absencia klinicky významných interakcií – Nižšie riziko geneticky podmienenej rezistencie – Bezpečnejšie a účinnejšie Nové orálneNové orálne antikoagulanciáantikoagulanciá • Nevýhody – Absencia antidota (okrem dabigatranu) – Horšie výsledky pri GIT krvácaní* – Cena– Cena DABIGATRAN (PRADAXA)DABIGATRAN (PRADAXA) – ester dabigatran etexilát (substrát p-gp) – hydrolyticky štiepený plazmatickými esterázami bez vplyvu na P450 CYP – Liečbe DVT predchádza 5 dni LMWH – Profylaktická dávka 220, resp. 150 mg 1x denne DABIGATRAN (PRADAXA) –– priamypriamy inhibitorinhibitor trombinutrombinu ((IIaIIa)) •voľná frakce •fibrinovo viazaného • sekundárne inhibícia trombínom iniciovanej• sekundárne inhibícia trombínom iniciovanej agregácie trombocytov • DABIGATRAN (PRADAXA) – biologická dostupnosť 3-7 % – klinicky významné interakcie na úrovni absorpcieabsorpcie – inhibitory p-glykoproteinu – Farmakologická kardioverzia RERE--COVER účinnosť a bezpečnosťCOVER účinnosť a bezpečnosť RERE--COVER účinnosťCOVER účinnosť –– riziko DVT počasriziko DVT počas 6 mesiacov6 mesiacov RERE--COVERCOVER krvácivékrvácivé príhodypríhody RIVAROXABAN (XARELTO)RIVAROXABAN (XARELTO) • Priamy inhibítor fXa • Predikovateľná antikoagulačná aktivita • Prevencia a liečba DVT a PE – 15 mg 2x denne (3 týdny) – 20 mg 1x denne udržovacia dávka EINSTEIN TRIALEINSTEIN TRIAL rivaroxabanrivaroxaban vsvs enoxaparinenoxaparin ((warfarinwarfarin)) EINSTEIN TRIALEINSTEIN TRIAL rivaroxabanrivaroxaban vsvs enoxaparinenoxaparin ((warfarinwarfarin)) -- bezpečnosťbezpečnosť APIXABAN (ELIQUIS)APIXABAN (ELIQUIS) • INHIBITOR Xa FAKTORU – Viazanej a voľnej frakcie – Loading 10 mg 2x denne (7 dní) – Udržovacia dávka 5 mg 2x denne – *věk nad 80; hmotnost pod 60 kg; kreatinin nad 133 umol/L AMPLIFYAMPLIFY apixabanapixaban –– účinnosť protiúčinnosť proti štandardnej terapiištandardnej terapii APMLIFYAPMLIFY apixabanapixaban –– bezpečnosť protibezpečnosť proti štandardnej terapiištandardnej terapii FARMAKOKINETICKÉFARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTIVLASTNOSTI dabigatran rivaroxaban apixaban Cieľová štruktúra IIa(trombin) Xa Xa Cmax 0,5-2,0 2,0-4,0 3,0-4,0Cmax 0,5-2,0 2,0-4,0 3,0-4,0 Interakčný potenciál P-gp P-gp a CYP3A4 P-gp a CYP3A4 Polčas 14-17 9-13 12-15 Podiel renálnej eliminácie [%] 80 33 27 Ďakujem za pozornosť milan.juhas@fnusa.cz