Klinická farmakologie GIT LENKA SOUČKOVÁ Agenda Dysfunkce horní části GIT u kriticky nemocných Krvácení do GIT Stresové ulcerace Infekce Clostridium difficile Podávání léků enterálně u kriticky nemocných Dysfunkce horní části GIT u kriticky nemocných Dysfunkce horní části GIT u kriticky nemocných MODS poprvé popsán 1977 – Dr. Eiseman ◦ Fatální průběh nekontrolovatelné infekce ◦ Autodestruktivní zánětlivá odpověď organismu – iniciovaná infekcí ale i neinfekčním inzultem 1991 – konference ACCP/SCCM – MODS definováno GIT – klíčový orgán v rozvoji a progresi komplexní šokové reakce organismu vedoucí k MODS GIT Velmi komplexní orgán Fyziologicky zodpovědný za mnoho složitých procesů: ◦ Digesce a absorpce nutrientů a vody ◦ Bariérová funkce vůči intraluminárním mikrobům ◦ Endokrinní koordinaci trávení ◦ Další tělesné pochody Akutní gastrointestinální dysfunkce (AGI) Malfuknce GIT u kriticky nemocných způsobená jejich akutním onemocněním Řada symptomů: ◦ Zvracení, regurgitace, velké reziduální objemy žaludku, poruchy motility, integrita střeva, krvácení, syndrom abdominální hypertenze… U 60% pacientů na ICU se vyvine alespoň jeden symptom AGI AGI – nezávislý prediktor vyšší mortality Dysfunkce HČTT 2 klinické aspekty u kriticky nemocných: ◦ Slizniční ischemie při šokovém stavu – riziko rozvoje stresových ulcerací ◦ Komplexní porucha hybnosti jícnu a žaludku – intolerance gastrické enterální nutrice, gastroezofageální reflux s rizikem refluxní ezofagitidy, nozokomiální pneumonie Krvácení do GIT Zdroje krvácení do horní části GIT – 90% akutních krvácení Žaludeční vřed 46% Duodenální vřed 18% Varixy jícnu a žaludku 7% Mallory - W . syndrom 4% Erose 7% Difusní krvácení 7% Nádory 4% Jiné 7% / FN Motol 1992-2000, n=2600/ Zdroje krvácení do dolní části GIT/10%/ Divertikly Střevní záněty Nádory Angiodysplasie Polypy Mortalita Mortalita nemocných s krvácejícím vředem žaludku a duodena se od roku 1945 i přes výrazný pokrok v terapii nezměnila v důsledku: ◦ celkového stárnutí populace ◦ vyššího počtu přidružených onemocnění Morbidity/Mortality Cook a spol. provedli multicentrickou prospektivní studii (n=2252) hodnotící rizikové faktory významného krvácení Mortalita pacientů s významným krvácením GIT ◦ 48.5% s významným krvácením ◦ 9.1% bez významného krvácení Cook DJ, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. NEJM 1994;330(6):377-81 Základní přístup k vyšetření pacienta a stanovení následné péče Přístup k pacientovi v iniciální fázi musí být výrazně jiný – vyšetření musí identifikovat nejdříve pacienta mezi ostatními nemocnými a pacienta vyšetřit přednostně /pokud není mezi pacienty ještě rizikovější onemocnění/. Anamnéza a somatické vyšetření musí být výrazně zkráceny a zaměřeny na příznaky údaje které hrají významnou roli u pacientů s krvácením do GIT. Guidelines American Society Health-system Pharmacy ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis Klíčová TROJKA doporučení - The Big 3 1. Koagulopatie  Trombocyty <50,000mm3  INR>1.5  aPTT >2 2. Umělá plicní ventilace  Více jak 24 hod 3. Nedávní GI vřed/krvácení  Během posledních 12 měsíců od přijetí ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, AJHP 1999;56(4) 347-379 Klíčové doporučení – The Little 4 2 nebo více následujících faktorů: 1. Sepse 2. ICU>1 týden 3. Okultní krvácení během 6ti dnů 4. Vysokodávkováné kortikoidy ◦ 250mg Hydrokortison ◦ 50mg Metylprednison Tyto faktory nejsou jednoznačně přispívající ke vzniku krvácení, ale v některých studiích uvedeny jako významné. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, AJHP 1999;56(4) 347-379 Guideline - souhrn Velká 3 1. Koagulopatie 2. Umělá plicní ventilace 3. GI krvácení během 12 měsíců Malá 4 (2 a více) 1. Sepse 2. ICU>1 týden 3. Okultní krvácení během 6 dnů 4. Vysokodávková terapie kortikosteroidy Projevy akutního krvácení do GIT Epigastrická bolest Synkopa, slabost Stenokardie Hematemesa Melena Enterorrhagie Hematochezie Alarmující příznaky Tachykardie s frekvencí více než 100/min Systolický tlak pod 90 mm Hg Chladná akra končetin Synkopa Jaké léky podat při krvácení do GIT? Při podezření na nonvarikozní krvácení do horní části GIT je doporučeno podat 80 mg omeprazolu i.v. a pokračovat v infuzní terapii v dávce 8 mg/ hod po dalších 72 hodin. Riziko recidivy krvácení bylo po této terapii nižší, bohužel z analýzy Cochrane se zdá že na mortalitu tento postup nemá vliv Jaké léky podat při krvácení do GIT? Při podezření na varikózní krvácení do GIT je dle Cochrane collaboration doporučeno podávat širokospektrá antibiotika. Tento postup snižuje riziko infekčních komplikací a celkovou mortalitu. Dále je vhodné podat somatostatin/250 mikrogramů i.v. a poté 5 dní Efektivita tohoto postupu je stejná jako při podání terlipresinu, byl prokázán pouze nižší výskyt nežádoucích vedlejších účinků. Jaké léky a v jaké dávce? IV Léky ◦ Pantoprazol 40 mg (Q12-24h) ◦ Omeprazol 40mg (Q24h) ◦ Ranitidine 50mg (Q8h) Léky p.o. ◦ Omeprazol 40mg (Q24h) ◦ Powder for suspension is FDA Approved! ◦ Ranitidine 150mg (Q12h) ◦ Sucralfate 1-2 g (Q6h) Proton Pump Inhibitors, High-dose, Criteria for Use, VHA Pharmacy Benefits Management Strategic Healthcare Group and the Medical Advisory Panel Délka terapie ASHP guidelines velmi různé v řadě studií Patofyziologové považují délku terapie 2-3 dny za dostatečnou Klinikové pokračující v terapii až do vymizení rizikových faktorů Cook DJ, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. NEJM 1994;330(6):377-81 Negativní dopady léčby inhibitory stresové ulcerace 1. Nozokomiální pneumonie (VAP)1 2. C Difficile2 3. Osteoporóza & Zlomeniny krčku kyčle3,4 1. Herzig HJ et al, JAMA 2009;301(20):2120-2128 2. Dial, S, Delaney, AC, Barkun AN, et al. JAMA 2005;294(3):2989-2995 3. Yang et al. JAMA 2006:296(24):2947-2953 4. Targownik, LE et al. CMAJ 2008:179(4):319-326 VAP prospektivní (n=63 878)farmakoepidemiologická klinická studie ◦ vyloučeni JIP pacienti Léčba PPIs spojená s významným 30% nárůstem vzniku VAP Při léčbě H2-antihistaminiky nebyl výskyt VAP statisticky významný Shoshana J. Herzig; Michael D. Howell; Long H. Ngo; et al, Acid-Suppressive Medication Use and the Risk for Hospital-Acquired Pneumonia JAMA 2009;301(20):2120-2128 C Difficile Case- control studie z UK ukazuje rostoucí riziko spojené s terapií snížení acidity žaludečního pH Dial, S, Delaney, AC, Barkun AN, et al. Use of gastric Acid-Suppressive Agents and the Risk of