1
Klasifikace léčiv
Mechanizmus účinku léčiv
Základy farmakokinetiky
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Nežádoucí účinky léčiv
Interakce léčiv
PharmDr. Jana Rudá, Ph.D.
Doporučená literatura
Jiřina Martínková a kol.
Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů
Grada, 2007, cca 400 Kč
http://books.google.cz/books?id=7lNQpLu
ETq4C&printsec=frontcover&dq=farmakol
ogie&lr=#PPA4,M1
Úvod
Farmakologie
• věda o léčivech, která se zabývá interakcemi
mezi látkami (xenobiotiky) a živým organismem
na všech jeho úrovních
obecná farmakologie speciální farmakologie
2
Oblasti farmakologie
• Farmakokinetika – osud léčiva v organismu
• Farmakodynamika – mechanismy účinku léčiv
• Experimentální (preklinická) farmakologie - molek. úroveň - zvíře –
člověk
• Molekulární farmakologie - účinky na molekulární úrovni
• Farmakogenetika (farmakogenomika) – vliv genetických polymorfismů
na reakci jedince na dané léčivo
• Klinická farmakologie – účinek léčiv u subjektů, kterým jsou podána
– TDM, sledování NÚ, lékových interakcí…
• Farmakoekonomika
• Farmakoepidemiologie
• Farmakovigilance
TERAPIE
• psychoterapie
• fyzioterapie
• chirurgická terapie
• farmakoterapie
– kauzální (ATB)
– substituční (insulin, T4)
– symptomatická (analgetika, antipyretika)
– patogenetická (antiflogistika, antiparkinsonika,
antidepresiva, …)
• placeboterapie
– homeopatie, alternativní terapie
Klasifikace léčiv
3
• FARMAKA (léčiva, léčivé látky)
– jakékoliv substance, které svými fyzikálními nebo chemickými účinky
vyvolá příznivé změny biologických funkcí organismu
• původ:
– lidský: krevní přípravky
– zvířecí: hadí jedy, rybí tuk...
– rostlinný
– chemický
• podání:
– terapeutické
– diagnostické
– preventivní
• pomocné látky (PL)
– ulehčují výrobu, přípravu a uchovávání nebo aplikaci LP
• léčivé přípravky (LP)
– LL a PL upravené do určité lékové formy
Proléčiva
(profarmaka, pro-drug)
• neúčinné prekurzory, ze kterých vznikají účinné
látky teprve metabolickými pochody v organismu
• modifikace nevhodných vlastností některých léčiv
• levodopa -) dopamin
• valaciklovir -) aciklovir
• famciklovir -) penciklovir
Mechanizmus účinku léčiv
4
Mechanizmus účinku léčiv
specifickýnespecifický
- interakce látky s makromolek.
organizmu
(iont.kanály, protonová pumpa, transportní
mechanismy)
- interakce látek s receptory
Pozorování účinku léčiva na úrovni:
orgánové
tkáňové
buněčné
receptorové
- fyz.-chem. vlastnosti
látky (osmoticky aktivní
l., změna pH, cheláty)
Receptorové mechanizmy účinku
• receptor
– buněčná komponenta (protein), se kterou lč.
reaguje a tím vyvolá odpověď organizmu
– nese specifické vazebné místo pro zcela
určitý přenašeč = ligand
• vazba ligandu -) změna konformace R -) aktivace
R -) řetězec reakcí vyúsťující v konečný účinek
(efekt)
Afinita
– ochota ligandu vázat se na příslušný
receptor
– podle počtu receptorů,na které se ligand
váže, je afinita:
• selektivní
• neselektivní
Vnitřní aktivita
– schopnost ligandu aktivovat signální kaskádu
a vyvolat farmakologický nebo toxikologický
účinek
– vyjadřuje se v hodnotách 0 - 1
• 1 = 100% dosažitelného efektu
5
Mechanizmus účinku - nespecifický
Vychází z fyzikálně-
chemických
vlastností látky
Založen na fyzikálně-chemických
vlastnostech látky
• působení osmotické
• ovlivnění pH
• vyvolání oxidace
nebo redukce
• mechanické krytí
povrchu
• navázání látek na
velký povrch
• detergentní účinek
• chelátotvorný účinek
• Koagulace proteinů
Mechanizmus účinku - specifický
Interakce látky s
makromolekulami
organizmu
Receptorový
6
1. Interakce látky s makromolekulami
organizmu
• ovlivnění protonové pumpy v žaludku
inhibitory protonové pumpy
• zvýšená nabídka substrátu
levodopa
• blok selektivních transportních
mechanizmů
antidepresiva
• ovlivnění fce DNA
cytostatika, antivirotika
• ovlivnění iontových kanálů
lokální anestetika
• ovlivnění Na+ K+ ATPázy
srdeční glykosidy
