Morfologická a funkční patologie I. 15. 11. 2016 Patofyziologie endokrinního systému I. Mgr. Petra Bořilová Linhartová, Ph.D. plinhart@med.muni.cz Endokrinní systém • řecky: endon – uvnitř, krinein – vylučovat • vznik hormonů, žlázy z vnitřní sekrecí • pomalejší regulace dlouhodobého charakteru • odpověď na endokrinní stimul během minut až hodin • kooperace s nervovou soustavou Endokrinní systém • udržení homeostázy • regulace MTB a růstu • reprodukce jedince • odezva organizmu na stres na nociceptivní podnět (poranění, infekce atd.) • koordinace funkce buněk v rámci tkáně Endokrinní systém • hormon = chemický messenger transportovaný v tělních tekutinách • pleiotropismus = 1 hormon více účinků v různých tkáních, více hormonů se účastní na modulaci jedné fce • endokrinní, parakrinní a autokrinní působení • lokální a generalizované účinky Endokrinní systém Vedení signálu Jednoduchá endokrinní dráha Jednoduchá neurohormonální dráha Jednoduchá neuroendokrinní dráha Endokrinní systém Přenos informace • signální kaskáda Formy transdukce signálu • receptory na membráně, v cytoplazmě, v jádře • interakce ligand – receptor (obvykle integrální protein membrány), uvnitř buňky se tvoří druhý posel (cAMP, cGMP, DAG, Ca2+, IP3), ireverzibilní • fosforylace – kinázy, zasaženými místy na enzymech jsou Ser, Thr a Tyr, terminace přenosu informace – proteinfosfatázy, reverzibilní Druhý posel Endokrinní systém Povrchové receptory • aktivace enzymů a biochemických pochodů = akutní účinky  změna konformace (aktivní vs. neaktivní) – otevření kanálu • kovalentní modifikace nebo degradace receptoru na membráně (down-regulation) Intracelulární receptory • ovlivnění genové exprese = pozdní účinky trofické (buněčný růst a buněčné dělení), genomové (syntéza nových proteinů - př. receptor) (up-regulation) Endokrinní systém Regulace • 3 úrovně kontroly Endokrinní systém Regulace • běžně na základě ZV = odpověď buňky na signál (hormon) zpětně ovlivňuje zdroj signálu (endokrinní žlázu) a) endokrinní žláza b) hormon c) metabolické změny vyvolané hormonem d) receptor pro hladinu hormonu nebo složení krve e) spojení mezi receptorem a žlázou Základní účinky hormonů při regulaci jsou • konfigurační změny enzymů (alosterické mechanizmy) • útlum nebo stimulace enzymu • změna množství substrátu Endokrinní systém Regulace • hladiny hormonů cirkulujících v krvi jsou důsledně kontrolovány třemi homeostatickými mechanizmy: o Když jeden hormon stimuluje produkci druhého, druhý potlačuje produkci prvního. Př. FSH stimuluje uvolňování estrogenů z vaječníku folikul → vysoká úroveň estrogenu naopak potlačuje další produkci FSH. o Protichůdné dvojice hormonů. Př.: při ↑ c inzulínu dojde ↓ hladiny glu, glukagon stimuluje játra k odbourávání glykogenu. o Hormonální sekrece jednoho hormonu se ↑ (↓) působením druhého mediátoru, jehož c se ↓ (↑). Př.: stoupající c Ca2+ v krvi potlačuje produkci PTH, nízká c Ca2+ ho stimuluje. Endokrinní systém Negativní zpětná vazba • ZVNJ – např. c inzulínu v krvi se ↑ při vzestupu c glu – při zvyšování glykémie (alimentární (hyper)glykémie, po sladkém jídle). Pokles glykémie naopak tlumí vylučování inzulínu buňkami LO • ZVNS - např. hormony ŠŽ a hypofyzární tyreotropin - původní signál odpovědí ztlumen Endokrinní systém Pozitivní zpětná vazba • např. působení oxytocinu při porodu - dojde k odpovědi zesilující původní signál • nástup kontrakcí při porodu (Fergusonův reflex = neuroendokrinní reflex), při kojení stahy