CommunityAcquired Clostridium Difficile-Associated Disease. JAMA 2005;294(3):2989-2995 Osteoporóza & zlomeniny kyčlí Významný nárůst rizika zlomenin krčku při vysokodávkové terapii (>1.75 násobek dávky) ◦ Yang et al. JAMA 2006:296(24):2947-2953 Významný nárůst zlomenin krčku při užívaní PPI do 5 let ◦ PPI (n=15,792) – kontrola (n=47,289) studie ◦ adjusted OR 1.62, 95% CI 1.02–2.58, p = 0.04 ◦ Targownik, LE et. al CMAJ 2008:179(4):319-326 Výstupy do praxe Indikace léčby PPI ◦ Big 3 ◦ Little 4 ◦ Mortalita stresového vředu – okolo 50% Přerušení terapie, pokud není indikována ◦ Snížení rizika NÚ pro pacienty ◦ Snížení nákladů Stresové ulcerace Stresová vředová choroba akutní krvácení ze slizničních defektů v HČTT u kriticky nemocného pacienta častá 1.5 – 8.5% GI krvácení u všech pacientů na JIP 15% -25% JIP pacientů nemá profylaxi 75% JIP pacientů – mukózní abnormality <72hod (vícečetné popáleniny/trauma hlavy) Stresová vředová choroba Vřed: Léze slizniční membrány doprovázená edemém a nekrózou okolní tkáně Lokace: Stresový vřed - Fundus (Proximal) Peptidický vřed - antrum (Distal) / proximal duodenum Klinický projev: Asymptomatický – akutní krvácení závislé na hloubce vředu Patofyziologie Nerovnováha: mukózní ochrana vs žaludeční pH Více faktoriální: Patofyziologie stresových vředů Etiologie je komplexní ◦ Zvýšené žaludeční pH ◦ Ischemie ◦ Snížená produkce mukózy Obvykle se projeví do 24-48 hod od traumatu/stresu Žaludeční pH je faktor a marker nikoli hlavní příčinou stresového vředu Del Valle, J. Chapter 287 - Peptic Ulcer Disease and Related Disorders , Harrison's Principles of Internal Medicine - 17th Ed. (2008). Epidemiologie Do roku1970 výskyt stresového vředu častý (>30% JIP pacientů) Dnes méně jak 5% JIP pacientů mají stresový vřed s makroskopickým krvácením 1. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, AJHP 1999;56(4) 347-379 2. Del Valle, J. Chapter 287 - Peptic Ulcer Disease and Related Disorders , Harrison's Principles of Internal Medicine - 17th Ed. (2008). Klinická manifestace Rozsah závisí na hloubce a závažnosti vředu Povrchní : Asymptomatický hluboký: krvácení (Hemateméza /Meléna) Rizikoví pacienti Intubovaní pacienti >48hrs OR 15.6 (3) Cook. DJ et al ’94 Koagulopatie OR 4.3 Další rizikové faktory: ŠOK jakýkoli! Sepse Jaterní a ledvinné selhání Mnohočetné trauma Popáleniny >35% povrhu těla Glukokortikoidy, Intolerance enterální nutrice Farmakologická profylaxe 1. Inhibice sekrece a vzniku HCl H2 antihistaminika (Ranitidin) Inhibitory protonové pumpy (Omeprazol) 2) Neutralizace HCl Antacida – bikarbonát sodný 3) Ochrana žaludeční mukózy – nil buffering Sukralfát - polysacharid + Aluminium hydroxid 4) Analogy prostaglandinu Misoprostol – inhibuje parietální buňky a produkci cAMP, snižuje sekreci žaludeční kyseliny cíl: ‘Determine efficacy and safety of proton pump inhibitors verses H2 receptor antagonists for the prevention of upper GI bleeding in ICU’ Metodologie: Search strategy – MEDLINE (1948-March 2012) EMBASE (1980-March 2012) Two researchers independently ACPJC (1991-March 2012) extracted data Cochrane (central) database CINHAL. Veškeré spory řešeny diskusí nebo konsensem Typy studií: - Randomised Control Trials (RCTs) Populace: - ICU Adults (Medical and Surgical included) Intervence : - Control= H2 antihistaminika=PPIs - para-enteral/enteral - bez ohledu na dávku, frekvenci a trvání Primary objectives: 1) Clinically important bleeding (12 Trials n=1614) Significantly lower RR with PPIs vs H2RA: (RR 0.36 95% CI 0.19-0.68 p=0.002) 2) Overt Bleeding ( 14 Trials n= 1720) Significantly lower RR with PPIs vs H2RA: (RR 0.35; 95%CI 0.21-0.59 p<0.0001) 1) Nosocomial Pneumonia ( 8 Trials, n= 1100) No significant difference: RR 1.06 95% CI (0.73-1.52) p=0.76 2) Mortality ( 8 Trials n= 1196) No significant difference: RR 1.01 95% CI (0.83-1.24) p=0.91 3) ICU Length of stay ( 5 Trials n=555) No significant difference :CI (-2.20-1.13) p=53 4) Clostridium difficile infection No trials reported on C. Difficile infection Significantly ↓ risk of both 10 outcomes with PPIs - Clinically important GI bleeding – RR 0.36 (0.19-0.68) - Overt UGI bleeding – RR 0.35 (0.21-0.59) No significant ↓ risk of 20 outcomes with PPIs vs H2RA’ Nosocomial pneumonia – RR 1.06 (0.73-1.52) ICU mortality – RR 1.01 (0.83-1.24) ICU length of stay – RR 0.54 (-2.20-1.13) Infekce Clostridium difficile C. difficile: Microbiologie  Gram+ bacillus (rods) vytvářenící spóry  Obligatně anaerobní  Součát GI Flóry u ◦ 1-3% of zdravých dospělých ◦ 70% dětí do 12 měsíců  Některé kmeny produkují toxiny A & B  Toxin produkující kmen zapřičiňuje infekci C. diff (CDI)  CDI závažnost  mírná, střední, závažná až fatální 48 CDI 1883 popsána pseudomembranosní kolitida Častá příčina průjmu spojeného s podáváním nozokomiálních ATB Nejčastější infekční příčina akutního průjmu u LDN nemocných Jediný nozokomiální organismus, který je anaerobní a vytváří spóry (přežívající > 5 měsíců, komplikované zničit) Patogenní zejména z důvodu vytváření spór Infekční dávka < 10 spór CDI: Dopad 50 C. difficile: přenos Fekálně orální cestou: ◦ Kontaminace zdravotnickými pracovníky ◦ Kontaminované povrchy Pacienti ◦ LDN ◦ kolonizovaní ◦ Infekční 1935 objeveno ve stolici novorozenců (prevalence 17-70%, prevalence klinických projevů velmi nízká- chybí receptor pro toxinA) Toxiny toxin A (enterotoxin)- kumulace vody, dysfunkce buněk střevního epitelu toxin B (cytotoxin) -100-1000x toxičtější než A ulcerace a pseudomembrány na střevní sliznici binární toxin- cca 10% kmenů- nejasná úloha, průkaz u těžkých PMC CDI: Pathogenesis 53 Step 1- Ingestion of spores transmitted from other patients Step 2- Germination into growing (vegetative) form Step 3 - Altered lower intestine flora (due to antimicrobial use) allows proliferation of C. difficile in colon Step 4 . Toxin B & A production leads to colon damage +/- pseudomembrane CDI: Pathogenesis 54 CDI Pathogenesis 55 Admitted to healthcare facility Antimicrobials C Diff exposure & acquisition Colonized no symptoms Infected Symptomatic Klinické projevy Asymptom atické nosičství Průjem Systémové projevy Fatální kolitida Symptomy CDI 3-5 řídkých stolic/den teplota Nástup po/během podání ATB Laboratorní diagnostika Rizikové faktory CDI Vystavení ATB (předchozí 2-3 měsíce) Pobyt v nemocnici (předchozí 2-3 měsíce) Infekce toxickými kmeny C. difficile Věk > 64 let Podcenění nemoci imunosuprese & HIV Chemoterapie (imunosuprese & ATB) Výživa NGS a operace GIT Zvýšené pH žaludku Predispozice ATB k CDI Časté Méně časté Vzácně Clindamycin Ampicillin Amoxicillin Cephalosporins Fluoroquinolons Sulfa Macrolides Carbapenems Other penicillins Aminoglycosides Rifampin Tetracycline Chloramphincol 59 Symptomatičtí pacienti s CDI: 96% užívali ATB během 14 dní před přijetím 100% užívali ATB v předchozích 3 měsících 20% hospitalizovaných pacientů jsou kolonizovány s C. diff Diagnostika Prokázání cytotoxinu neutralizací na tkáňových kulturách (zlatý standard) náročné pro rutinu ELISA, vysoká specifita, variabilní sensitivita(63- 94%) Běžné antigeny: glutamát dehydrogenáza, neodliší netoxické kmeny Imunochromatografické metody- průkaz A i B toxinu PCR, real time PCR – detekce TcdB genu Symptomy pseudomembranózní kolitidy Diarrhea within a few days of antibiotic therapy Faeces have a distinctive foul odour Abdominal pain +/- pyrexia Blood if pseudomembranous colitis Electrolyte disturbances Hyoalbuminaemia Paralytic ileus Toxic Megacolon/perforation/shock Increased WBC Farmakoterapie Discontinue preciptitating antibiotics Oral Vancomycin 125/250 mg á 6 hod for 10-14 d Oral Metronidazole 500 mg á 6-8 hod for 10-14 d Recent reports of resistance to metronidazole IV give both antibiotics together 200 mg á 12 hod for 10 d Fidaxomicin Fekální transplantace Fidaxomicin Fermentační produkt tiacumicinu, který byl izolován jako metabolit půdní aktinomycety Dactylospor- angium auranticum.  18člennou makrocyklickou sloučeninu rozpustnou ve vodě MÚ:  inhibice transkripce DNA  inhibice RNA transkripce sigma podjednotky RNA polymerázy. Tímto mechanismem působení se fidaxomicin liší od makrolidových antibiotik, s nimiž je chemickou strukturou příbuzný Fidaxomicin vs. vancomycin  fidaxomicin není inferiorním lékem ve srovnání s vankomycinem, s účinností mírně převyšující 90 % včetně CDI vyvolaných hypervirulentním ri-botypem 027  U skupiny pacientů, u nichž nebylo možno přerušit konkomitantní podávání antibiotik vzhledem k závažnosti základního onemocnění, byl klinický efekt fidaxomicinu oproti vankomycinu významně vyšší.  Další signifikantní rozdíl je ve frekvenci rekurencí, ta je zhruba o 50 % nižší než při léčbě vankomycinem.  200 mg 2krát denně per os po dobu 10 dní Fekální transplantace Poprvé popsána 1958 Stolice zdravého člověka z 80 % intestinální mikroflora První práce- kolonoskopicky aplikované nálevy ( nutnost několikrát týdně – riziko perforace střeva) Od začátku milénia renesance V současnosti jednorázová aplikace nasojejunální sondou ( úspěšnost minimálně 80%) Prevention Strategies: Core Contact Precautions for duration of diarrhea Hand hygiene (HH) in compliance with CDC/WHO Cleaning and disinfection of equipment and environment Laboratory-based alert system for immediate notification of positive test results Educate HCP, housekeeping, admin staff, patients, families, visitors, about CDI 66 Tip: Routine identification of colonized patients for infection control purposes is not recommended and treatment of such identified patients is not effective Resources 67 SHEA/IDSA Compendium of Recommendations Prevention of Clostridium difficile Infection (CDI) Massachusetts CDI