zahlavi-IBA logo-IBA logo-MU © Institut biostatistiky a analýz Plánování, organizace a hodnocení klinických studií Statistické zpracování dat a jejich interpretace Tomáš Pavlík levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Struktura přednášky I.Analýza dat klinických studií II.Cílové parametry hodnocení III.Experimentální design klinických studií IV.Randomizace V.Zaslepení studie VI.Interim analýza, subgroup analýzy VII.Principy statistické analýzy dat VIII.Statistická vs. klinická významnost IX.Optimalizace velikosti vzorku X.Aspekty korektního zpracování dat KHL XI.Příklady levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • •3 levy-panel-IBA • • I. Analýza dat klinických studií novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Medicína založená na důkazech ØÚkolem zdravotního systému je zajistit dostupnými prostředky nejlepší možný zdravotní a psychický stav národa. Ø ØK naplňování tohoto úkolu by měl pomoci princip nazvaný medicína založená na důkazech („evidence based medicine“). Ø ØMedicína založená na důkazech je proces zabývající se systematickým hledáním, hodnocením a hlavně využitím současných výsledků klinického výzkumu při poskytování péče jednotlivým pacientům. Ø §Poskytování důkazů pomocí klinického výzkumu a vědecké literatury. §Vytváření klinických doporučení (založených na důkazech) a jejich distribuce. §Implementace účinných a efektivních postupů pomocí výuky a řízení kvality. §Hodnocení dodržování doporučených postupů pomocí klinických auditů, indikátorů kvality a výsledků léčebné péče. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Medicína založená na důkazech? ØPublikováno 542 výzkumů s psychiatrickými léky… Ø ØPrůmyslový sponzoři - 78% příznivé výsledky… ØNezávisle financované výzkumy – 48% pozitivní výsledky… Ø ØKelly R. E. Jr., Cohen L. J., Semple R. J., Bialer P., Lau A., Bodenheimer A., et al. Relationship between drug company funding and outcomes of clinical psychiatric research. Psychol Med. 2006 Nov; 36(11):1647–56. Ø Ø90% publikovaných výzkumů sponzoruje farmaceutický průmysl. Ø levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis The Cochrane collaboration •Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) obsahuje systematické přehledy (systematic reviews, Cochrane reviews) o účinnosti zdravotní péče. • •Jedná se o metaanalýzy, ve kterých jsou shrnuty a statisticky zpracovány (re-analyzovány) výsledky z více studií. Metaanalýzy jsou připravovány a pravidelně aktualizovány členy mezinárodní sítě odborníků. http://community-archive.cochrane.org/sites/default/files/uploads/images/cclogo150x175.gif •Mulrow CD. Rationale for systematic reviews. BMJ. 1994 Sep 3; 309(6954):597–9. •http://www.cochrane.org/ levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Cíl klinických studií þPrimární cíl: ØOvěření účinnosti nebo bezpečnosti nového léčebného postupu nebo intervence. þ þOtázka: ØJsou dosažené výsledky reálné nebo náhodné? •? levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Zkreslení v klinických studiích ØV hodnocení klinických studií se snažíme vyhnout zkreslení výsledků, tzv. „bias“. ØV případě klinických studií se jedná o zkreslení výsledků jinými faktory než těmi, které jsou cíli studie. 1.Statistické srovnání není nikdy 100% spolehlivé, existuje náhoda a tedy i pravděpodobnost chybného úsudku – to nelze ovlivnit. 2.My však chceme použít adekvátní metody pro odstranění vlivů, které by zkreslily výsledky a nebyly přitom náhodné (např. zastoupení pohlaví). levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Statisticky korektní zpracování klinických studií •Úspěch a validita klinické studie jsou závislé na mnoha aspektech, některé z nich jsou však klíčové: •1. Použití souběžné kontrolní skupiny •2. Randomizace •3. Zaslepení studie •4. Optimalizace velikosti vzorku •0. Správná formulace klinické hypotézy – endpoint levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Proč? •1. Použití souběžné kontrolní skupiny •Účinnost i bezpečnost léčby musí být hodnoceny v kontextu kontrolní skupiny pacientů, kteří nebyli exponováni experimentální léčbě, ale jsou srovnatelní v ostatních klinických faktorech. •2. Randomizace •Přiřazování subjektů do skupin musí být náhodné, protože pouze přiřazování, které není zatíženo subjektivitou, může umožnit relevantní srovnání primárních cílů studie. •3. Zaslepení •Cílem zaslepení studie je vyhnout se subjektivnímu hodnocení výsledků léčby nebo experimentu při vědomí pacienta a/nebo lékaře, do které léčebné skupiny pacient patří. •4. Optimalizace velikosti vzorku •Počet subjektů zapojených do klinické studie musí být optimalizován, aby nedošlo k ovlivnění statistického testu, případně aby tento test měl vůbec smysl. •0. Správná formulace klinické hypotézy •Je nutné definovat, co vlastně hodnotíme, neboť od hypotézy se odvíjí nejen uspořádání celé studie, ale i forma jejího vyhodnocení. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Validita klinické studie * Medicína založená na důkazech – zajímají nás pouze „kvalitní“ důkazy. * Hlavním aspektem kvality je validita získaných výsledků. * * Interní validita studie: odráží, jak moc lze rozdíly v účinnosti a bezpečnosti pozorované u srovnávaných skupin přisuzovat sledované intervenci. Chceme minimalizovat nenáhodnou chybu (zkreslení). * * Externí validita studie: odráží zobecnitelnost (z hlediska korektnosti) výsledků na jiné populace a experimentální podmínky. