Diabetes mellitus pankreas = chronické, etiopatogeneticky nejednotné onemocnění, základním rysem je hyperglykémie • • vznik v důsledku nedostatečného účinku inzulinu při jeho absolutním nebo relativním nedostatku • genetická predispozice • DM 1.typu – absolutní nedostatek inzulinu A-autoimunitní forma - vede k destrukci beta buněk Lang. ostrůvků - protilátky B-idiopatická forma - nejsou zjistitelné protilátky - genetická predispozice Typy diabetu DM 2. typu – relativní nedostatek inzulinu -poškozená sekrece inzulinu v beta buňkách pankreatu - -rezistence na inzulin v cílových tkáních - - 85-90% případů,starší populace, 60-90% s obezitou Sekundární DM DM provázející onemocnění slinivky břišní Diabetes při chronickém selhání ledvin či jater DM po lécích - steroidy, thiazidová diuretika, ß SL Gestační DM - vznik ve 20.-28.týdnu vlivem antiinzulinárního působení placentárních hormonů, léčí se dietou - riziko pro plod - diabetická fetopatie - velké orgány, hypoglykémie po porodu, hyperbilirubinémie, hypokalcémie, váha nad 4 kg •Další typy • •LADA - latent autoimunne diabetes in adult • •DM 1. typu manifestovaný v dospělosti nad 35 let, normální hmotnost, citlivost na inzulin • • • •MODY - maturity onset diabetes of the young • •DM 2. typu v mládí, od 5 do 25 let věku, bývá pod kontrolou bez inzulinu inzulin - tvořen v B buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu - A buňky produkují glukagon - D buňky somatostatin - PP buňky pankreatický polypeptid (neovlivňuje sekreci inzulinu a glukagonu) Regulace glykémie 1.hormonální – antagonizmus s glukagonem v játrech, ve svalové tkáni kortizol 2. 2. autoregulace - glykémie působí zpětnovazebně na sekreci - glc proniká do B buněk a způsobuje otevření Ca kanálů, signál pro syntézu inzulinu 3. nervové vlivy - PS má hypoglykemizující efekt, S hyper. - inzulin je produkován v dávce 20-40mj/den - 1/2 kontinuálně, 1/2 pulzně N inzulin je rychle metabolizován proteázami a glutathion-inzulin- transhydro-genazami (plasm. poločas 3-5 min) Klinický obraz -polyurie, noční močení, žízeň, hubnutí, celková tělesná slabost, únavnost - - 1.typ - příznaky bývají výraznější, nastupují rychle (týdny) - 2.typ - příznaky méně nápadné, vyvíjejí se měsíce až léta - - další obtíže - poruchy vidění, bolesti a mravenčení v končetinách, špatně se hojící rány, kožní afekce, kazivost zubů, poruchy potence, menses Diagnóza DM glykémie nalačno 7 mmol/l a vyšší - p.o. glukózový toleranční test Glykosylovaný hemoglobin HbA1 - hladina odpovídá průměrné koncentraci krevní glukózy během 120-denního života erytrocytů - norma do 6%, velmi dobrá kompenzace DM do 7,5%, tolerovaná do 9% Hypoglykémie - snížení hladiny glukózy pod 2,8 mmol/l - příznaky se vyvíjejí rychle: nervozita, třes, neklid, hlad, pocení, poruchy vědomí až exitus - Příčiny: - předávkování inzulinem - opožděný příjem potravy, zvracení, průjem - nadměrná tělesná svalová činnost - u starších osob, insuficience jater, ledvin, srdce Terapie hypoglykémie - co nejdříve zvýšit glykémii přívodem sacharidů, per os cukr, je-li při vědomí - - při poruše vědomí i.v. 40% glukóza 30-50 ml i více - - pacient se obvykle „probudí na jehle“ - - nebo glukagon injekčně a pak hned najíst Léčba diabetu Kompenzace - dosažení normálních hodnot glykémie a vyrovnání všech dalších odchylek - metabolismu (dyslipidémie) - dosažení normální hmotnosti Dieta a režimová opatření - jednoznačně prokázán pozitivní efekt dlouhodobé fyzické zátěže vytrvalostního charakteru - rychlá chůze, běh, plavání, jízda na kole, běh na lyžích Léčba inzulinem Historie inzulinu •1869 - Paul Langerhans objevil a popsal Langerhansovy ostrůvky • •1889 - německý doktor Oscar Minkowski zjistil souvislost mezi slinivkou a diabetem (vyoperoval psovi pankreas a pozoroval cukr v moči) • •1921 – objev inzulinu - Frederick Banting a Charles Best izolovali účinnou látku z pankreatické šťávy • •1922 - první inzulinové vzorky dostal k použití bostonský diabetolog E. P. Joslin, který je aplikoval 