• receptor = buněčná komponenta, se kterou
léčivo reaguje a tím vyvolá odpověď organizmu
• nese specifické vazebné místo pro zcela určitý
přenašeč (ligand)
• při vazbě přenašeče změní receptor konformaci
nebo funkční stav receptorového proteinu
2. Receptorový mechanizmus
7
Receptorové ligandy
• agonisté
– vazbou aktivují receptor
• antagonisté
– vazbou blokují receptor
plní agonisté: vnitřní aktivita ≅ 1
parciální agonisté (dualisté): 0 < vnitřní aktivita < 1
antagonisté: vnitřní aktivita ≅ 0
Antagonismus
• Farmakologický
– kompetitivní
– nekompetitivní
– reverzibilní
– ireverzibilní
• Funkční
– inzulin x glukagon
• Chemický
– protaminsulfát (+) x heparin (-)
efekt
A
B
C
Receptory
1. Iontové kanály řízené ligandem
2. Receptory spřažené s G-proteinem
3. Receptory s enzymovou aktivitou
4. Receptory regulující transkripci DNA
8
1. Iontové kanály řízené ligandem
vazba ligandu
↓
otevření kanálu
př.: acetylcholin
kys. γ-aminomáselná
glutamát
serotonin
2. RC spřažené s G-proteinem
G-protein = řetězec s podjednotkami α , β, γ
• na α-podjednotku vázán GDP (guanosindifosfát)
9
2. RC spřažené s G-proteinem
• první posel – ligand (léčivo)
• druhý posel
– cAMP
– cGMP
– diacylglycerol
– inositoltrifosfát
• třetí posel
– fosforylace proteinů
2. RC spřažené s G-proteinem
př.: adrenergní
dopaminergní
histaminové
opioidní
cholinergní
prostaglandinové
10
3. RC s enzymovou aktivitou
ligand změní konformaci podjednotek
↓
aktivace tyrozinkinázy (enzym)
↓
fosforylace podjednotek a jiných enzymů
↓
regulace transportních proteinů,syntézy
enzymů
3. RC s enzymovou aktivitou
př: inzulin (regulace transportních mechanizmů pro
glukózu)
růstové faktory
11
4. RC regulující syntézu DNA
• v cytosolu nebo v buněčném jádře
• ligandy jsou hydrofobní nebo pronikají
pomocí transportního systému
• RC má 2 vazebné místa
• komplex ligand + RC reguluje expresi
genů
• účinek nastupuje pomalu
4. RC regulující syntézu DNA
př.: mineralokortikoidy
glukokortikoidy
pohlavní hormony
vitamín D
retinoidy
hormony štítné žlázy
12
Základy farmakokinetiky
Základní principy farmakokinetiky
Farmakokinetika se zabývá studiem procesů
absorpce,
distribuce,
biotransformace a
exkrece léčiv a
jejich vztahem k farmakologickým
(terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv.
„CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“
fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva
lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa
prostup léčiva biologickými membránami
lipofilní – pasivní difuze
hydrofilní – prostup přes póry
aktivní transport
vazba léčiva
plazmatické bílkoviny
vazba na krevní buňky
vazba ve tkáních
vazba na receptor
perfuze tkání
a) mozek, srdce, játra a ledviny
b) tuková tkáň
Zákonitosti pohybu léčiva v těle
13
Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do
krve – nutná pro celkový účinek - systémový.
Účinek místní
– na kůži, sliznice anebo do tělních dutin
– absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální
anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy.
ABSORPCE - CESTY PODÁNÍ
efekt prvního průchodu játry, presystémová eliminace
průnik léčiva z krve do tkání
dynamický děj, kde nás zajímá:
rychlost - která závisí na:
vazbě,
průniku před biomembránu
průtoku krve orgánem
stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných
frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních
Distribuční objem-Vd – hypotetický
poměr mezi množstvím léčiva v organizmu
a dosaženou plazmatickou koncentrací
Distribuce
14
1. Biotransformace - metabolizmus
Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a
jiných tkáních těla.
Enzymatické procesy
• biodegradace
• bioaktivace (prodrug)
enalapril-enalaprilát
kodein-morfin
bromhexin - ambroxol
Eliminace léčiv z organizmu
1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita
Cytochromy P450, dehydrogenázy
2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě.