svalstva kolem mléčné žlázy, chování • oxytocin způsobuje nervový impuls, který stimuluje hypotalamus produkce dalšího oxytocinu, což vede ke zvýšení tlaku na děložním čípku • placenta – produkce PG (stimulace i oxytocinem) a ↓ progesteron/estrogeny → kontrakce Endokrinní systém Pozitivní zpětná vazba • oxytocin při kojení Endokrinní systém Typy hormonů dle způsobu účinku • regulační – ovlivňují jiné endokrinní žlázy (liberiny hypotalamu, tropní hormony předního laloku hypofýzy) • s přímým účinkem na tkáně (inzulín, thyroxin) • působící lokálně (endotelin) • katabolické (kortizol, thyroxin, parathormon, thyreokalcitonin, glukagon) • anabolické (androgeny, estrogeny, gestageny, inzulín, STH) Endokrinní systém Typy hormonů dle chemické struktury • hydrofilní - AA a jejich deriváty, peptidy a proteiny • hydrofóbní - steroidy a tyroidní hormony AA a aminy Peptidy a proteiny Steroidy adrenalin ACTH, TSH, ADH glukokortikoidy (kortizol) noradrenalin kalcitonin, EPO, ANG mineralkortikoidy (aldosteron) dopamin FSH, STH, LH, PTH estrogeny tyroidní hormony inzulín, glukagon progesteron gastrin, sekretin testosteron oxytocin, prolaktin kalcitriol Endokrinní systém Hydrofilní hormony • obvykle syntetizovány jako velké prekurzory, skladovány intracelulárně • krátký poločas života (s, min) Endokrinní systém Hydrofilní hormony • peptidové hormony - kódované specifickými geny • syntéza katecholaminů – z Tyr (Kde?) dřeň nadledvin Endokrinní systém Hydrofilní hormony • ukončení neurotransmise je podmíněno reuptakem katecholaminů a jejich následnou intracelulární inaktivací, kterou katalyzují: o katechol-o-methyltransferáza (COMT) o monoaminooxidáza (MAO) Pozn. inhibitory MAO se používají pro léčbu deprese či Parkinsonovy choroby Endokrinní systém Adrenergní receptory • aktivovaný adrenalinem nebo noradrenalinem a analogickými látkami • fce se liší dle konkrétního typu adrenergního receptoru α-adrenoreceptory • fungují jako most mezi sympatickým nervstvem a KVS • α1 adrenergní receptory jsou zde spojeny s IP3 dráhou a aktivace nakonec vede k uvolnění Ca2+ z retikula hladké svaloviny a ke stahu hladké svaloviny • jsou citlivější k adrenalinu než k izoproterenolu • zvýšená glykogenolýza v játrech, zvýšená glukoneogeneze • relaxace hladkého svalstva ve střevech Endokrinní systém Adrenergní receptory β-adrenoreceptory • aktivují Ca2+ pumpu a tím rychle snižují volné cytosolický Ca2+ → vasodilatace • zvýšená svalová glykogenolýza, jaterní glukoneogeneze a glykogenolýza • mobilizace zásobního tuku • zrychlení srdeční frekvence, prohloubení srdečních stahů Endokrinní systém Adrenalin • metabolické účinky katecholaminů jdou cestou β receptorů a převládají u adrenalinu jako anabolické: zvyšuje se MTB paralelně s tvorbou tepla (kalorigenní účinek), glykogenolýza v játrech a ve svalech, lipolýza v tukové tkáni • ovlivňují sekreci hypotalamických hormonů, sekreci reninu a mnoha dalších hormonů • vazodilatace kosterního svalstva, vazokonstrikce arteriol kůže a vnitřních orgánů • v cévách převládá ve fyziologických množstvích účinek vazodilatační • v srdci přes β receptory zvyšuje frekvenci stahů, stažlivost (TK), rychlost vedení vzruchu AV uzlem a srdeční dráždivost (pozitivně chrono, iono, dromo a bathmotropní účinek) • zvyšuje systolický TK, noradrenalin naopak stimuluje diastolickou složku (zvyšuje periferní odpor cév) Endokrinní systém Adrenalin • účinky na srdeční sval se uskutečňují přes β1 adrenergní receptory v srdci • aktivují