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Interní validita studie * Interní validita studie jednoznačně souvisí se zkreslením výsledků (bias): * •„Bias is any process at any stage of inference tending to produce results •that differ systematically from the true values.” * * V klinických studiích rozlišujeme čtyři typy zkreslení: * Výběrové zkreslení (selection bias) * Prováděcí zkreslení (performance bias) * Detekční zkreslení (detection bias) * Úbytkové zkreslení (attrition bias) levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Interní validita studie * Výběrové zkreslení (selection bias): vzniká ve chvíli, kdy srovnávané skupiny nejsou srovnatelné stran nějakého faktoru, který ovlivňuje výsledek. Vznik výběrového zkreslení se snažíme minimalizovat použitím randomizace. * Prováděcí zkreslení (performance bias): vzniká ve chvíli, kdy srovnávané skupiny mají různé experimentální podmínky (samozřejmě kromě sledované intervence) – např. dostávají jinou léčbu/péči. * Detekční zkreslení (detection bias): vzniká ve chvíli, kdy je u srovnávaných skupin různě hodnocena cílová proměnná. Vznik prováděcího a detekčního zkreslení se snažíme minimalizovat použitím zaslepení. * Úbytkové zkreslení (attrition bias): vzniká ve chvíli, kdy srovnávané skupiny nejsou srovnatelné stran subjektů, které předčasně opustily studii a nelze u nich hodnotit cílovou proměnnou. Vznik úbytkového zkreslení se snažíme minimalizovat použitím intention-to treat analýzy. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Externí validita studie * Externí validita studie souvisí s možností zobecnění jejích výsledků na jinou populaci subjektů v jiném prostředí a za jiných podmínek. * * Jiná populace subjektů: vliv věku, pohlaví, tíže onemocnění, rizikových faktorů, komorbidit * Jiné prostředí: systém zdravotnictví (USA⨯EU), organizace léčebné péče, specializace a zkušenosti lékařů * Jiné podmínky – léčba: dávkování, podání, pravidelné sledování, další léčebné modality, souběžná léčba * Jiné podmínky – měření výsledků léčby: definice cílové proměnné a její měřitelnost v daném prostředí levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Interní a externí validita studie •Klinická studie •Výsledky nelze zobecnit na žádnou populaci •Ne Interní validita? •Výsledky lze zobecnit pouze na populaci danou vstupními kritérii studie Externí validita? •Ano •Výsledky lze zobecnit i na širší populaci subjektů •Ne •Ano * Interní validita studie je nutným předpokladem externí validity. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • þffgf • • •16 levy-panel-IBA • • II. Cílové parametry hodnocení novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis 1.Klinický parametr: Většinou je hodnocena změna v daném parametru nebo dosažení určité hladiny. 2. 2.Léčebná odpověď a odvozené parametry: Hodnocení ústupu nádoru jako odpovědi na léčbu a délky času trvání této redukce. Tento endpoint je nejčastěji používaný ve studiích fáze II ale i v ostatních typech studií. 3.Time-to-event: Hodnotí délku času, po kterou je subjekt bez sledované události, např. bez zhoršení primárního onemocnění. Často používaný endpoint pro studie fáze III. OS, PFS, DFS. 4.Kvalita života: Parametr založený na subjektivním zhodnocení celkového zdravotního stavu pacienta a ovlivnění jednotlivých aspektů jeho života. Jedná se o současné zhodnocení přínosů léčby a negativního vlivu nežádoucích účinků. Cílové parametry testování hypotéz v klinických studiích levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Př.: Hodnocení léčebné odpovědi na základě RECIST kritérií levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis ØStudujeme čas předcházející události, která nás zajímá ØNa rozdíl od mortality nechceme pouze počty událostí þ (událost = smrt, progrese nemoci, relaps …) ØMusí být jasně časově definován počátek (je většinou individuální) i konec sledování. ØCenzorování je typické pro analýzu přežití (kompletní čas přežití nemusí být pozorován u všech subjektů) Přežití jako endpoint •Úmrtí •Úmrtí •Ukončení studie •Ztracen ze sledování • •Nepozorované časy úmrtí levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • •20 levy-panel-IBA • • III. Experimentální design klinických studií novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Ø Klíčová věc při plánování klinické studie, od které se odvíjejí další kroky. Ø Ø Špatný design většinou vede ke znehodnocení výsledků celé studie. Ø Správný design je základním předpokladem úspěšného průběhu studie. •Design studie musí především adekvátně zohledňovat stanovené klinické hypotézy. Ø Ø Použitý experimentální design určuje jak organizaci studie tak její následné statistické zpracování. Design klinických studií levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Prospektivní a retrospektivní studie ØProspektivní studie ØU některých subjektů je rizikový faktor přítomen a u jiných ne → sledujeme v čase, zda se vyskytne událost. Ø ØRetrospektivní studie ØU některých subjektů se událost vyskytla a u jiných ne → zpětně hodnotíme, zda se liší s ohledem na nějaký rizikový faktor. Ø levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • • • Exponovaní jedinci • • • •Jedinci bez expozice •Případy (s událostí) • • • •Případy (s událostí) • •Kontroly (bez události) • • • •Kontroly (bez události) • • • Exponovaní jedinci • • • •Jedinci bez expozice •Historie Case-control (případ-kontrola) studie •Začátek studie •Čas • • •Retrospektivní sledování souboru osob, u nichž došlo ke sledovanému jevu (např. vzniku onkologického onemocnění). Tuto skutečnost vztahujeme k výskytu určitého faktoru (rizikového nebo ochranného) v minulosti. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • • •Začátek studie •Čas •S událostí • • • • •Bez události •Průběh studie • •Kohorta •subjektů •(náhodně vybraná ze studované populace) •S událostí • • • •Bez události • • •Exponovaní jedinci •Jedinci bez expozice Kohortní studie •Prospektivní sledování souboru osob, z nichž část byla vystavena působení určitého faktoru. Po adekvátní době sledování je zhodnocen výskyt sledovaného jevu ve skupině ovlivněné definovaným faktorem a ve skupinu bez něj. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Vstup • •R •A •N •D •O •M •I •Z •A •C •E • •Rameno 1 •Rameno 2 •Rameno n •Tento typ uspořádání je charakteristický pro studie fáze III kde je srovnávána účinnost a bezpečnost dvou nebo více terapeutických postupů. Základním prvkem designu je randomizace subjektů do jednotlivých léčebných skupin. V průběhu celé studie je zachováno jedinečné přiřazení subjektů do léčebných skupin. • Paralelní design randomizované studie levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Paralelní design - příklad levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Paralelní design - příklad levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Tento typ uspořádání je nejčastěji používaný ve studiích kde předpokládáme velkou interindividuální variabilitu v účinnosti a bezpečnosti hodnocených léčivých přípravků. Základem je časově oddělená aplikace všech srovnávaných přípravků všem subjektům. •Vstup • •R •A •N •D •O •M •I •Z •A •C •E • •Sekvence 1 •Sekvence 2 • •W •A •S •H • •O •U •T • •Lék •Placebo •Lék •Placebo •Časová perioda •1 •2 Cross-over design randomizované studie levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Cross-over design - příklad levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Cross-over design - příklad levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Ø Výhodou cross-over designu je aplikace standardní i experimentální léčby na všech subjektech, tedy každý subjekt je zároveň sám sobě kontrolou è cross-over design vyžaduje menší celkový počet subjektů. Ø Ø Výhodou paralelního uspořádání je jeho jednoduchost, a to jak při organizaci studie, tak při zpracování výsledků. Ø Ø Cross-over design nelze aplikovat vždy (např. v onkologické léčbě nebo při srovnávání většího počtu srovnávaných léčiv). Ø Ø U cross-over designu je nutné brát v úvahu tzv. carry-over efekt. Rozdíl mezi paralelním a cross-over designem levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Ø Faktoriální design ØVyhodnocujeme účinnost/bezpečnost dvou a více léčebných postupů zároveň ØSubjekty jsou přiřazovány ke všem možným léčebným kombinacím Ø Ø Adaptivní designy ØNa rozdíl od „statických“ designů využívají průběžné informace zaznamenané ve studii k modifikaci jejích aspektů (např. velikosti vzorku) Další experimentální designy levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • •33 levy-panel-IBA • • IV. Randomizace novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Randomizace þMetodika a proces náhodného (pseudonáhodného) rozdělování subjektů hodnocení (pacientů) do dvou nebo více léčebných skupin. •Randomizace •Kontrolní •skupina •Experimentální •skupina levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Cíle a smysl randomizační procedury ØZamezit subjektivnímu a selektivnímu rozdělování pacientů (subjektů) do léčebných skupin. Ø ØZamezit systematické chybě, zkreslení Ø ØSplnit základní předpoklad validního použití statistických testů - náhodný výběr z populace Ø ØZabezpečit požadovaný poměr počtu pacientů v jednotlivých léčebných skupinách Ø ØMožnost kontroly rovnoměrné distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách Ø ØRandomizace však není zárukou rovnoměrné distribuce prognostických faktorů – i při minimálním rozdílu v klíčovém parametru mezi jednotlivými skupinami je nutné tento rozdíl brát při statistickém hodnocení v potaz Ø levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Princip: Náhodné rozdělování pacientů do definovaných skupin •Např. klinická studie se dvěmi rameny: A,B; N = 100. •Subjekty • •R •A •N •D •O •M •I •Z •A •C •E • •P = 0,5 •P = 0,5 •Rameno A •Rameno B Kompletní randomizace •Při použití kompletní randomizace je pravděpodobnost shodného počtu SH ve dvou léčebných skupinách se 100 SH celkem pouze 8%. •Nevhodná! •Riziko nevyváženého počtu subjektů hodnocení v léčebných skupinách levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Princip metody: pravidelné opakování bloků složených z identifikátorů skupin zajišťující stejný počet subjektů v obou skupinách. •Př.: Klinická studie se dvěmi rameny: A,B N = 80 • •1) Volba velikosti bloku: B = 4 •2) Permutace: Celkem 6 možností bloku: • • • • • • • • •3) Sestavení randomizačního plánu jako sekvence 20 náhodně po sobě jdoucích bloků Permutační bloková randomizace levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Principem je provedení permutační blokové randomizace v rámci definovaných podskupin pacientů. · •Př.: KH: N = 80 SH, 2 ramena (A,B), blok o velikosti B = 4 • •1) Volba stratifikačních kriterií: • pohlaví: muž x žena • věk: ≤50 x >50 • •2) Vytvoření čtyř podskupin SH na základě •všech možných kombinací prognostických faktorů •3) Bloková randomizace v rámci podskupin: • Stratifikovaná permutační bloková randomizace ØStratifikační faktor musí být parametr zjistitelný před randomizací subjektů ØMaximální efektivity randomizace je dosaženo při volbě 2-3 stratifikačních parametrů (dle rozsahu studie) ØStratifikační parametry musejí být nestochastické proměnné ØStratifikací nelze kontrolovat všechny prognostické faktory, tento problém je předmětem post-randomizačních vícerozměrných statistických analýz levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Princip: Každý SH je randomizován do léčebné skupiny na základě rozložení prognostických faktorů z dosavadního průběhu KH • •Př.: Klinická studie se třemi sledovanými prognostickými faktory. •Dosavadní průběh: •Další SH: Věk = 68 let; Klinický parametr 1 = 7,4; Stadium = 3 • •Počet SH se stejnou kombinací prognostických faktorů: •Placebo rameno: 49+45+29 = 123 •Lék: 51+44+30 = 125 • •SH bude s pravděpodobností P > 0,5 (3/4 nebo 2/3) randomizován do ramene s placebem. Adaptivní randomizace levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Limitace randomizačních procedur ØRandomizace nezaručuje externí validitu klinické studie, ta je dána především vstupními kritérii Ø ØRandomizace nezaručuje rovnoměrnou distribuci všech prognostických faktorů v léčebných skupinách Ø ØRandomizace je pouze jedna z řady metod využívaných k minimalizaci rizika zkreslení výsledků klinických studií – tzn. není samospásná Ø ØVýběr vhodné randomizační procedury je limitován a předurčen designem klinické studie Ø levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • •41 levy-panel-IBA • • V. Zaslepení studie novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Blinding - zaslepení ØZaslepení studie je proces, kdy pacient a/nebo investigátor nevědí, jakou léčbu pacient dostává (při paralelním uspořádání studie není znám podaný lék, při change-over uspořádání studie není známo pořadí podaných léků). ØTo ovšem neznamená, že by pacienti nevěděli, jaké léky jsou ve studii použity! Ø ØCílem zaslepení je vyhnout se úmyslnému i neúmyslnému zkreslení výsledků studie. ØPacient jinak hodnotí svůj zdravotní stav, když ví, je-li mu podávána nová léčba nebo placebo. ØLékař může být tímto vědomím také ovlivněn, např. při použití kategoriálního hodnocení. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Blind (zaslepené) studie •Single blind (jednoduše slepá) studie •- pacient neví jaký lék dostává, zatímco lékař jej zná •- téměř se nepoužívají, pouze v případech, kdy nelze jinak •- např. v chirurgii (lékař musí vědět, jak pacienta operovat) • • • • •Double blind (dvojitě slepá) studie •- pacient ani lékař neznají léčbu přidělenou pacientovi •- drtivá většina studií je dvojitě zaslepená •- např. v onkologii při testování nových modalit léčby rakoviny • •Triple blind (trojitě slepá) studie •- pacient, lékař ani statistik studie neznají léčbu přidělenou pacientovi •- modifikace dvojitě zaslepené studie •- z hlediska objektivity studie je to další zlepšení • levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • þffgf • • •44 levy-panel-IBA • • VI. Interim analýza, subgroup analýzy novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Interim analýza: •Rozhodnutí o dalším pokračování studie na základě zhodnocení platnosti vstupních předpokladů z dostupných dat. Tedy analýza bezpečnosti a účinnosti léčby prováděná před ukončením follow-up. Subgroup analýza x interim analýza I •Subgroup analýza: •Analýza bezpečnosti a účinnosti léčby prováděná na podskupinách subjektů hodnocení definovaných na základě stanovených vstupních kriterií (jednoho či více). ØV případě interim analýz i subgroup analýz se jedná o násobné testování hypotéz – výsledné p-hodnoty tedy musí být korigovány na počet provedených testů. ØInterim analýza – O´Brien-Fleming kritérium; Subgroup analýza – Bonferroniho korekce. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • PRŮBĚH KLINICKÉ STUDIE •Nábor pacientů do studie •Závěrečné vyhodnocení studie Subgroup analýza x interim analýza II • •Follow-up •Interim analýzy •Subgroup analýzy • • • • levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis ØVýhody: Možnost nalezení skupiny pacientů, u kterých je/není léčba účinnější a bezpečnější – cílená terapie. ØNevýhody: Zvýšení rizika průkazu falešně pozitivního výsledku – zjištění rozdílu v účinnosti/bezpečnosti tam, kde ve skutečnosti není. ØNásobné testování hypotéz: provádíme více testů zároveň, chceme ovšem, aby celková pravděpodobnost falešně pozitivního výsledku zůstala α => musíme výsledné p-hodnoty korigovat na počet provedených testů. ØSíla testu: velikost vzorku v klinické studii je optimalizována vzhledem k primárnímu endpointu studie. Subgroup analýzy jsou prováděny na podskupinách, které jsou menší, tudíž síla testu je v těchto případech nedostatečná. ØAdekvátní statistický test: testovat rozdíl v efektivitě léčby v rámci skupin pacientů (definovaných např. pohlavím nebo věkem) lze několika způsoby, které však nemusí být správné. Ø ØVýsledky subgroup analýz nelze přeceňovat – v kontextu klinické studie je hlavním výsledkem studie vyhodnocení primárního endpointu studie. Na základě výsledku subgroup analýz nelze vytvářet klinická doporučení. Subgroup analýzy v klinických studiích levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis èPočet plánovaných subgroup analýz by měl být uveden v protokolu studie (tedy před jejím zahájením). è èPokud je to možné, před zahájením studie by měl být navržen optimální počet pacientů také pro plánované subgroup analýzy. è èStatistické zpracování by mělo být založeno na hodnocení interakcí sledovaných charakteristik s primárním endpointem, nikoliv na hodnocení endpointu v každé individuální podskupině zvlášť. è èHladina významnosti pro testování hypotéz by v případě více testů měla být korigována dle jejich počtu. è èVýsledky subgroup analýz by měly být interpretovány jen jako hypotézy pro další výzkum. Subgroup analýzy: doporučení levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • •49 levy-panel-IBA • • VII. Principy statistické analýzy dat novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • Vzorkování a jeho význam ve statistice ØStatistika hovoří o realitě prostřednictvím vzorku!!! ØStatistické předpoklady korektního vzorkování •Reprezentativnost: struktura vzorku musí maximálně reflektovat realitu •Nezávislost: několikanásobné vzorkování téhož objektu nepřináší ze statistického hlediska žádnou novou informaci levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • Velikost vzorku a přesnost statistických výstupů •Existuje skutečné rozložení a skutečný průměr měřené proměnné •Z jednoho měření nezjistíme nic •Vzorek: •????? •Vzorek určité velikosti poskytuje odhad reálné hodnoty s definovanou spolehlivostí •Vzorek: •Odhad průměru atd. •Vzorkování všech existujících objektů poskytne skutečnou hodnotu dané popisné statistiky, nicméně tento přístup je ve většině případech nereálný. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •VÝSLEDKY •cílová populace •výběr dle optimálního plánu •reprezentativní vzorek n jedinců (dle faktoru F) •měření znaku •variabilita hodnot ve výběrovém souboru • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •? •Účel analýzy: Popisný (např. Exploratorní studie) • • • • • • •… analyzovaný znak cílové populace (X) • •… jiný významný faktor charakterizující cílovou populaci (F) • •Reprezentativnost •Přesnost •Spolehlivost •? Variabilita – její popis levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •VÝSLEDKY •cílová populace •výběr subjektů pro vstup do hodnocení / studie •Rozdělení do kategorií •měření znaku X •variabilita hodnot X v rameni A • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •? •Účel analýzy: Srovnávací (např. Konfirmační studie) • • • • • • •… analyzovaný znak cílové populace (X) • •… jiný významný faktor charakterizující cílovou populaci (F) • • • • • • • • • • • •variabilita hodnot X v rameni B •rameno A •rameno B •Srovnatelnost •Přesnost •Spolehlivost • •? Variabilita – srovnání dvou skupin levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Testování hypotéz ØTestování hypotéz se zabývá rozhodováním o platnosti stanovených hypotéz na základě pozorovaných dat. Ø ØPlatnost hypotéz ověřujeme pomocí statistického testu – rozhodovacího pravidla, které každému náhodnému výběru přiřadí právě jedno ze dvou možných rozhodnutí – H0 nezamítáme nebo H0 zamítáme. Ø ØNulová hypotéza („null hypothesis“) – tvrzení o neznámých vlastnostech rozdělení pravděpodobnosti sledované náhodné veličiny (na cílové populaci). Může být tvrzením o parametrech rozdělení nebo tvaru rozdělení pravděpodobnosti. Ø ØAlternativní hypotéza – tvrzení o neznámých vlastnostech rozdělení pravděpodobnosti sledované náhodné veličiny, které popírá platnost nulové hypotézy. Vymezuje, jaká situace nastává, když nulová hypotéza neplatí. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Příklady – hypotézy 1.Urychluje použití antibiotika ve srovnání s použitím běžné dezinfekce hojení rány? • • Střední doba hojení s antibiotiky: • Střední doba hojení bez antibiotik: 1. 2.Je průměrný objem prostaty mužů nad 70 let stejný jako průměrný objem prostaty celé mužské populace? 3. • Střední objem prostaty mužů nad 70 let : • Populační hodnota (konstanta): levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Proč nulová hypotéza vyjadřuje nepřítomnost efektu? ØNulová hypotéza odráží fakt, že se něco nestalo nebo neprojevilo → je stanovena obvykle jako opak toho, co chceme experimentem prokázat. Ø ØNulová hypotéza je postavena tak, abychom ji mohli pomocí pozorovaných hodnot vyvrátit. Ø ØPro zamítnutí platnosti nulové hypotézy nám totiž stačí najít jeden příklad, kdy nulová hypotéza neplatí – tím příkladem má být náš náhodný výběr (naše pozorovaná data). Ø ØZamítnout nulovou hypotézu je jednodušší než nulovou hypotézu potvrdit. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Hypotézy v klinických studiích * Co chceme prokázat: * 1.Experimentální léčba je lepší než standardní (placebo) •hodnocení superiority (superiority trial) 2. 2.Experimentální léčba není horší než standardní (placebo) •hodnocení non-inferiority (non-inferiority trial) 3. 3.Experimentální léčba je „stejně dobrá“ jako standardní (placebo) •hodnocení ekvivalence (equivalence trial) * levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Hodnocení superiority * Chceme prokázat, že experimentální léčba je lepší než standardní (placebo). * * Hypotézy: * * * * K hodnocení superiority používáme standardní testování hypotéz. * * Při nevýznamném výsledku nelze říci, že experimentální léčba je lepší než standardní, ale zároveň nelze říci, že experimentální léčba je stejná jako standardní. * levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Hodnocení non-inferiority * Chceme prokázat, že experimentální léčba není horší než standardní (placebo) . * * Hypotézy: * * * * Kde ΔC je expertně stanovená klinicky/biologicky podstatná odchylka účinnosti/bezpečnosti obou srovnávaných léčiv. * * Pro hodnocení non-inferiority otáčíme klasický koncept nulové a alternativní hypotézy. * levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Hodnocení ekvivalence * Chceme prokázat, že experimentální léčba je srovnatelná se standardní (placebo). * * Hypotézy: * * * * Kde ΔC je expertně stanovená klinicky/biologicky podstatná odchylka účinnosti/bezpečnosti obou srovnávaných léčiv. * * Také pro hodnocení ekvivalence otáčíme klasický koncept nulové a alternativní hypotézy. * levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Problém s hodnocením ekvivalence a non-inferiority * Pro hodnocení ekvivalence a non-inferiority nelze použít standardní přístup v testování hypotéz – pro dané ΔC totiž lze vždy nalézt dostatečnou velikost souboru pacientů tak, abychom prokázali, že srovnávaná léčiva/postupy jsou vzhledem k hodnocené proměnné rozdílná. * * * Pro vyhodnocení hypotéz se používá přístup pomocí intervalů spolehlivosti. * * * Lze je však použít jako náhradu testování hypotéz? levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Superiorita a non-inferiorita •Zdroj: Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ; CONSORT Group. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement. JAMA. 2006 Mar 8;295(10):1152-60. •Statistics and Informatics Services Group, Department of Reproductive Health and Research, World Health Organization, Geneva. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Důvody pro hodnocení non-inferiority * Je třeba vždy pečlivě zvážit, zda je vhodnější hodnocení non-inferiority nebo superiority. * * Důvody pro hodnocení non-inferiority: 1.Nepředpokládáme žádný podstatný rozdíl mezi léčivy/postupy * Nové léčivo/postup je ze stejné skupiny jako standardní léčivo/postup * 2.V nějakém ohledu předpokládáme rozdíl mezi léčivy/postupy * Nové léčivo/postup má méně nežádoucích účinků * Nové léčivo/postup je méně invazivní * Nové léčivo/postup je levnější levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Hranice non-inferiority (non-inferiority margin) * Stanovit hranici pro hodnocení non-inferiority není jednoduché, určitě by měla být stanovena nějakým odůvodnitelným způsobem. * * Přímé stanovení * Stanovení úvahou na základě přímého srovnání účinnosti/bezpečnosti srovnávaných látek – přímého stanovení maximálního možného snížení účinnosti/bezpečnosti. * * Nepřímé stanovení * Stanovení úvahou na základě srovnání účinnosti/bezpečnosti standardního postupu s placebem (historickou kontrolou) – stanovení provedeme na základě publikovaných dat o účinnosti standardního postupu. * levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Hranice non-inferiority - příklad * Přímé stanovení * Stanovení maximálního možného snížení účinnosti/bezpečnosti: * Lék A má 85% účinnost v léčbě infekce Helicobacter Pylori a pro nás je maximální přípustné snížení účinnosti o 15 %. Lék B tedy musí prokázat vyšší účinnost než 70 %. * * Nepřímé stanovení * Stanovení na základě publikovaných dat o účinnosti standardního postupu: * Lék A snižuje riziko infekce Helicobacter Pylori o 50 % proti placebu (jinými slovy placebo zvyšuje riziko infekce o 100 %) a pro nás je důležité zachování alespoň poloviny této účinnosti. Lék B tedy musí prokázat relativní riziko vzniku infekce Helicobacter Pylori vzhledem k léku A ve výši maximálně 1,5. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • þffgf • • •66 levy-panel-IBA • • VIII. Statistická vs. klinická významnost novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Statistická významnost – p-hodnota ØČasto je ve statistických softwarech jediným výstupem testování tzv. p-hodnota. ØCo vyjadřuje? ØVyjadřuje pravděpodobnost získání stejně velké nebo extrémnější hodnoty testové statistiky v případě, že platí nulová hypotéza, tj. v případě, že mezi skupinami není žádný rozdíl. •Pravděpodobnost p •t •T ØNejčastěji používanou hladinou, se kterou p-hodnotu srovnáváme je 0,05 (hladina významnosti α). Ta odpovídá přijímanému riziku falešně pozitivního výsledku. ØPři provádění více testů zároveň je nutné srovnávat p-hodnoty s korigovanou hladinou α, abychom se vyhnuli nárůstu pravděpodobnosti získání falešně pozitivního výsledku. •Tedy p-hodnota vyjadřuje pravděpodobnost, že pozorovaný rozdíl je v rámci předpokládaného modelu dán pouze náhodou. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Praktická a statistická významnost ØAnalytické výsledky studie nemusí odpovídat realitě a skutečnosti. Statistická významnost jednoduše nemusí znamenat příčinný vztah! Ø ØStatistická významnost pouze indikuje, že pozorovaný rozdíl není náhodný (ve smyslu stanovené hypotézy). Ø ØStejně důležitá je i praktická významnost, tedy významnost z hlediska lékaře nebo biologa. Ø ØStatistickou významnost lze ovlivnit velikostí vzorku. Ø levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Praktická a statistická významnost ØSamotná statistická významnost nemá žádný reálný význam, je pouze měřítkem náhodnosti hodnoceného jevu ØPro vyhodnocení reálné významnosti je nezbytné znát i reálně významné hodnoty •Praktická významnost ANO NE ANO OK, praktická i statistická významnost je ve shodě, jednoznačný závěr Významný výsledek je statistický artefakt velkého vzorku, prakticky nevyužitelné NE Výsledek může být pouhá náhoda, neprůkazný výsledek OK, praktická i statistická významnost je ve shodě, jednoznačný závěr levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Realita •Srovnávací test (n1) •Variabilita původních dat •p = 0.372 •Srovnávací test (n2> n1) •p = 0.015 •Variabilita odhadu středových statistik Statistická významnost - indikační nástroj •Statistická významnost indikuje, že pozorovaný rozdíl nevznikl náhodou. Otázkou je, zda jde o rozdíl věcně a klinicky podstatný a zda byl pozorován nezkresleně objektivními postupy. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Statistická vs. klinická významnost •Bodový odhad efektu + IS Možnost Statistická významnost Klinická významnost a) ne možná b) ne možná c) ano možná d) ano ano e) ne ne f) ano ne •a) •b) •c) •d) •e) •f) • • • • • • •Střední hodnota v populaci •Klinicky významná odchylka • • • levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • •72 levy-panel-IBA • • IX. Optimalizace velikosti vzorku novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Rizika neplánovaného počtu subjektů hodnocení: Ø Etické aspekty – nelze zbytečně léčit lidi Ø Statistické vlastnosti – při velkém N lze prokázat cokoliv Ø Ekonomické aspekty – zbytečné plýtvání prostředky • •è Požadavky legislativních autorit (SÚKL, FDA) na výpočet velikosti vzorku • · Malý vzorek – ztráta času, nemožnost prokázat rozdíl mezi srovnávanými skupinami pacientů · · Velký vzorek – ztráta času a prostředků, průkaz klinicky nevýznamného rozdílu mezi srovnávanými skupinami pacientů Proč je důležité optimalizovat prospektivně velikost vzorku? levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • • Vliv velikosti vzorku na výsledky testování • • •N1 = 10, N2 = 10 •N1 = 1000, N2 = 1000 •p = 0.797 •p < 0.001 •p = 0.140 •N1 = 100, N2 = 100 •Statistická významnost způsobená velkým N •Dvě skupiny pacientů s nepatrným rozdílem v dané charakteristice, který ale není klinicky významný. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Jak tedy zní otázka při plánování klinických studií? þ 1.Kolik subjektů hodnocení potřebujeme pro korektní ověření klinické hypotézy (klinicky významného rozdílu)? 2. 2.Nebudeme-li schopni tyto subjekty z různých důvodů zajistit, jaká je cena za snížení velikosti vzorku? þ ØDůvody pro nedostatečné N: ØNedostatek prostředků ØNedostatečná incidence – museli bychom čekat X let na dostatečný počet vhodných pacientů þ þ þ •Tímto se zabývá power analýza levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Princip testování hypotéz ØHypotézy jsou testovány na základě testových statistik, které odrážejí, jak moc se náš výsledek liší od počátečních předpokladů = nulové hypotézy. • •N •α •β •σ •Pozorovaná hodnota – Očekávaná hodnota •Chyba pozorované hodnoty •Testová statistika = • • •Testová statistika obsahuje (tj. vychází) z určitých parametrů. Pokud chceme vypočítat jeden z nich, ostatní musíme znát (expertně odhadnout). • •Velikost klinicky •významného rozdílu levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • • Princip výpočtu velikosti vzorku •Klinické zadání •Klinická hypotéza •Odpovídající testová statistika • • • •Výpočet velikosti vzorku •α •σ •1-β •Výpočet velikosti vzorku je tedy vždy individuální záležitostí, která je šitá na míru danému klinickému hodnocení. •K •L •I •N •I •K •S •T •A •T •I •S •T •I •K levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Power analýza a optimalizace velikosti vzorku þPower analýza (analýza síly testu) a optimalizace velikosti vzorku (sample size estimation) jsou dvě strany téže mince. þObě vycházejí z testování hypotéz, tedy hypotézy a příslušné testové statistiky, jednou však máme jako předpoklad požadovanou sílu testu a chceme optimalizovat N, podruhé jsme limitováni N a ptáme se, jaké jsme v našich podmínkách schopni dosáhnout síly testu. • •Odhad velikosti vzorku •Power analýza • •Dosažení určité přesnosti •(precision analysis) þOptimalizace velikosti vzorku může také souviset s dosažením určité přesnosti v odhadu cílového parametru. • • levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Odhad velikosti vzorku – srovnání dvou výběrů I þCílem je ověřit klinickou hypotézu o nenulovém rozdílu ve sledovaném parametru mezi dvěma skupinami pacientů: • •H0: X1 = X2 + k þ •Klinicky významný rozdíl • • •Spojité proměnné • •nabývající hodnot v určitém intervalu • • tlak, • hladina cholesterolu • počet leukocytů •Binomické proměnné • •nabývající jedné z možností úspěch/neúspěch • • snížení hladiny cholesterolu • incidence zlomeniny levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Odhad velikosti vzorku – srovnání dvou výběrů II þV případě spojitých proměnných vychází výpočet z následujících charakteristik: 1.α – požadovaná hladina významnosti, 1-β – požadovaná síla testu 2.odhad variability měřené proměnné v kontrolní skupině 3.odhad variability měřené proměnné v experimentální skupině 4.klinicky významný rozdíl, který chceme identifikovat þV případě binomických proměnných vychází výpočet z následujících charakteristik: 1.α – požadovaná hladina významnosti, 1-β – požadovaná síla testu 2.odhad incidence sledované charakteristiky v kontrolní skupině 3.klinicky významný rozdíl, který chceme identifikovat levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis •Rameno A (lék A); Rameno B (lék B) Srovnání dvou výběrů – příklad 1 þChceme srovnat účinnost dvou preparátů snižujících hladinu cholesterolu v krvi. Primárním cílovým parametrem je tedy hladina LDL-cholesterolu. þPředpokládáme, že rozdíl v procentuálním úbytku cholesterolu roven 8% je klinicky zajímavý, s tím, že v obou skupinách předpokládáme směrodatnou odchylku procentuálních úbytků 15%. • · • · •α = 0.05 •β = 0.10 è síla testu: 1-β = 0.90 •odhad variability v 1.skupině = 15% •odhad variability v 2.skupině = 15% •klinicky významný rozdíl mezi rameny = 8% •N = 75 pacientů v jednom rameni • levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Srovnání dvou výběrů – příklad 2 þChceme srovnat účinnost dvou preparátů pro léčbu infekce dýchacích cest. Primárním cílem studie je odpověď pacienta na podání léku (ano/ne). þPředpokládáme, že standardní přípravek účinkuje u 80% pacientů s tím, že klinicky významný posun by bylo dosažení odpovědi u 90% pacientů, tedy zvýšení účinnosti o 10% při použití nového léku oproti standardu. •Rameno A (standardní lék): účinnost = 80% •Rameno B (nový lék): požadujeme účinnost = 90% •α = 0.05 •β = 0.20 è síla testu: 1-β = 0.80 •odhad incidence úspěchů v kontrolní skupině = 80% •klinicky významný rozdíl mezi rameny = 10% •N = 199 pacientů v jednom rameni • •pro β = 0.10 è síla testu: 1-β = 0.90 je odhad počtu pacientů v 1 rameni = 266 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Odhad velikosti vzorku – analýza přežití þV klinických studiích jsou přijímány jako klíčové parametry charakterizující přežití •MEDIÁN PŘEŽITÍ •a PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ V DANÉM ČASE þ þV případě srovnání mediánů je nulová hypotéza: •H0: medián1 = medián2 þ þ þ þV případě srovnání křivek přežití je nulová hypotéza: •H0: S1(t) = S2(t) þ •Výpočet N na základě očekávaného hazard ratio, tedy odhadu podílu rizika v experimentální / kontrolní skupině. •Výpočet N na základě odhadu četnosti výskytu sledovaných událostí v obou skupinách. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Odhad velikosti vzorku – shrnutí þOptimalizace velikosti vzorku je nutná z hlediska korektního statistického zpracování výsledků a dostatečné síle studie prokázat klinicky zajímavý rozdíl. þ þOptimalizace velikosti vzorku je založena na principu testování klinických hypotéz. þ þKaždou hypotézu je nutné vyjádřit ve smyslu testové statistiky, která zahrnuje parametry nutné pro ověření hypotézy. þ þParametry nezbytné pro výpočet optimální velikosti vzorku závisí na typu studovaného problému, pokud o nich nemáme apriorní informaci, lze je odhadnout na základě předchozích studií nebo expertní znalosti. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis • þffgf • • •85 levy-panel-IBA • • X. Aspekty korektního zpracování dat KHL novartis2 levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Na co si dávat při interpretaci pozor… èI přes požadavky legislativních autorit na přípravu a průběh klinického hodnocení léčiv je možné v průběhu zpracování a prezentace výsledků studie postupovat nekorektně. è èKlíčová témata: è 1.Definice primárního cíle studie 2.Zobecnění výsledků 3.Adekvátní kontrolní skupina 4.Absolutní vs. relativní hodnocení účinnosti 5.Klinická významnost výsledků 6.Analýzy podskupin levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis 1. Definice primárního cíle studie èPrimární cíl studie by měl být vždy stanoven jasně, tedy formou klinicky významného rozdílu v sledovaném klinickém parametru (úmrtí, hospitalizace, % CMP, % IM) nebo parametru, o kterém není nejmenších pochyb, že s ním souvisí. è èProblematické jsou zejména následující: lNáhradní cílové parametry (surrogate endpoints) – souvislost s klinickým parametrem může být diskutabilní. lSouhrné cílové parametry (composite endpoints) – lze obtížně kvantifikovat ovlivnění jednotlivých parametrů, které mohou být důležité v případě individuálního pacienta. è è levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis 2. Zobecnění výsledku èSouvisí s externí validitou studie. èVýsledky klinických studií nelze vztahovat na jinou populaci pacientů než na tu, která odpovídá souboru hodnocených pacientů. è èPř. Je-li sledovaný preparát účinný z hlediska snížení rizika celkové mortality u kardiologických pacientů s normální funkcí ledvin, NELZE účinnost daného preparátu předpokládat u skupiny pacientů se stejným kardiologickým problémem a dysfunkcí ledvin. è èNa druhou stranu, pokud se na selektované skupině pacientů ukáže preparát jako neúčinný, neznamená to, že je neúčinný také u skupiny, která ve studii nebyla uvažována (např. z hlediska bezpečnosti). levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis 3. Adekvátní kontrolní skupina èSrovnání účinnosti léčby by mělo být vždy prováděno vzhledem ke kontrolní skupině, která odpovídá klinické praxi nebo standardnímu léčebnému postupu. è èJe nepřijatelné srovnávání účinnosti experimentálního ramene s placebem (není-li standardem) nebo nestandardně nízkou dávkou jiného či stejného preparátu. è èPř. • KHL1: srovnání 80mg/den látky A vs. 40mg/den látky B. • KHL2: srovnání 80mg/den látky A vs. 10mg/den látky A. • Chybí srovnání účinnosti 80mg/den látky A vs. 40mg/den látky A ! levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis 4. Absolutní vs. relativní hodnocení účinnosti èRelativní vyjádření účinnosti preparátu (např. RRR – relativní redukce rizika) by měla být vždy doprovázena absolutním vyjádřením účinnosti (např. ARR – absolutní redukce rizika; NNT – „number needed to treat “). è èPř. Srovnání účinnosti ve smyslu prevence CMP u kardiaků. • KHL1: výskyt CMP ve skupině A je 12 %, ve skupině B je 20 %. • è RRR = 40 %; ARR = 8 %. • KHL2: výskyt CMP ve skupině A je 0,9 %, ve skupině B je 1,5 %. • è RRR = 40 %; ARR = 0,6 %. • • Výsledkem je rozdílný přínos léčby při stejném RRR. è levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis 5. Klinická významnost výsledků èStatistická významnost výsledku nemusí odpovídat klinické významnosti výsledku, která je velmi často opomíjena. è èKlinická významnost souvisí s optimalizací velikosti vzorku. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis 6. Analýzy podskupin èV kontextu klinické studie je hlavním výsledkem studie vyhodnocení primárního cíle studie na souboru pacientů jako celku. Na základě analýz primárního cíle studie na podskupinách souboru pacientů nelze vytvářet klinická doporučení. è èZásadním je zde problém násobného testování hypotéz: provádíme více testů zároveň (musíme výsledné p-hodnoty korigovat na počet provedených testů). è èPř. Pravděpodobnost falešně pozitivního výsledku při • N = 2 testech zároveň je 9,8 %. • N = 5 testech zároveň je 22,6 %. • N = 10 testech zároveň je 40,1 %. • N = 20 testech zároveň je 64,2 %. levy-panel-IBA-se-zavojem Tomáš Pavlík: Plánování, organizace a hodnocení klinických studií © Institut biostatistiky a analýz novartis Děkuji za pozornost 2004_0520Image0021