Metabolit - účinný („více/méně“)
- neúčinný
- toxický (změněné FKL vlastnosti)
2. Exkrece
ledvinami
játry
plícemi
mlékem
žluč, sliny, kůže, vlasy,……..
15
• MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D)
• tubulární sekrece
– organické kyseliny
• furosemid
• thiazidová diuretika
• peniciliny
• glukuronidy
– organické báze
• morfin
• tubulární reabsorpce
Ledviny
acidifikace
acetazolamid (inhibitor KA)
chlorid amonný
alkalizace
hydrogenuhličitan sodný
Játra
Exkrece žluči-biliární clearance.
entarohepatální cirkulace
T [min]
C
[mg/ml]
s.c.
p.o.
i.m.
i.v.
16
Může být intra- (opakované i.v. injekce) i
extravaskulární (např. per os).
Pokud jsou dávky po sobě podávány tak, že předešlá
se nestihne úplně vyloučit z organizmu, dochází ke
kumulaci
nebo je dosaženo setrvalého stavu - rychlost je opět
určena biologickým poločasem eliminace - viz výše.
Opakované podání léčiv
17
Faktory ovlivňující
účinek léčiv
- ve vztahu k LP
- ve vztahu k pacientovi
- ve vztahu k LP i pacientovi
Faktory vztahující se k LP
• fyz.-chem.vlastnosti lč.
– velikost molekuly, chemická konfigurace – optická izomerie
• léková forma
– farmaceutická dostupnost – podíl z podané dávky dostupný pro
absorpci
• strava
– tuky zpomalují absorpci ze střeva díky zpomalení vyprazdňování
žaludku
– tvorba komplexů s ionty
– ovlivnění renální clearance změnou pH
– změna FD – agonistický či antagonistický úč.
Faktory vztahující se k pacientovi
1. věk
2. pohlaví
3. tělesná hmotnost
4. cirkadiální rytmy
5. patologický stav
6. genetické faktory
18
Faktory vztahující se k pacientovi
1. věk
• děti
– korelace dle hmotnosti/povrchu těla
– novorozenci – nezralost fce ledvin a hepat.mtb.,
↑ prostup HEB
• vyšší věk
– polymorbidita, polypragmazie
– ↑ T1/2 eliminace
– FD – změna citlivosti cílových struktur – paradoxní a
hyperergní reakce
⇒ ↓ dávek o 1/4 - 1/3
Faktory vztahující se k pacientovi
2. pohlaví
• silnější reakce u žen
• ↑ citlivost na LP v CNS během
menstruace a klimakteria
• těhotenství + kojení!
Faktory vztahující se k pacientovi
3. tělesná hmotnost
• dávka obvykle na 70 kg t.hm.
– lépe dávka/kg t.hm.
• tělesná konstituce
19
Faktory vztahující se k pacientovi
4. cirkadiální rytmy
• biologické rytmy fyziologických fcí během
denní, sezónní, roční doby
• chronofarmakologie, chronoterapie
Faktory vztahující se k pacientovi
5. patologický stav
• poškození orgánů biotransformace /
eliminace léčiv
⇒ úprava dávkování či KI u neselektivních látek
• podmínka účinku
– antipyretika, digoxin, kortikoidy u A.B.
Faktory vztahující se k pacientovi
6. genetické faktory
• farmakogenetika
– genetické polymorfismy CYP450
– rychlí x pomalí metabolizátoři
– genotypizace x fenotypizace
20
Faktory vztahující se k LP i pacientovi
1. dávka
2. opakované podávání LP
3. kombinace LP
4. pozdní účinky
Faktory vztahující se k LP i pacientovi
1. dávka
• dávka
– prahová – nejnižší měřitelný
úč.