se Ca2+ kanály prostřednictvím adenylylcyklázy → produkce cAMP, který stimuluje proteinkinázu A a srdce se stahuje víc Adrenalin Endokrinní systém Hydrofóbní hormony • tyroidní hormony Endokrinní systém Hydrofóbní hormony • steroidní hormony (z cholesterolu procesem steroidogeneze) – zánět, stres, MTB kostí, kardiovaskulární fce, reprodukce, chování, nálada, emoce CHL aldosteron vit. D3 kortizol testosteron kys. cholová Molekuly odvozené od cholesterolu Endokrinní systém digitoxin (ouabain) Endokrinní systém Hydrofóbní hormony • z b. se uvolňují bezprostředně po dokončení syntézy • nejsou ukládány do zásoby, ale v případě potřeby se zvyšuje jejich syntéza Stimulace syntézy steroidů Steroid Signál ↑syntézu progesteron, testosteron LH estradiol FSH kortizol, dehydroepiandosteron ACTH aldosteron ANGII/III kalcitriol PTH Endokrinní systém Stimulace syntézy steroidů Endokrinní systém Stimulace syntézy steroidů • receptor aktivovaný hormonem aktivuje adenylátcyklázu nebo přímo Ca kanál • Ca kanál může být stimulován nepřímo přes PI cyklus • ↑ cAMP → aktivace proteinkinázy → ↑ hydrolýza esterů a CHL (cholesterolesterhydroláza)…↑ transport CHL do mt • ↑ c Ca2+ a fosforylace proteinů → aktivace cholesteroldesmolázy → štěpení postranního řetězce CHL → pregnenolon • syntetizovaný hormon → do extracel. prostoru a krví putuje do cílové tkáně (orgánu) Endokrinní systém Stimulace syntézy steroidů Endokrinní systém Hydrofóbní hormony • v krvi jsou transportovány z velké části navázané na plazmatické bílkoviny (albumin, transkortin (CBG), SHBG, ABP, TBG), malá část steroidních hormonů je v plazmě ve volné formě • dlouhý poločas života (hod) Endokrinní systém Interakce steroidních a tyroidních hormonů s receptory • aktivace promotorů cílových genů (TF) a spuštění transkripce - pomalý nástup účinku, ale dlouhodobý charakter • transkripce genů kódujících polymerázy – větší nabídka enzymů pro transkripci • intracelulární receptory mají několik fčních domén 1. aktivační doména – aktivuje cílové geny 2. DNA-vazebná doména – k ní se váže receptor k DNA (struktura Zn prstu) 3. doména pro dimerizaci receptoru – receptor je aktivní pouze ve formě dimeru 4. doména pro vazbu hormonu 1,25(OH)2 D3 jádro VDRE DNA mRNA protein protein • ↑ apoptózy • ↓ angiogeneze VDR VDR mRNA VDR RXR 1,25(OH)2 D3 VDR RXR 1,25(OH)2 D3 CDX2 epitel jícnu Upraveno dle Khan TA, et al. Vitamin D receptor Cdx-2 polymorphism and premenopausal breast cancer risk in southern Pakistani patients. PloS one 2015, 10.3: e0122657. 1Groisman GM, Amar M, Meir A. Expression of the intestinal marker Cdx2 in the columnar-lined esophagus with and without intestinal (Barrett’s) metaplasia. Mod Pathol Off J U S Can Acad Pathol Inc 2004;17(10):1282-1288. CDX2 • pouze při BE a EAC1 VDR Endokrinopatie Endokrinní porucha • Centrální úroveň (hypotalamická / hypofyzární) • Periferní úroveň (dysfunkce periferní žlázy) • Receptorová / postreceptorová úroveň (necitlivost cílové tkáně na působení hormonu) Projevy endokrinopatií • Lokální – výsledek lokálního poškození nebo expanze (nádor, zánět…) • Systémové – výsledek hormonální tvorby pro danou endokrinopatii o Hypofunkce o Hyperfunkce Endokrinopatie Mechanizmus vzniku 1. Primární - deficit hormonu • destrukční proces postihující žlázu nebo porucha syntézy o hereditární - genetický podmíněný defekt o získaný - infekce, infarkt, komprese tumorem, autoimunita (většinou hypersenzitivita II. typu) 2. Sekundární - nadbytek hormonu • autotopická sekrece – tumor (adenom), imunopatologická (hypersenzitivita V. typu - stimulace antireceptorovými Ig) • ektopická sekrece = jinde - tumor • exogenní (iatrogenní) – terapeutická nutnost 3. Terciární - rezistence k hormonu • abnormální hormon • protilátky proti hormonu nebo Žlázy s vnitřní sekrecí Hypotalamus Epifýza Hypofýza (adenohypofýza a neurohypofýza) Štítná žláza Příštítná tělíska Srdce Kůže Žaludek a střeva Játra Langerhansovy ostrůvky v pankreatu Tuková tkáň Nadledvinkové žlázy (kůra a dřeň) Ledviny Varlata Vaječníkový folikul Žluté tělísko Placenta Hypotalamus • bazální část mezimozku - tvořen jádry v okolí 3. komory • nervová spojení s ostatními částmi CNS (front. laloky a mozk. kmenem) vč. axonálního transportu do neurohypofýzy • portální systém mezi hypotalamem a adenohypofýzou • Liberiny (hormone releasing) – hormon uvolňující tyrotropin (TRH) – hormon uvolňující gonadotropin (GnRH) – hormon uvolňující růstový hormon (GHRH) – hormon uvolňující kortikotropin (CRH) • Statiny – somatostatin – růst a vývoj – dopamin (PIH) - neurotransmitér Hypotalamus Fce: 1. koordinace funkcí vegetativního a somatického nerv. systému, limbického systému, imunity a endokrinních žláz → udržování homeostázy • termoregulace • chemická homeostáza (osmolarita, acidobáza, cirk. volum) • kontrola uvolňování hormonů z adenohypofýzy (hypofyzeotropní hormony) • produkce hormonů uvolňovaných do neurohypofýzy • kontrola energetického metabolizmu (množství tukových zásob, pocit sytosti/hladu) • kontrola reprodukčních (sexuálních) funkcí • kontrola vegetativního nerv. systému • koordinace stresové reakce 2. lokální porušení hematoencefalická bariéry umožňují funkci “-statů” Hypotalamus Hypofunkční syndromy hypotalamický hypopituitarismus • porucha GnRH (→ hypogonadismus) • porucha GHRH (→ nanismus) Hyperfunkční syndromy pubertas preacox • předčasné zahájení pulzní sekrece GnRH • pokud je důvodem předč. produkce pohl. hormonů v kůře nadledvin nebo gonádách, jedná se o pseudopubertas praecox Hypofýza Hypofýza (podvěsek mozkový) Neurohypofýza (zadní lalok) • netvoří hormony, pouze je shromažďuje a distribuuje, hormony vznikají v neurosekretorických buňkách hypotalamu • oxytocin – při kojení stahy svalstva kolem mléčné žlázy, chování, stahy děložního svalstva při porodu a po porodu • antidiuretický hormon (vasopresin , ADH) - reabsorpce vody v ledvinných kanálcích Neurohypofýza Hypofunkční syndromy centrální diabetes insipidus • nedostatek vasopresinu – narušení hospodaření těla s vodou – polyurie • centrální DI – při poškození >85% ADH - produkujících neuronů nebo neurohypofýzy = ↓ ADH • renální DI – z důsledku mutací v genech pro ADH-receptory (V2) nebo aquaporin-2 = ↑ ADH • těhotenský DI - placenta produkuje enzym vazopresinázu (štěpí ADH) Hyperfunkční syndromy syndrom nadměrné produkce ADH (Schwartz-Barterův syndrom) • vede k retenci tekutiny (hyponatremii) a hypertenzi Adenohypofýza (přední lalok) • růstový hormon (somatotropní hormon, STH, growth hormone) • prolaktin (luteotropní hormon, LTH) - laktační hormon podporující tvorbu mléka při kojení, růst mléčné žlázy Glandotropní hormony • adrenokortikotropní hormon (adrenocorticotropic hormone, ACTH) • thyreotropní hormon (thyroid-stimulating hormone, TSH)- stimuluje syntézu a uvolňování hormonů štítné žlázy • gonadotropní hormony • folikuly stimulující hormon (follicle-stimulating hormone, FSH) tvorba estrogenu, růst folikulů, spermií • luteinizační hormon (LH), luteinizace = vývoj žlutého tělíska uvnitř prasklého Graafova folikulu, produkce vajíček a spermií, produkce pohlavních hormonů - testosteronu Adenohypofýza Hypofunkční stavy Hypopituitarismus • pokles činnosti gonád, štítné žlázy a nadledvin • v dětství hypofyzární nanismus • vzniká úrazem, hemoragií, ischemií – nekróza hypofýzy Hypofyzární kóma – např. Sheehanův syndrom • v těhotenství adenohypofýza hypertrofuje, je citlivá k ischemii • při velkých poporodních ztrátách krve může dojít k ischemii a akutní nekróze Adenohypofýza Hyperfunkční stavy • nejč. benigní nádory (adenomy) – prolaktinom, STH nebo ACTH produkující adenom, ostatní vzácně Hyperpituitarismus - gigantismus a akromegalie • adenom produkují GH • v dětství gigantismus, v dospělosti akromegalie Cushingova choroba • nadprodukce ACTH v důsledku adenomu • projevem je: zvýšená chuť k jídlu, obezita, deprese, HT, DM, hyperglykémie, osteoporóza… Prolaktinom • adenom hypofýzy, benigní nádor (nitrolební hypertenze, ztráta zraku) • produkuje prolaktinu (hyperprolaktinémie) Příznaky • galaktorea, amenorea, impotence a neplodnost, snížení libida Hladina prolaktinu fyziologicky zvýšena: • v časných ranních hodinách, během těhotenství a kojení, během působení různých druhů stresu • terapie estrogeny nebo terapie dopaminergními antagonisty Pseudoprolaktinom • hormonálně neaktivní adenom hypofýzy, který ale svou přítomností naruší spojení hypothalamus-hypofýza, čímž zabrání uvolnění dopaminu přirozeného antagonisty prolaktinu Epifýza • vznikla jako vychlípenina mezimozku (parietální oko) • trofický hormon (glomerulotrofin) • melatonin • jeho tvorba je řízena intenzitou světla, světlo blokuje syntézu melatoninu • podílí se na 24 hodinových i ročních biorytmech (cirkadiánní cykly) • chemicky podobný hormonu serotoninu a kožnímu pigmentu melaninu • melatonin snižuje koncetraci cAMP indukovanou MSH (melanocytestimulating hormone) Zvýšená produkce MSH • ve tmě → vyšší produkce melaninu v kůži • v těhotenství (díky estrogenům) • u Cushingova syndromu (ACTH) • u Addisonovy choroby Melatonin Melatonin Žlázy s vnitřní sekrecí Srdce • atriální natriuretický peptid (atrial-natriuretic peptide, ANP) – zvýšení exkrece sodíku, močení, relaxace cév…snižuje TK • brání tvorbě reninu, vasopresinu a aldosteronu Kůže • kalciferol (cholekalciferol = vitamin D3 – prekurzor kalcitriolu) • 7-dehydrocholesterol - provitamin D3 - vitamin D3 - kalcitriol Žlázy s vnitřní sekrecí Žaludek a střeva • gastrin • sekretin • cholecystokinin (CCK) • somatostatin • neuropeptid Y • ghrelin Játra • somatomedin (růst kostí) • angiotenzinogen • trombopoetin Tuková tkáň • leptin – přísun jídla, MTB, reprodukce Langerhansovy ostrůvky v pankreatu • alfa-buňky - tvoří glukagon, látku zvyšující hladinu cukru v krvi • beta-buňky - tvoří inzulin, látku snižující hladinu cukru v krvi • gama a delta- buňky - tvoří somatostatin, ten ovlivňuje vylučování hormonů inzulinu a glukagonu Langerhansovy ostrůvky v pankreatu Hypofunkce – snížený účinek inzulinu T1DM • ztráta produkce inzulinu po redukci L. b. – genetická predispozice, virová infekce, chemické a toxické látky, kravské mléko (do 4 . měsíců věku dítěte) • autoimunitní – destrukce beta b. vyvolána hlavně T lymf, ale i protilátky (ICA = islet cell antibodies, IAA = insulin antibodies) T2DM MODY – u mladých jedinců, AD genetický defekt beta b. Gestační diabetes – antiinzulinový efekt choriového somatotropinu (placentární laktogen), progesteronu