Poruchy srážlivosti krve a jejich terapie Mgr. Matej Ľupták Krev Hemostáze uzástava krvácení z poraněných cév utři fáze: u1. vaskulární (vyplavení tromboplastinu, ADP, vazokonstrikce) u2. destičková (agregace trombocytů, vyplavení koagulačních faktorů) u3. koagulační (proteázové reakce → postupní aktivace proenzymů) uvnitřní uvnější u ufibrinolytické fáze → zabraňuje koagulaci za místem vaskulárního poškození (prevence koagulace) u Hemokoagulace ukaskáda enzymových reakcí→ podstatou je přeměna rozpustné bílkoviny fibrinogenu na nerozpustný fibrin uúčastní se jí: ukoagulační kaskáda + koagulační faktory uTrombocyty u ukoagulační faktory jsou přítomny v krvi (kromě III, V, VIII) ve formě inaktivních prekurzorů → aktivovány proteolýzou u Koagulační systémy uVnitřní - extrinsic uiniciační faktor je vně krevních cév urychlejší srážení (v sekundách) uaktivována tkáňovým faktorem = TF = tkáňový tromboplastin u uVnější – intrinsic uvšechny srážecí faktory jsou uvnitř cévy → v krvi upomalejší srážení (delší) uaktivovaná kontaktem krve s negativně nabitým smáčivým povrchem u •Aktivace společné cesty u Monitorování koagulace uaPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas uTest vnitřní a společné koagulační kaskády uFyziologické hodnoty: 8–40 s uMonitorování efektivnosti léčby heparinem (1,5 – 2,5 násobek) u uPT – protrombinový čas (Quickův test) uTest vnitřní a společné koagulační kaskády uFyziologické hodnoty: 0,8-1,2 INR (poměr testované plazmy k normálnímu času) uU pacientů s warfarinem 2-3 u u Možnosti farmakologického ovlivnění hemokoagulace uAntikoagulancia uTrombolytika uAntiagregancia uHemostatika uAntifibrinolytika uKrevní produkty Antikoagulancia uLátky narušující hemokoagulaci na různých místech → inhibice koagulačních fa uNeúčinné vůči „starým“ trombům uLátky vyžadující monitoring účinnosti (INR) u uIndikace: uPrevence a terapie akutních trombóz uHluboká žilní trombóza uPlicní a arteriální embolizace (taky prevence) uAIM Antikoagulancia Přímá – 2. Hepariny Přímá – 2. Hepariny Přímá – 2. Hepariny uHeparinoidy uPolysírové analogy heparinu uPředevším k lokálnímu užití (antiflogistický účinek na kůži) u uI: tromboflebitidy, bércové vředy, hematomy u uHeparan sulfát, Dermatan sulfát Přímá – 2. Hepariny Hepariny – shrnutí uHeparin uLMWH uHeparinoidy uPentasacharidy uSulodexid Obrázek rozdílů mechanizmu účinku viz. http://www.wikiskripta.eu/index.php/Antikoagulancia#/image/Soubor:Antikoag_nizkomol.png Přímá – 4. Inhibitory trombinu uMÚ: specifická inhibice trombinu uAntitrombin III uHirudin a jeho deriváty u„gatrany“ – Dabigatran uFixní p. o. dávky bez nutnosti monitoringu u u Nepřímá - perorální uKumariny – látky strukturně podobné vitaminu K uVitamin K důležitou součástí syntézy a aktivaci koagulačních faktorů (II, VII, IX, X) uMÚ: zásah do syntézy koagulačních faktorů – antagonisté vitaminu K u uNe akutní stavy uÚčinné jen in vivo Nepřímá - Warfarin uI: profylaxe a terapie trombóz, embolii, AIM, uNÚ: krvácení do dutých orgánů, podlitiny, krvácení z ran, zpomalené hojení, osteoporóza, teratogen (warfarinový syndrom) uKI: GIT ulcerace, trombocytopenie, gravidita u uDlouhý biologický poločas uVždy individuální dávkování na základe INR (monitoring!) uJako antidotum možné podat vitamin K a směs koagulačních