Prevention Collaborative Carolyn Gould, MD MSCR L. Cliff McDonald, MD SHEA HAI training program, May 2011 Podávání léků enterálně u kriticky nemocných Podávání léků enterálně u kriticky nemocných Možnosti podávání léků Enterálně ◦ Orální- preferovaná cesta podání (nejméně invazivní, ◦ finančně nenáročné) ◦ Nasoenterickou sondou šířka, délka, materiál ◦ Nasogastrická ◦ Nasojejunální ◦ Nasoduodenální Pokud není dostupné, možné parenterální podání: Intravenosní Rektální Transdermální Bukální… Nasoenterická sonda u kriticky nemocných Indikace: ◦ Uměle ventilovaní pacienti ◦ Umělá výživa - kontinuální umělá výživa, kontrastní látka ◦ Redukce komplikací – průjmy, plicní aspirace ◦ Enterální podávání léků ◦ Vyprázdění – žaludeční laváž Kontraindikace: ◦ Vážné poranění obličeje ◦ Paralytický ileus ◦ GIT krvácení (Esofagealní varixy, striktury) ◦ Abnormální koagulace ◦ Paralytický ileus, zvracení nebo průjem GIT krvácení, četné GIT fistuly, vážný malabsorpční syndrom, opakovaná plicní aspirace A Guide to Enteral Drug Administration in Palliative Care Peter J. Gilbar, BPharm, J Pain Symptom Manage 1999;17:197–207 Intubace NGS je lékařský zákrok zahrnující zavedení NGS přes nos, krk až do NGS byla poprvé použita u člověka se záměrem podávání enterální výživy Různé velikosti Vybavení Size FG-8 FG-10 FG-12 FG-14 FG-16 FG-18 FG-20 Colour Code Blue Black White Green Orange Red Yellow • Hrudní RTG Kontrola umístění Léky do NGS? 1. Vhodná léková forma pro podání sondou 2. Fyzikálně-chemická kompatibilita léku s enterální výživou 3. Další faktory ovlivňující vstřebávání léků podaných NGS A Guide to Enteral Drug Administration in Palliative Care Peter J. Gilbar, BPharm, J Pain Symptom Manage 1999;17:197–207 Faktory ovlivňující vstřebávání léků NGS Pacient Sonda/výživa Léčivo Věk Umístění sondy Terapeutický index Stav výživy Typ sondy Léková forma Stav onemocnění (akutní, chronické, vážné) Kompatibilita s výživou Průjem, zvracení, aspirace … Složení výživy Způsob podání Kontinuální/ bolusový režim Lékové interakce Drug administration via nasogastric tube. Sonya Clarke, Paediatric nursing September 2008 vol 20 no 7 Zamyšlení 1. Vhodná léková forma pro podání sondou 2. Fyzikálně-chemická kompatibilita léku s enterální výživou 3. Další faktory ovlivňující vstřebávání léků podaných NGS A Guide to Enteral Drug Administration in Palliative Care Peter J. Gilbar, BPharm, J Pain Symptom Manage 1999;17:197–207 1. Vhodná léková forma pro podání sondou Tekuté lékové formy – roztoky, syrupy, emulze, suspenze Tobolky ◦ Tvrdá želatinová tobolka - Prášek - Granulát - Pelety - Měkká želatinová tobolka - Tekutý obsah Tablety - s okamžitým uvolňováním ◦ jednoduše lisované, ◦ obalované, potahované ◦ k zamaskování chuti, barvy Medication administration through enteral feeding tubes. Williams NT. Am J Health Syst Pharm. 2008 Dec 15;65(24):2347-57. 1. Nevhodná léková forma pro podání sondou Tablety - bukální, sublingvalní ◦ Nevhodné pro vstřebávání sliznicí GIT ◦ Možné podání u kriticky nemocných (zvlhčení DÚ) ◦ enterálně potahované ◦ k zamezení dráždivosti žaludeční stěny ◦ ochrana acidolabilních molekul léčiv ◦ možnost drcení – NDS, NJS ne u NGS ◦ s řízeným uvolňováním ◦ Systémy s postupným, zpožděním, pulzním uvolňováním ◦ Drcení – porušení systému – uvolnění celé dávky - akutní projevy toxicity Medication administration through enteral feeding tubes. Williams NT. Am J Health Syst Pharm. 