14letému chlapci jménem Leonard Thompson, což byl první léčený diabetik na světě (přežil ještě dalších 13 let) • •inzulin už nestačila vyrábět Torontská univerzita, výroby se ujala firma Eli Lilly v Indianopolis Léčba inzulinem a) zvířecí inzuliny - z vepřových či hovězích pankreatů, vysoce čištěný, monokomponentní, označení MC b) lidský inzulin - vyrábí se biosynteticky, označuje se HM c) analoga inzulinu – biosynteticky připravená, spec. vlastnosti Typy inzulinů dle doby působení •Ultrakrátké –insulinová analoga inzulin lispro a inzulin aspart –Lze aplikovat nitrožilně –Začátek působení 0-15 min. –Maximum 30-45 min. –Doba působení 2 – 5 hod. – •Krátké –neutrální vodné roztoky inzulinů –Lze aplikovat nitrožilně –Začátek působení 30 min. –Maximum 1 - 3 hod. –Doba působení 4 – 6 hod. •Středně dlouhé –protaminové inzuliny nebo směsi amorfní a krystalické formy inzulinu –Začátek působení 1 - 2,5 hod. –Maximum 4 - 8 hod. –Doba působení 12 - 24 hod. – •Dlouhé –krystalické suspenze velkých krystalů s velmi pomalou absorpcí –přestávají se používat, nadějná jsou analoga (glargin), absorpce je standardní a nemají vrchol působení –Začátek působení 2 – 3 hod. –Maximum 10-18 hod. –Doba působení 24 – 36 hod. • Stabilizované směsi = směs krátce účinkujícího a isofan insulinu v poměru 10:90, 20:80, 30:70, 40:60 a 50:50. U všech dostupných preparátů se jedná o lidské insuliny Typy preparátů: - vodné roztoky/suspenze inzulinu - suspenze „zink-inzulinu“ -suspenze „protamin-zink-inzulinu = isofan davk_schema intenz_rezim •Komplikace léčby inzulinem • •- hypoglykemie •- alergie •- lipodystrofie •- rezistence na inzulin - spec. protilátky • •Strategie léčby • •- co nejmenší celková denní dávka •- čím více dávek, tím přesnější kompenzace a nižší celková dávka - intenzifikované režimy • • Aplikace inzulinu Edukace •Selfmonitoring –glykémii si nemocný vyšetřuje glukometrem –vyšetřování moči na přítomnost cukru, ketolátek, bílkovin… • Glukometry Dia Phan test – stanovení glykosurie HEPTAPHAN-Test - zjištění přítomnosti bílkoviny, glukosy, ketonů, urobilinogenu, krve a pH moče. Perorální antidiabetika Perorální antidiabetika - jejich efekt je vázán na přítomnost sekrece endogenního inzulinu - kontraindikována v těhotenství (teratogenní) - indikace: - 2. typ - když nedosáhneme normální glykémie dietou - při velké inzulinové rezistenci, kdy inzulin nevede k přesvědčivému poklesu glykémie 1. Biguanidy = metformin - metformin - hlavní zástupce - buformin - dnes již málo používaný - fenformin - byl již zcela opuštěn - zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulinu -zvýšení vazby inzulinu na periferní receptor - jejich účinek nezávisí na přítomnosti funkčních B buněk pankreatu - mechanismus jeho účinku nebyl zcela objasněn Þ nevznikají hypoglykemie!!! NÚ - laktátová acidóza – vzácně - zažívací problémy se vyskytují asi u 20 % osob - průjmy, nadýmání, nevolnost a kovovou pachuť v ústech - Disulfiramový účinek Kontraindikace: - onemocnění ledvin - alkoholismus, onemocnění jater - z důvodu vyššího rizika laktátové acidózy Přípravky - metformin: GLIBOMET, GLUCOPHAGE, METFIREX, SIOFOR, ADIMET 2. Deriváty sulfonylmočoviny Mechanismy účinku: 1) pankreatické - stimuluje B - buňku k sekreci inzulinu - hrozí hypoglykémie!!! 2) extrapankreatické - podpora účinku inzulinu při transportu glukózy ve svalech a tukové tkáni Zástupci I. generace - chlorpropamid tolbutamid (DIRASTAN) II. generace - glibenklamid (MANINIL, GILLEMAN) gliklazid (DIAPREL) glikvidon (GLURENORM) III. generace - glimepirid (AMARYL) Nežádoucí účinky • zvýšení chuti k jídlu, kovová pachuť v ústech • hypoglykémie (®cukr, glukagon) • bolesti hlavy, nevolnost (5 %), retence tekutin • Kontraidikace - zřejmé • monoterapie DM 1. typu • hypoglykémie, ketoacidóza • poškození ledvin nebo jater • těhotenství, hypersenzitivita 3. Thiazolidindiony = glitazony Mechanizmus účinku • zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulinu aktivací postreceptorových dějů po stimulaci