faktorů Warfarin - Interakce uVysoká vazba na plazmatický bílkoviny + metabolizace přes CYP450 → vysoký interakční potenciál (jak léčiva tak potraviny) uRiziko selhání terapie vs. riziko předávkování pacienta u uLéčiva ↓ účinek: vitamin K, barbituráty, Hypericum perforatum, rifampicin, antiepileptiká u uLéčiva ↑ účinek: NSAIDs, heparin, makrolidová atb, grep, KS u u u Trombolytika (fibrinolytika) uTrombolytický systém – funkční protipól koagulačního systému uSlouží k rozpuštění už vzniklého trombu uMÚ: aktivují přeměnu plazminogenu na plazmin → degradace fibrinové sítě uPřirozenými aktivátory plazminogenu jsou t-PA a u-PA (endotel) Trombolytika (fibrinolytika) uI: obnova tkáňové perfuze, embolie, hluboká žilní trombóza, uzávěry tepen, AIM uNÚ: krvácení uKI: akutní krvácení, KV poruchy, u u1. generace: neselektivní - Streptokináza, Urokináza u2. generace: selektivní - Altepláza, Retepláza, Tenektepláza Selektivní trombolytika uSelektivně aktivují konverzi plazminogenu vázaného na fibrin uAltepláza urekombinantní t-PA, uÚčinnejší než neselektivní, riziko krvácení ale porovnatelné se streptokinázou uMožnost reokluze – krátký poločas uRetepláza uTenektepláza Agregace uNarušení celistvosti cévy → odhalení subendotelového vaziva → adherence trombocytů (vWf) → agregace zahájena různými látkami (ADP, TXA, trombin) působícími jako agonisté specifických receptorů na povrchu trombocytů u u → tato aktivace vede k expresi IIb/IIIa glykoproteinového receptoru, který váže fibrinogen a zvyšuje agregaci u u Antiagregancia uLátky inhibující agregaci trombocytů uI: profylaxe AIM a arteriální trombózy, ischemické cerebrovaskulární onemocnění, ICHS, omezení trombogenních vlastností umělých materiálů uDělení: u1. Inhibitory COX u2. Antagonisté ADP receptorů u3. Antagonisté IIb/IIIa glykoproteinového receptoru u4. Hemoreologika Antiagregancia – 1. Inhibitory COX Antiagregancia - 2. Antagonisté ADP receptorů uMÚ: Antagonizují účinek ADP na jeho receptorech → nedochází k aktivaci GP receptorů IIb/IIIa na trombocytech → inhibice agregace uVhodné pro pacienty s nesnášenlivostí u nebo rezistencí vůči ASA uTiklopidin uKlopidogrel uPrasugrel uTikagrelor Antiagregancia – 3. Antagonisté IIb/IIIa glykoproteinového receptoru uIIb/IIIa glykoproteinový receptor pro fibrin – prostředek vazby mezi trombocyty uBlok všech cest aktivace trombocytů uAbciximab uFragment MP, rizikoví pacienti uEptifibatid uZměna konformace rp uTirofiban uKompetitivní inhibice rp u uNÚ: imunogenita, krvácení, rebound fenomén Antiagregancia – 4. Hemoreologika Antifibrinolytika uMÚ: brání vazbě plazminu na fibrin trombu uI: doplňková terapie při náhradě koagulačních faktorů (např. po tonsilektomii), stomatologické zákroky u hemofiliků uKyselina tranexamová (TXA) uKyselina p-aminomethylbenzoová (PAMBA) Hemostatika uLátky aplikované pro zmírněni či zastavení krvácení uI: poranění, chirurgické zákroky, hemofílie, von Willebrandova choroba uLokální: želatina, kolagen, fibrinové lepidlo, trombin uSystémová: Etamsylát, analoga vasopresinu, krevní produkty, vitamin K u uEtamsylát – zvyšuje adhezivitu trombocytů k endotelu uTerlipresin – vasokonstrikce, krvácení do GIT a UGT uDesmopresin – diabetes insipidus centralis, hemofilie A, von Willebrandova choroba u Děkuji za pozornost!