FARMAKOTERAPIEFARMAKOTERAPIE TROMBOEMBOLICKTROMBOEMBOLICKÉÉ NEMOCINEMOCI PharmDr. Milan Juhás Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně Farmakologický ústav LF MU TENTEN –– tromboembolicktromboembolickáá nemocnemoc • Prítomnosť trombu v žilnom riečisku s obstrukciou – Komplikácia stavu embolizáciou do pľúcnych žíl s potenciálne fatálnym koncom • Riziko vzniku – Posttrombotického syndrómu – Tromboembolická pľúcna hypertenzia TENTEN –– tromboembolicktromboembolickáá nemoc (2)nemoc (2) • Klinické rozdelenie patologie – Flebotrombóza – Pľúcna embólia (50 % chorých s flebotrombózou) – Štatisticky 3. najčastejšia príčina úmrtia – Povrchová flebitíta • NSAID • heparinoidy Zdroj embZdroj embóólielie • Sekundárna so známou vyvolávajúcou príčinou • Primárna idiopatická – 30 – 50 % prípadov – Onkologický screening s detekciou malignity – Hereditárny trombofílny stav Výskyt flebotrombozy a PEVýskyt flebotrombozy a PE RIZIKOVÁ SKUPINA INCIDENCIA (%) Ležiaci pacient na lôžku 10 – 20 Chirurgia v oblasti brucha 15 – 40 CMP 20 – 50 Neurochirurgia 15 – 40 Zlomeniny končatín 20 – 70 Náhrada veľkých kĺbov endoprotézou 40 – 80 Veľké úrazy 40 – 70 Kriticky chorí pacienti na ICU 10 – 80 Poranenia miechy 60 - 80 TEN a Virchowova triasTEN a Virchowova trias • Zmena laminlamináárneho tokurneho toku krvi – Turbulencia – Stáza krvi • Zmena koagulakoagulaččných vlastnostných vlastnostíí krvi – Posun rovnováhy v zmysle hyperkoagulácie • Poškodenie cievnej steny ČČo je cieo je cieľľom farmakoterapie TEN ?om farmakoterapie TEN ? RizikovRizikovéé faktory TENfaktory TEN Vrodené trombofílne stavy Deficity antikoagulačných proteínov (AT-III, proteín C, proteín S), prítomnosť antifosfolipidových protilátok (L. antikoagulans). F-V Leidenská mutácia, Mutácia protrombínu (20210 G-A), hyperhomocysteinémia, Trombofílne stavy – získané Malignita, septický stav Myeloproliferatívne choroby, nefrotický syndróm, idiopatické črevné zápaly, vek (40 rokov), pozitívna anamnéza, imobilizácia trauma, závažné interné ochorenia (CHSS, CMP), autoimunitné choroby (lupus a „lupus-like“), gravidita, anatomické abnormality v žilnom systéme, obezita Okolnosti prispievajúce k vzniku TEN Cestovanie a dehydratácia, trauma spojená s fixáciou končatiny, farmakoterapia (KKS, HRT, HAK), tabakizmus FarmakoterapeutickFarmakoterapeutickéé skupinyskupiny •• NepriamNepriaméé antikoagulanciantikoagulanciáá – heparin, LMWH a pentasacharidy – Antagonisti vitaminu K (kumariny) •• PriamPriaméé antikoagulanciantikoagulanciáá – NOACs, hirudin • Trombolytické postupy ŠŠtrukttruktúúra heparinura heparinu • mukopolysacharid s variabilnou dĺžkou reťazca (55--30 000 Da30 000 Da) • Antikoagulačná a pleiotropná aktivita – antiflogistický, cytostatický a imunomodulačný HeparinHeparin –– mechanizmus antikoagulmechanizmus antikoagulááciecie Quaranta et al. (2015), The physiologic and therapeutic role of heparin in implantation and placentation. PeerJ 3:e691; DOI 10.7717/peerj.691 HeparinHeparin –– mechanizmusmechanizmus antikoagulantikoaguláácie (2)cie (2) Quaranta et al. (2015), The physiologic and therapeutic role of heparin in implantation and placentation. PeerJ 3:e691; DOI 10.7717/peerj.691 Nefrakciovaný heparin Krátke reťazce (minorita) – anti-Xa Dlhé reťazce (majorita) – anti-IIa HeparinHeparin -- Výhody • Rýchly nástup účinku (i.v. podanie) • nízka cena • Možnosť podania u ťažkých foriem renálnej insuficiencie • Dostupnosť antidotaantidota • protamin 1mg: 100 IU UFH HeparinHeparin -- Nevýhody • Nepredikovateľná farmakokinetika (distribúcia a eliminácia) – úzke terapeutické okno • nutnosť monitorácie aktivity (aPTT) • Heparinová rezistencia (proteiny akútnej fáze) • Nutnosť i.v. infúzie (!!! i.m. NE) – Možnosť s.c. podania HeparinHeparin –– nevýhody (2)nevýhody (2) • Riziko hyperkoagulácie po vysadení – Neschopnosť väzby heparinu na trombin viazaný fibrínom • Aktivita priamo viazaná na prítomnosť AT-III – Deficiencia AT-III (1-5 %) – Substutúcia rekombinantného AT-III a monitorácia