Farmakoterapie srdečního
selhání
PharmDr.Milan Juhás
FN u sv. Anny v Brně
Farmakologický ústav LF MU
(M(MĚĚSTNAVSTNAVÉÉ) SRDE) SRDEČČNNÍÍ SELHSELHÁÁNNÍÍ
– SYNDROM NECHOPNOSTI SRDCE DOSTATEČNE
ZÁSOBIŤ KRVOU PERIFÉRNE ORGÁNY
CHARAKTERISTICKÝ DUŠNOSŤOU, RETENCIOU
TEKUTÍN A PERIFERNÝMI EDÉMY
– ASTHMA CARDIALE
– STUPEŇ PROGRESE SS DLE NNEWEW YYORKORK HHEARTEART AASSOCIATION (SSOCIATION (NYHA KRITERIA)NYHA KRITERIA)
2
CieCieľľ lielieččby chronickby chronickéého HFho HF
• Zlepšiť kvalitu života
• Znížiť frekvenciu dušnosti a dekompenzácií
• Minimalizovať invalidizáciu pacienta
• Oddialiť nutnosť transplantácie srdca
3
Cieľ farmakoterapeutického
zásahu
• Ovplyvnenie hyperaktivity RAAS
• β-down regulácia
– Centrálna
– Kardiálna
– Renálna
ZZáákladnkladnéé farmakoterapeutickfarmakoterapeutickéé skupinyskupiny
v liev lieččbe nedostatobe nedostatoččnosti srdcanosti srdca
•• MonoamMonoamííny a vasopresoryny a vasopresory
•• ββ--blokblokáátorytory
•• InhibInhibíítory ACE,tory ACE,
•• antagonisti receptoru pre ATantagonisti receptoru pre AT--22
•• DiuretikDiuretikáá
•• InotropikInotropikáá
Základné farmakologické skupiny v
liečbe akútneho zlyhania srdca
• Dobutamin i.v. (Dobutrex)
– Silný β1-agonista
– Vyššie dávky doprevádzané stratou selektivity
– Rýchly nástup účinku (1-2 minúty), krátky polčas
– Potenciácia latentných komorových arytmií
– Terapeutické rozmedze 2,5 – 40 ug/kg/min !
Základné farmakologické skupiny v
liečbe akútneho zlyhania srdca
• Noradrenalin i.v. (Noradrenalin Léčiva)
– α1 a β1 – kombinovaný agonista s dávkovou
selektivitou
– Do 2 ug/min - β1-selektivita + inotropie,
– + chronotropie
– 4-10 ug/kg - β1-selektivita – posílenie +CH, +I
– Nad 10 ug/min – výrazné navýšení periférnej
cievnej rezistencie
Faktory ovplyvFaktory ovplyvňňujujúúce efektce efekt perper óóss
podpodáávaných farmakvaných farmak
• Hypoperfuze periferie
• Kardiorenálny syndrom
• Compliance a zmätenost – encefalopatie pri
hypoperfuzi mozgu
• Insuficiencia pečene
RAAS A PROGRESIA HF
Obrázek převzatý : Dr. Macaulay T.:Cross-Reactivity of ACE Inhibitor–Induced Angioedema with ARBs
10
– Priamy remodelačný faktor na svalovinu LV
– hypertrofia hladkej svaloviny koronárnych ciev
– Vazokonstrikcia a progresia renálnej insuficiencie
11
ANGIOTENSIN IIANGIOTENSIN II
Výhody podVýhody podáávania iACEvania iACE
• Zníženie mortality pre HF
– Kaptopril (SAVE), enalapril (SOLVD);
– Ramipril (AIRE), trandolapril (TRACE)
• Remodelácia ľavej komory po IM
Výhody podVýhody podáávania iACEvania iACE
• ↓ počet hospitalizácií pre HF
• ↑ toleranciu záťaže a ↓ obtiaže
• Indikované vždy u pacienta so sympt. HF !
– Pokiaľ nie sú kontraindikácie
– U pacientov bez sympt. HF ↓riziko manifestácie
Obmedzenia a neObmedzenia a nežžiadiadúúcece úúččinkyinky
iACEiACE
• Renálne zlyhanie
• Anamnéza angioneurotického edému
• Stenóza renálnych tepien
• Hypotenzia – titrácia „start low, go slow“
• Hyperkalémia s proteinuriou
• Suchý kašeľ – zmena terapie ???
• NSAID ZNIŽUJÚ TERAPEUTICKÚ HODNOTU !