inzulinového receptoru • mění expresi proteinů významných v metabolismu glukózy Rosiglitazon - AVANDIA Pioglitazon - ACTOS, GLUSTIN Troglitazon Zástupci: Nežádoucí účinky • infekce HCD (9 %) • bolesti hlavy (5 %) • retence tekutin • Subkutánnní tuk, LDL cholesterol, ¯ abdominální tuk, tuk v játrech • Kontraindikace - zřejmé • hypersenzitivita • predispozice srdečního selhání • poškození jater • těhotenství, laktace 4. Inhibitory střevních glukosidáz Mechanizmus účinku • omezení vstřebávání sacharidů ze střeva kompetitivní inhibicí střevních a glukosidáz (brzdí štěpení polysacharidů přijatých potravou) • při současné léčbě jinými PAD a hypoglykémii nelze podat sacharózu - nutné podat monosacharid (Glu, Fru) nebo Glukagon Inhibitory střevních glukosidáz Zástupci: akarbóza (GLUCOBAY) miglitol (DIASTABOL) 5. Meglitinidy = glinidy Mechanizmus účinku -podobný MU jako deriváty SU avšak prostřednictvím jiného receptorového místa - Terapeutické užití: - v kombinaci s metforminem - jestliže pacient není kompenzován - terapie jako doplněk režimových opatření - alternativa SU u pacientů s poškozením ledvin (vylučovány žlučí) - Zástupci: repaglinid nateglinid (STARLIX, TRAZEC) Kontraindikace: zřejmé • hypersenzitivita • DM 1. typu • diabetická ketoacidóza • těhotenství, laktace Léčiva inkretinového systému •Významnými inkretiny jsou: –glukagon-like peptid-1 (GLP-1) –glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) • •Účinky: –snižují glykemii –zvyšují sekreci inzulinu –zvyšují citlivost a přežívání B-buněk –inhibují vychytávání inzulinu játry –GLP-1 potlačuje sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku, podporuje pocit sytosti a snižuje hmotnost 6. Gliptiny •Inhibitory dipeptidyl peptizázy (DPP-IV) •Inhibice degradace inkretinů •Na zvířatech mohou podpořit regeneraci beta buněk po jejich zničení •Zintenzivnění léčby diabetu 2. typu •Podávání jednou denně až jednou týdně Zástupci •Sitagliptin (JANUVIA, EFICIT, TESAVEL…) –uveden na trh v USA 2006, v ČR 2008 –účinek 24 hod – 2-3 násobné zvýšení koncentrací GLP-1 –Vývoj fixních kombinací (př. s metforminem) • •Vildagliptin (EUCREAS, GALVUS…) –k léčbě DM 2. typu jako dvojkombinační p.o. léčba: •s metforminem •s derivátem sulfonylurey •s thiazolidindionem Inkretinová mimetika (agonisté GLP-1) •Lixisenatid (v klinickém zkoušení) –pro léčbu pacientů s diabetem 2. typu. –ve fázi III klinické studie GetGoal –samotný GLP-1 nelze použít pro rychlou degradaci •Exenatid (BYETTA inj.) –indikován v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u DM 2.typu, kde nedošlo k žádoucímu poklesu HbA1C –vyvinuta i forma s postupným uvolňováním pro podání 1x týdně •Liraglutid (VICTOZA inj.) –1x denně s.c. Lixisenatid v klinické studii fáze III s Dle TZ Společnosti sanofi-aventis (EURONEXT: SAN a NYSE: SNY) z počátku února 2011 lixisenatid podávaný jednou denně splnil primární cíl účinnosti a způsoboval méně epizod hypoglykémie v porovnání s léčbou exenatidem podávaným dvakrát denně. Klinická studie fáze III GetGoal-X s lixisenatidem, GLP-1 receptorovým agonistou podávaným jednou denně, splnila svůj primární cíl, když prokázala, že lixisenatid nebyl v redukci HbA1c méně účinný než léčba exenatidem 2x denně. Navíc úvodní výsledky prokázaly, že hypoglykémii zaznamenalo signifikantně méně pacientů s diabetem typu 2 léčených lixisenatidem jednou denně v porovnání s exenatidem. Pacienti léčení lixisenatidem uváděli třikrát menší výskyt symptomatické hypoglykémie než pacienti léčení exenatidem (2,5 % vs. 7,9 %; p<0,05). Hypoglykemickemických epizod bylo zaznamenáno u pacientů léčených lixisenatidem šestkrát méně než při léčbě s exenatiduem (8 vs. 48 epizod). Další výsledky studie byly konzistentní se zjištěními u jiných GLP-1 agonistů. GetGoal-X je randomizovaná, multicentrická, aktivní léčbou kontrolovaná klinická studie typu open-label, se dvěma paralelními větvemi a léčebnou periodou 24 týdnů. Jejím cílem je porovnání účinnosti a bezpečnosti dvou GLP-1 receptorových agonistů: jednou denně podávaného lixisenatidu a dvakrát denně podávaného exenatidu v roli přídavné terapie u pacientů s diabetem typu 2, jejichž onemocnění nebylo dostatečně kontrolováno léčbou metforminem. Celkem bylo randomizováno a léčeno lixisenatidem nebo exenatidem 639 osob. Oběma skupinám byla postupně zvyšována dávka do maximální denní dávky 20 µg. Kompletní výsledky studie budou prezentovány na lékařské konferenci. Lixisenatid, agonista GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) je ve vývoji pro léčbu pacientů s diabetem 2. typu. Lixisenatid je původním licenčním léčivem společnosti Zealand Pharma A/S (Kodaň, Dánsko), www.zealandpharma.com Účinnost a bezpečnost lixisenatidu při podání jednou denně je hodnocena programem klinických studií fáze III GetGoal. Program klinických studií fáze III GetGoal byl zahájen v květnu 2008 a zahrnuje více než 4 500 pacientů. GetGoal-X je jednou z devíti studií klinického programu GetGoal fáze III, který je realizován u více než 4 300 pacientů s diabetem. Nábor pacientů do dalších osmi studií programu GetGoal fáze III hodnotící bezpečnost a účinnost lixisenatidu u dospělých pacientů s diabetem typu 2 léčených různými perorálními antidiabetiky nebo inzulinem byl ukončen na konci roku 2009. Zveřejnění dalších výsledků programu fáze III GetGoal-X je očekáváno ve druhém čtvrtletí roku 2011. •Pancreate™ (proisletid acetát) –peptidová sekvence humánního proteinu, který stimuluje růst nových funkčních inzulin produkujících ostrůvků z pankreatických progenitorových buněk –zatím v preklinickém výzkumu se slibnými výsledky Preklinický výzkum Part 1: CureDM: Human Islet Peptide: An Innovative Therapy for Type 1 and Type 2 Diabetes One of the key areas of focus for diabetes research, for both type 1 and type 2, is regenerative therapies. The theory being that research could regenerate our own insulin producing beta cells from adult progenitor cells that already reside in the adult pancreas, instead of islet transplantation from a donor. Islet transplants from a donor nest in the liver, instead of pancreas and is not the best place for islets to live. Billions of dollars are being invested in this area because pharma can look at drugs already on the market and redirect them for more use. Biomedical firms like it because it offers them the ability to avoid some of the FDA requirements for new drug clinical trials, thus getting a vital therapy to the marketplace much sooner. It is a win/win for industry and patients! In the area of regeneration, there have been some standout studies that are genuinely unique by using new technology and some drugs currently on the market. This makes them a very compelling new approach to diabetes management or curative therapy initiative. One of them that caught my eye was CureDM. I have been watching them for five years, recently reached out to Dr. Claresa Levetan, MD, co-founder of CureDM to find out the scoop! In effort to crystallize the type of work that CureDM has been involved in, let’s get into the basics: Defining “Islet” and “Beta Cell” To begin with a little history, regeneration of the pancreas has been known since the 1930s. Before insulin was readily available to everyone with type 1, some children had their pancreas surgically tied off to help with glucose control. But long term, tying off the pancreas could not ward off the autoimmune attack on the newly generated islet that lies within the pancreas. Often the words “islet” and “beta cells” are used interchangeably, but islet is short for the Islet of Langerhans, which is a highly complex cell containing 5 types of cells, alpha, beta, delta, epsilon and PP cells. Each one of these cells secretes one or more hormones that are critical to maintaining glucose control. Insulin is made in the beta cells and is the most important hormone for sustaining life, but 5 other hormones made in the pancreas, glucagon, pancreatic polypeptide, amylin, somatostatin and ghrelin, are also important