– ED50 – středně účinná
– maximální
– TD50 - toxická u 50% jedinců
– LD50 – úhyn 50% jedinců
• terapeutický index:
• terapeutická šíře: TD50 - ED50
LD50
ED50
Kvantitativní křivka dávka-účinek
Kvantální křivky dávka-účinek
21
Faktory vztahující se k LP i pacientovi
1. dávka
• dosis singula (dosis pro dosi)
– DTS - dosis therapeutica singula
– dosis maxima
• dosis pro die
Faktory vztahující se k LP i pacientovi
2. opakované podávání LP
• zesílení účinku
– kumulace
– senzitizace receptorů
• zeslabení účinku
– tolerance
– tachyfylaxe
Faktory vztahující se k LP i pacientovi
3. kombinace LP
• viz. interakce
22
Křivka dávka - účinek agonisty v přítomnosti
kompetitivního a nekompetitivního antagonisty
Faktory vztahující se k LP i pacientovi
4. pozdní účinky
• dlouhý interval mezi expozicí a účinkem
• teratogenní
• mutagenní
• kancerogenní
Nežádoucí účinky
léčiv
23
Nežádoucí účinky léčiv
= nepříznivá nezamýšlená odpověď na
podání jakékoliv dávky LP
nadměrně silný hlavní účinek
NÚ závislý na hlavním účinku
incidence 1 – 30 % léčených pacientů
0,5 – 0,9% - letální NÚ
Intenzita NÚ
• mírné
– nevyžadují přerušení terapie
• středně závažné
– změna terapie nebo dávkování
• závažné
– potenciální ohrožení pacienta
– vysazení + léčba příznaků
• letální
Nežádoucí účinky
1. Typ A (Adverse) – 95% - závislé na dávce
– farmaceutické, farmakokinetické
2. Typ B (Bizzare) – 5% - na dávce nezávislé
3. Typ C (Continous) - při delším podávání
4. Typ D (Delayed) - opožděné reakce
5. Typ E (End of use) - po vysazení
24
Nežádoucí účinky – typ A
• stejný mechanismus jako hlavní účinek –)
předvídatelný a závislý na dávce
předávkování antidiabetiky → hypoglykémie
• farmaceutická varianta
– nedostatečně čisté přípravky – příměsi pyrogenů, bakterií apod.
– exspirované LP
• farmakokinetická varianta
– choroby jater nebo ledvin
– choroby srdeční (↓ prokrvení jater a ledvin, zhoršená absorpce z
GIT pro ↓ prokrvení a edém střevní sliznice)
– ↓ nebo ↑ mtb. při hypertyreóze nebo hypotyreóze
• interakce léčiv
Nežádoucí účinky – typ B
• genetické polymorfismy (idiosynkrazie) nebo
alergie
• pyrogenní rekce
• pseudoalergické reakce
– klinické projevy jako u hypersenzitivit, ale
imunologicky nelze nic prokázat
– při příští aplikaci se reakce na stejné léčivo nemusí
opakovat
B - Alergické reakce
nežádoucí reakce organismu na opakované
podání léku - senzibilizace
předchozí expozice cca 7-14dnů
interakce antigen-protilátka
přítomnost protilátek v plazmě
25
Nežádoucí účinky – typ C
• tolerance
• závislost
– specifické pro různé látky
• kortikosteroidy – atrofie kůry nadledvin
• fenacetin – zánět ledvin
Nežádoucí účinky – typ D
• teratogeneze, mutageneze, kancerogenita
– hormonální zásahy v graviditě
• snížení fertility
• výojová toxicita = teratogenní účinky
• kumulace léčiv v mléce kojící matky
• imunosuprese
– imunosupresiva → ca jater, žlučových cest
• genová toxicita (vazba na DNA)
Nežádoucí účinky – typ E
• „rebound“ fenomén
– po ukončení aplikace dojde k zhoršení
původních obtíží
• anxiolytika → úzkost
• antihypertenziva → hypertenze
• abstinenční syndrom u látek vyvolávajících
závislost
26
Interakce léčiv
Interakce mezi látkami
• změny v síle trvání účinku léčiva vlivem jiné látky
– vzájemné ovlivnění při současném působení více látek
v organismu
– žádoucí x nežádoucí
farmakokinetické
farmakodynamické
receptorové
nereceptorové
Mechanismy interakcí
farmaceutické
absorpce
distribuce
biotransformace
exkrece
Interakce léčiv
aditivní - součet
synergické - > než součet
potenciační – zesílení jedné látky druhou
antagonistické
– fyziologický, funkční (H a A v bronších)
– kompetitivní (β-mimetika a β-blokátory)
– nekompetitivní
27
INDUKTORY CYP 450
• dexametazon
• fenobarbital
• rifampicin
• fenytoin
• třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
• jinan dvoulaločný (Ginkgo
biloba)
INHIBITORY CYP 450
• antidepresiva (fluoxetin,
fluvoxamin, paroxetin)
• chinin, chinidin
• chloramfenikol,
erytromycin
• ketokonazol, itrakonazol
• grapefruitová šťáva
Interakce CYP
• snížení resorpce
tetracyklin + Ca2+
antacida s hořčíkem a hliníkem + tetracyklin, Fe
laxativa + digoxin
• urychlení enzymové metabolizace
rifampicin, barbituráty
• zpomalení enzymové metabolizace
cimetidin, alopurinol, ciprofloxacin
• exkrece
pomocí změny pH moče
• zvýšení reaktivity nebo citlivosti orgánů
halotan + adrenalin