V prípade intolerance alebo
kontraindikácie ?
• Potenciálne benefity plynúce z blokády AT-II
• Remodelácia
• Liečba hypertenzie
• Vazodilatácia prístupom k receptor ATII-2
• Výhoda – veľmi dobrá tolerancia
• Nevýhoda – nižšie ovplyvnenie prognózy než
u iACE ( ELITE II, ValHeFT a iné)
ACEi a HF (enalapril) –
SOLVD-CURATIVE trial
• Enalapril vs placebo na podklade štandardnej
terapie (BB+diuretiká)
• Symptomatickí pacienti s dysfunkciou LV
• Signifikantné zníženie rizika mortality a
hospitalizácie pre HF
ACEi a HF (enalapril)
• SOLVD-CURATIVE studie
Mortality Curves in the Placebo and Enalapril Groups.
β-blokátory u HF
• Prvé pokusy v r. 1975
• Obavy z negatívne inotropnej aktivity
• Následne dlhodobo kontraindikované u HF
• Štúdie
• CIBIS I, II; MERIT-HF; COPERNICUS, CAPRICORN
• Výsledok – základ liečby HF
β-blokátory u HF
• Priemerné zníženie mortality o 34% (sudden
death)
• Faktory
– Zníženie tonu sympatiku
– Zníženie SF (heart rate)
– Predĺženie diastoly
– Nepriama „up-regulácia“ β-receptorov
β-blokátory - pleiotropia
•• ↓↓ spotreby kyslspotreby kyslííkuku myokardom (ACS, HF)
– posun metabolizmu od anaerobnej glykolýzy k
oxidatívnej fosforylácii
• Sensitizácia β-receptorov
– Protektívny efekt proti vysokej koncentrácii
katecholamínov v plasme
– ↓ aktivácie RAAS
β-blokátory a HF - obmedzenia
– Bradykardia
– Hypotenzia
– Astma bronchiale
– Metabolické NÚ
– Spasmogénny potenciál na koronárne tepny
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol
Study II (CIBIS-II)
• Evaluácia bisoprololu vs placebo u
symptomatických chorých
• NYHA III-IV
• Vetve
– ACEi + diuretika + BISOPROLOL
– ACEi + diuretika + placebo
• Predčasne ukončená z etických dôvodov !
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial ; CIBIS-II Investigators and Committees
The Lancet - 2 January 1999 ( Vol. 353, Issue 9146, Pages 9-13 ) , DOI: 10.1016/S0140-6736(98)11181-9
Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:
Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in-Congestive
Heart Failure (MERIT-HF)
• Hodnotenie metoprololu (12,5 mg/25 mg) vs
placebo u HF (štandardná terapia)
• Pacienti s HF NYHA II-IV
• Postupná titrácia nahor (200 mg)
• Follow-up 1 rok
• Štúdia predčasne ukončená z etických
dôvodov !
Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in-Congestive Heart Failure (MERIT-HF)
MERIT-HF Study Group The Lancet - 12 June 1999 ( Vol. 353, Issue 9169, Pages 2001-2007 ) DOI: 10.1016/S0140-6736(99)04440-2
The Effect of Carvedilol on Morbidity and
Mortality in Patients with Chronic Heart Failure
• Hodnotenie carvedilolu vs placebo u
pacientov na štandardnej terapii
– Digoxin + ACEi + diruetika
– EF LV < 35 %
– Signifikantné zníženie mortality
– Štúdia ukončená predčasne z etických dôvodov
Packer M. et al.: The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Eng J Med. 1996; 334: 1349-1355
Dôsledky
• Rozšírenie farmakoterapie HF
• ACEi + diuretiká + β-blokátory
•• KardioselektKardioselektíívnevne ββ--blokblokáátory bez ISAtory bez ISA
• Vzostup EF LV a výrazná reverzná remodelácia
• β-blokátory na rovnakej úrovni v liečbe
chronického HF ako ACEi !