for fine-tuning glucose control. (One interesting point I learned through this interview is that the distribution and amount of these cells and hormones are different in mice than humans, thus the other hormones made by the pancreas may play a more important to humans than to mice. Thus, insulin alone, cannot restore normal glucose levels, nor does insulin address the underlying problem of too few completely functional islets. Can we create new beta cells? For those of living with diabetes the word that most catches our attention when listening to research is “beta cell”. Type 1 diabetes is defined as an auto immune attack on the beta cell that live within the Islet of Langerhans. When beta cells are destroyed, the other cells of the islet try to compensate, but ultimately there is aberrant function of amylin and glucagon from the alpha cells, as well as other islet hormones. So it is important to remember that beta cells are part of the islet, but the islet contains other important cells that rely on a functioning beta cells to maintain normal glucose levels. Our bodies form almost all of the islet cells we will have for a lifetime during embryogenesis and during the first year of life. It is a rare case when an adult will form new islet cells. Despite that Islet cells are only 1-2 percent of the total mass of the pancreas, they use 20% of the blood delivered to the pancreas! Just as the smallest bit of yeast is crucial to making sure your batter bakes into bread, those tiny beta cells are the main ingredient necessary in producing stable blood sugar in the body! A healthy body has an estimated 1-2 million islets. Within a type 1 diabetic body we suffer 90% loss of beta cells, which secrete insulin and amylin. For type 2 diabetes, there is a 50-80 % reduction in beta cells at the time of diagnosis. In order for us to regenerate beta cells we need stem cells to come into action. There are many avenues in progress around stem cells for beta cell regeneration, but CureDM focused its research on a progenitor cell. Progenitor cells are like stem cells because like they can turn into a specific kind of cell. In a nutshell, progenitor cells are akin to adult stem cells in that they share many of the same properties as adult stem cells. Progenitor cells primarily act as a repair system for the body. They replenish special cells, but also maintain blood, skin and intestinal tissue. Progenitor cells lay dormant until they are called upon to replace cells lost by normal cellular aging process. When the body has an injury, or damaged or dead cells, the progenitor cells are stimulated into action by other cells and convert into the cells that are being lost a higher rate. Pancreatic progenitor cells may be a key in forming whole new functional islets from ones on pancreas and offers a potential cure for both type 1 and 2 diabetes. So this raises the question about the possibility of using progenitor cells to help replace lost beta cells and the accompanied cells within the islet for both type 1 and type 2 diabetes. Part 2 will be on CureDM’s novel therapy called HIP (Human Islet Peptide). Stay tuned! Komplikace DM •Vznikají v důsledku dlouhotrvajících hyperglykémií a následných glykací proteinů •Proteiny mění svoje vlastnosti, stávají se křehčími a neplní uspokojivě svoji funkci Komplikace DM – jediná obrana = optimální kompenzace Diabetická nefropatie - hyperfunkční hypertrofie, hyperfiltrace ® nefropatie, TK, mikroalbuminurie, insuficience Diabetická neuropatie Diabetická noha - mikro- a makrovaskulární poškození Recidivující infekce, mykózy Hypertenze Diabetická retinopatie - glykace proteinů, kolagenizace malých cév; mikroangiopatie Odkazy •Česká diabetologická společnost –http://www.diab.cz/index.php •Svaz diabetiků ČR –http://www.diabetes.cz/ •Stránky pro pacienty firmy Novo Nordisk –http://www.diabetesmellitus.cz/ •Portál pro diabetiky –http://cukrovkar.cz/ •American Diabetes Association –http://www.diabetes.org/