a kortizolu Hyperfunkce Inzulinom nebo iatrogenně • hypoglykémie a poruchy CNS Žlázy s vnitřní sekrecí Nadledvinková kůra • glukokortikoidy (kortizol – stresová odpověď) – zona glomerulosa (zevní) • mineralokortikoidy (aldosteron – řídí homeostázu Na+ a K+ iontů) – zona fascikulata • androgeny (testosteron) – zona reticularis Nadledvinková dřeň • adrenalin (epinefrin) - zvyšuje srdeční frekvenci • noradrenalin (norepinefrin) - zužuje cévy (zvyšuje krevní tlak) Ledvina • renin (RAAS) • erytropoetin (EPO) Kůra nadledvin Poruchy fce: primární /sekundární Hypofunkce Hypokortikalismus • primární Adrenokortikální krize • hypofunkce s dostatečnou produkcí mineralokortikoidů • sekundární – způsobena nedostatečnou stimulací nadledvin ACTH Kůra nadledvin Poruchy fce: primární /sekundární Hypofunkce Addisonova choroba (autoimunitní) • destruktivní proces zpravidla v celém rozsahu kortexu - při postupné destrukci kůry nadledvin zpočátku snížená tolerance stresu, adrenální insuficience se manifestuje až v okamžiku zničeno ~90 % žlázy • je snížená produkce kortizolu, aldosteronu a adrenálních androgenů – život ohrožující stav (tzv. Addisonská krize) • symptomy: – slabost (↑K+), anorexie, hypotenze (↓Na+), nausea, průjem nebo obstipace (↑Ca2+), zvracení, hypoglykemie, bolest břicha (lymfocytóza), ztráta váhy, hyperpigmentace Addisonova choroba Kůra nadledvin Hyperfunkce Hyperkortizolismus • primárně - nadprodukce glukokortikoidů z důvodu adenomu, karcinomu = Cushingův syndrom • sekundární - nadprodukce ACTH v hypofýze, které způsobí hyperplazii nadledvin, pak se jedná o Cushingovu nemoc • dlouhodobé podávání kortikoidů léčebně - Prednisonu • ACTH mohou produkovat také některé nádory - paraneoplastický hyperkort Kůra nadledvin Hyperfunkce Hyperaldosteronismus • primární - Connův syndrom – tumor • sekundární – zvýšená sekrece reninu juxtaglomerulárním aparátem ledviny (↑RAAS a ↑ ACTH) • terciární - snížené odbourávání aldosteronu - jaterní onemocnění • projevy: retence Na+ (HT), ztráty K+ (únava, malátnost, alkalóza výměna K+/H+) Endokrinopatie Adrenogenitální syndrom • vrozený (AR) defekt enzymů MTB glukokortikoidů (v 95 % případů deficit 21-hydroxylázy) • kompenzatorní ↑ ACTH stimuluje produkci androgenů (DHEA a androstendionu), které jsou v periferii konvertovány na testosteron (virilizace u dívek a nadměrná maskulinizace a infertilita u chlapců) Endokrinopatie Adrenogenitální syndrom Dřeň nadledvin Fce: • produkuje katecholaminy – adrenalin, noradrenalin a dopamin adrenalin : noradrenalin 4:1 • efekty na periferní tkáně jsou dány typem receptoru α1 ↑Ca2+ α2 ↓ cAMP β1-3 ↑ cAMP Hypofunkce • syndrom způsobený nedostatečnou funkcí dřeně nadledvin není znám • syndrom necitlivosti k hypoglykémii – po opakovaných hypoglykémiích způsobených špatnou inzulinovou léčbou Dřeň nadledvin Hyperfunkce Feochromocytom • nádor z chromafinních buněk produkující hormony (noradrenalin a adrenalin) - často paroxysmální sekrece • projevem je HT, pocity úzkosti, tachykardie (záchvatovitá), bolesti hlavy, hyperglykemie • 90 % feochromocytomů je lokalizováno v nadledvinách • ačkoliv některé jsou karcinomatózní povahy, většina je benigních – tedy nešíří se mimo danou lokalizaci, ale většina z nich dále roste • pokud jsou ponechány bez léčby, symptomy se mohou zhoršovat tak jak tumor roste a po čase muže hypertenze zapříčiněná feochromocytomem poškodit další orgány, zejména srdce a ledviny; u pacienta se zvyšuje riziko infarktu nebo mrtvice