DiuretikDiuretikáá a HFa HF
• Zníženie podielu vody
– Antiedematózne a hypotenzívne
– Zníženie plniacich tlakov v myokarde
– Miernenie pľúcnej kongescie
DiuretikDiuretikáá a HFa HF
• „loop“ diuretiká – furosemid
• Sulfonamidy – HCHTZ, chlorthalidon,
indapamid
• Antagonisti aldosteronu
– spironolakton
– Eplerenon
DiuretikDiuretikáá a HFa HF –– nenežžiadiadúúcece úúččinkyinky
• Minerálna dysbalancia
– Hypokalémia (digitalisové glykosidy)
– Hyperkalémia (spironolakton)
– Paralelná hypomagnezémia
• Metabolické nežiadúce účinky
Diuretiká v liečbe HF
•• FUROSEMIDFUROSEMID
– Diuréza úmerná dávke
– bez stropového efektu
– dlhodobé podávanie vysokých dávok vedie k
dysfunkcii exkrečných mechanismov
v henleovej kľučke – diuretická rezistencia
29
Diuretiká v liečbe HF
• monitorácia K++ a minerálov
(Na+, Cl-, Ca2+)
• u akutnej formy intravenózne kontinuálne
nebo ve forme i.v. bolusov
• Edém čreva
DIURETICKÁ REZISTENCIA
– neschopnost obličiek vylúčiť 90 mmol Na+ po
podaní p.o. dávky furosemidu 2x 160 mg po dobu
72 hodin
[Epstein et. al., 1977]
31
DIURETICKÁ REZISTENCIA
• PRÍČINY ???
– PORUCHA ABSORBCIE PRI EDÉMU ČREVA,
MOŽNÁ HYPOPERFUZIA ČREVNEJ SLIZNICE
– RENÁLNA HYPOPERFUZIA
– DLHODOBÉ PODÁVANIE DIURETICKEJ TERAPIE
(HYPERTROFIA HENLEOVY KĽUČKY)
DIURETICKÁ REZISTENCE
• ŘIEŠENIE ?
– PODÁNIE MALEJ DÁVKY THIAZIDOVÝCH
DIURETIK
– HYDROCHLOROTHIAZID 12,5 – 25 MG DO
KOMBINACIE S FUROSEMIDOM
SPIRONOLAKTONSPIRONOLAKTON
– ANTAGONISTA ALDOSTERONU
– BEZ DIURETICKÉ AKTIVITY
– ZAMEDZUJE STRATÁM KÁLIA A PROTONU
• SEKRÉCIA Na A Cl V DISTÁLNOM TUBULU
– BRÁNÍ REMODELÁCII LK MYOKARDU
– 10 % MUŽOV - GYNEKOMASTIA
35
EPLERENON (INSPRA, PFIZER)EPLERENON (INSPRA, PFIZER)
• SELEKTIVNY ANTAGONISTA ALDOSTERONU
• VÝHODNÉ VLASTNOSTI SPIRONOLACTONU
• BEZ GYNEKOMASTIE JAKO NÚ
DIGOXIN a HF – mechanismus a
toxicita
DIGOXIN a HF
• Blokáda Na+/K+-ATPázy
• Štúdia DIG
• 0,125 – 0,250 mg p.o.
• 0,500 mg i.v. - SÚKL
• Vyžaduje TDM (0,5-1,5 ng/mL)
• Riziko toxicity v korelaci s dávkou diuretik a s
vekom pacienta
DIGOXIN a HF
• Vazba na albumin (25 %) a distribúcia do
svalového tkaniva
• p-glykoprotein substrát
• Enterohepatálna cirkulácia
Digoxin – mortalitné data
The Digitalis Investigation group.: The Effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Eng J Med.1997;336: 525-533
Digoxin – mortalitné data
The Digitalis Investigation group.: The Effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Eng J Med.1997;336: 525-533
NOVÉ MOLEKULY V KLINICKÉM HODNOCENÍ –
AKÚTNA DEKOMPENZÁCIA
• OMECAMTIV MECARBIL
• SERELAXIN
• ULARITID
OMECAMTIV MECARBILOMECAMTIV MECARBIL
• MYOZINOVÝ AKTIVÁTOR
– KARDIOTONIKUM
• 2.FÁZA KLINICKÉHO HODNOTENIA
– DEKOMPENZÁCIA HF
• PERORÁLNE DOBRÁ BIODOSTUPNOSŤ
OMECAMTIV MECARBIL (AMGEN)OMECAMTIV MECARBIL (AMGEN)
• KLINICKÉ HODNOTENIE 2.FÁZE
– TESTOVANO PARENTERÁLNE PODANIE
• 75MG/L V INFUZII
– 4 HODINY LOADING DOSE
– 44 HODIN UDRŽOVACIA DÁVKA
• LIMITUJÍCÍ FAKTOR
– ISCHEMIZÁCE MYOKARDU
Ďakujem za pozornosť
milan.juhas@fnusa.cz