2008 Dec 15;65(24):2347-57. Zamyšlení 1. Vhodná léková forma pro podání sondou 2. Fyzikálně-chemická kompatibilita léku s enterální výživou 3. Další faktory ovlivňující vstřebávání léků podaných NGS A Guide to Enteral Drug Administration in Palliative Care Peter J. Gilbar, BPharm, J Pain Symptom Manage 1999;17:197–207 2. Kompatibilita léků s enterální výživou Změna biodostupnosti při smíšení léku s enterální výživou Mechanismus interakce léku s umělou výživou není vždy jasný ◦ Rozklad, inaktivace, vznik nevstřebatelné formy (cheláty), navázání na bílkoviny, na pH závislá rozpustnost (vstřebatelnost) nemožnost spolupodání potřeba časového rozestupu (min. 1 hod před a 1 hod po podání léků zastavit výživu) Drug absorption sites in the gastrointestinal tract and dosage forms for site-specific deliveryN. Rouge, P. Buri, E. Doelker International Journal of Pharmaceutics 136 (1996) 117 139 Typy inkompatibilit Farmakokinetické inkompatibility Absorbce Distribuce Metabolismus Exkrece fyzikálně- chemické inkompatibility pH žaludku, sekrece, motilita, stav a funkčnost mukózy Navázání na bílkoviny, tuky (diety) Metabolismus vitamínu (fenytoin x kys.listová/vit.D , furosemid x thiamin, ranitidin/omepr azol x cyanokobalamin , isionazid x kobalamin) pH moče (alkalické pH – nitrofurantoin, allopurinol, kyselé pH - amitryptillin Farmakodynamické inkompatibility Antgonismus (warfarin x vit K) Buněčný transportní systém (levodopa, digoxin) Enteral feeding: Drug/nutrient interaction. R. Lourenco, Clinical Nutrition, 2001, 20 (2): 187-193 Mechanisms of Drug Interactions I, Absorption, Metabolism, and Excretion Angela D. M. Kashuba and Joseph S. Bertino, Jr. Infectious Disease: Drug Interactions in Infectious Diseases, Second Edition Edited by: S. C. Piscitelli and K. A. Rodvold © Humana Press Inc., Totowa, NJ Inkompatibilní léky s enterální výživou ◦ peniciliny ◦ tetracykliny ◦ rifampicin ◦ ciprofloxacin ◦ bismut citrátu ◦ fenytoin (navázání na kaseinát, kyselé pH – sníží rozpustnost) ◦ amiodaron ◦ teofylin ◦ metyldopa Drug absorption sites in the gastrointestinal tract and dosage forms for site-specific deliveryN. Rouge, P. Buri, E. Doelker International Journal of Pharmaceutics 136 (1996) 117 139 Zamyšlení 1. Vhodná léková forma pro podání sondou 2. Fyzikálně-chemická kompatibilita léku s enterální výživou 3. Další faktory ovlivňující vstřebávání léků podaných NGS A Guide to Enteral Drug Administration in Palliative Care Peter J. Gilbar, BPharm, J Pain Symptom Manage 1999;17:197–207 3. Další faktory ovlivňující vstřebávání léků podaných NGS A. Poruchy gastrointestinální motility B. Poruchy vyprazdňovaní žaludku C. Postoperativní ileus Kölbel C, Rippel K, Klar H, Singer MV, van Ackern K, Fiedler F (2000) Esophageal motility disorders in critically ill patients: a 24-hour manometric study. Intensive Care Med 26:1421–1427 A. Poruchy gastrointestinální motility Častá komplikace u hemodynamicky nestabilních pacientů, s multiorgánovým selháním, intraabdominalní hypertenzí nebo syndromem intraabdominalního kompartmentu Kao CH, ChangLai SP, Chieng PU, Yen TC (1998) Gastric emptying in head-injury patients. Am J Gastroenterol 93:1108–1112 B. Poruchy vyprazdňování žaludku Hyperglykemie, zvýšený intrakraniální tlak, stres Abnormality ve vyprazdňování žaludku se vyskytují u 50% uměle ventilovaných pacientů U 80% pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem po zranění hlavy Během hyperglykemie mohou účinky prokinetických léků (ertromycin, cisaprid) mít nepříznivý vliv na vyprázdňování žaludku Bryant L, Tam W, Nguyen N, Zacharakis B, Butler R, Davidson G, Horowitz M (2005) Antro-pyloroduodenal motor responses to gastric and duodenal nutrient in critically ill patients. Gut 54:1384–1390 C. Pooperační ileus Pooperační ileus je častou příčinou dlouhodobé hospitalizace a významným faktorem přispívajícím k readmisím Luckey A. Livingston E, Tache Y(2003) Mechanisms and treatment of postoperative ileus. Arch Surg 138:206–214 Léky s možným nežádoucím účinkem na motilitu Opioidní analgetika – inhibují GIT transport a brání uvolňování neurotransmiterů tím, že mění neuronální dráždivost. Na zvířecím modelu se prokázalo, že ¼ dávky potřebné k analgezii, zpomaluje střevní motilitu a 1/20 dávky analgetické dávky je dostatečná k zastevení průjmu Benzodiazepiny – inhibují esofageální aktivitu Paracetamol – na zvířecím modelu (mořče) inhibice peristaltiky α2-Adrenoceptor agonist (clonidine) – inhibují motilitu žaludku, tenkého a tlustého střeva Ketamin Katecholaminy – na dávce závislá inhibice motility tenkého střeva Yuan C, Foss J (2000) Methylnaltrexone: Investigation of clinical applications. Drug Dev Res 50:133 James AN, Ryan JP, Parkman HP (2004) Effects of clonidine and tricyclic antidepressants on gastric smooth musclecontractility. Neurogastroenterol Motil 16:143–153 Efektivní metody pro léčbu poruch intestinální motility Úprava elektrolytové dysbalance, přizpůsobení množství tekutin (2–3 l/den), časné zahájení enterální výživy, vhodné řízení katecholaminů a analgosedace Intestinal motility disturbances in intensive care patients pathogenesis and clinical Impact. S.Fruhwald, P. Holzer, H. Metzler Intensive Care Med (2007) 33:36–44 Gastrointestinal promotility drugs in the critical care setting: A systemic review of the evidence. Booth C, Heyland D, PatersonW(2002) Crit Care Med 30:1429–1435 Clinical relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in cardiac critical care patients. Pea, F., Pavan, F., Furlanut, M. Clin Pharmacokinet, 2008, 47 (7), 449-462 Pacienti s operací srdce – vstřebávání léků GIT může být proměnlivé a neodhatulné v časném pooperačním období zvláště při četném užívání opioidních analgetik Snížená GIT motilita, postoperativní ileus, stimulace sympatiku, snížení aktivity parasympatiku (lokální tkáňové trauma, zánět, bolest, léky-opioidní analgetika) Drug absorption from the small intestine in immediate postoperative patients J M Kennedy; A M van Rij British Journal of Anaesthesia; Aug 2006; 97, 2; Vstřebání léků v krátké době po břišní operaci Paracetamol – před operací a 2 dny po Žádný významný rozdíl Tmax, AUMC C max(preoper)>C max(pooper) Mean residence time MRT(preoper)