Monitorovanie antikoagulaMonitorovanie antikoagulaččnejnej aktivityaktivity • aPTT – activated partial tromboplastin time – Interval 1,5 – 2,5x predĺženie proti kontrole – Prvá hodnota 12 hodín od započatia i.v. podania – Stráca na význame pri špecifických situáciách (ACT-aktivovaný koagulačný čas) •• DDáávkovanievkovanie – Bolus 5000 – 10000 IU – Kontinuálna infúzia 400 IU/kg NeNežžiadiadúúcece úúččinky heparinky heparíínom vedenejnom vedenej antikoagulaantikoagulaččnej lienej lieččbyby • Krvácavé komplikácie • Trombocytopénia • Osteopénia až osteoporóza • Alergie Heparinom indukovanHeparinom indukovanáá trombocytoptrombocytopéénia (HIT)nia (HIT) • HIT-1 – Prejavy od 1.-2. dňa terapie u 10 % liečených – Mierny pokles trombocytov – Relatívne benigná a prechodná – Bez nutnosti prerušenia liečby • HIT-2 – Prejavy od 4.-5. dňa terapie u 0,5-5 % liečených – Imunologicky podmienená (IgG proti heparin-PF4) – Aktivácia trombocytov a endotelu – Život ohrozujúca trombózami až DIC –– LieLieččbu nutnbu nutnéé okamokamžžiteite prerupreruššiiťť HeparHeparíínom indukovannom indukovanáá trombocytoptrombocytopéénia (HIT)nia (HIT) ZruZruššenie antikoagulaenie antikoagulaččnej lienej lieččbyby heparheparíínomnom • Výpočet dávky nutného protamínu – Polčas heparinu 1-2 hodiny – Odhad dávky heparinu nutného k neutralizácii (kumulatívna dávka za posledných 3-6 hodín) • i.v. protamprotamíín sulfn sulfáátt (neregistrované liečivo) • 1 mg = 100 IU heparinu NNíízkomolekulzkomolekuláárne heparrne heparííny (LMWH)ny (LMWH) HlavnHlavnéé rozdiely medzi LMWH arozdiely medzi LMWH a heparinomheparinom • Depolymerácia natívneho heparínu – 15 sacharidových jednotiek •• VylepVylepššenenéé vlastnostivlastnosti – ↓ väzbovosti na proteíny plazmy – ↓ väzbovosti na trombocyty a endotel –– PredikovatePredikovateľľnnáá antikoagulaantikoagulaččnnáá aktivitaaktivita – Možnosť s.c. podania (1-2x denne) – Dávkovanie na základe hmotnosti pacienta –– Po patriPo patriččnej eduknej edukáácii zvlcii zvláádne aj pacient sdne aj pacient sáámm ŠŠtrukttruktúúra a jej vplyv na FD LMWHra a jej vplyv na FD LMWH • LMWH je zmesou heparinov o rôznej dĺžke reťazca (priemer n=15) • ↓ molekulárnej hmotnosti (5000 Da) • Anti-Xa aktivita – Prevaha reťazcov s n=5 • Anti-IIa aktivita – Prevaha reťazcov s n=18 Monitorovanie antikoagulaMonitorovanie antikoagulaččnejnej aktivity metaktivity metóótou Antitou Anti--XaXa • HLAVNÝM ELIMINAČNÝM ORGÁNOM - OBLIČKY • Nie je nutná – za predpokladu normálnych renálnych funkcií • Vhodná za podmienok – Gravidita – Renálna insuficiencia – K zváženiu u obéznych a astenických pacientov • Odber anti-Xa po min. 3 dňoch liečby • 2-4 hodiny po podaní s.c. dávky FK vlastnosti LMWHFK vlastnosti LMWH LMWH Hmotnosť (Da) Pomer ANTI-Xa /ANTI-IIa F (s.c.) (%) POLČAS (hod) Enoxaparin 4200 10:1 100 7 Bemiparin 3600 8:1 96 6 Nadroparin 4600 4:1 88 4 Dalteparin 5000 3:1 90 5 VÝHODNVÝHODNÉÉ FK VLASTNOSTI SFK VLASTNOSTI SÚÚ ZA CENU NIZA CENU NIŽŽŠŠEJEJ ÚÚČČINNOSTI PROTAMINU AKO ANTIDOTA.INNOSTI PROTAMINU AKO ANTIDOTA. FONDAPARINUXFONDAPARINUX • Pentasacharid s predikovateľnou antikoagulačnou aktivitou • Anti-Xa aktivita sprostredkovaná vysokoselektívnou väzbou na AT-III (300:1) • Prolongovaný efekt • Úplná resorpcia po s.c. podaní (2,5 mg profylaxia, 7,5 mg liečba) • Monitorácia anti-Xa nie je nutná • Nepôsobí HIT, absencia antidota PerorPeroráálne antikoagulancilne antikoagulanciáá •• WarfarinWarfarin (antivitamin K)(antivitamin K) •• Dabigatran (inhibitor Iia)Dabigatran (inhibitor Iia) •• Rivaroxaban (inhibitor Xa)Rivaroxaban (inhibitor Xa) •• Apixaban (Inhibitor Xa)Apixaban (Inhibitor Xa) •• Edoxaban (inhibitor Xa)Edoxaban (inhibitor Xa) VITAMIN KVITAMIN K • ZDROJE – Potrava (20 %) – mikroflóra (80 %) • nedostatok – Poruchy tvorby a odtoku žlče – Liečba širokospektrálnymi ATB (β-laktamy vyšších generácií, aminoglykosidy … dalšie) WARFARINWARFARIN –– VLASNOSTI (1)VLASNOSTI (1) • Inhibítor syntézy koagulačných faktorov – ANTIVITAMIN K ? – ANTAGONISTA VITAMINU K – Neovplyvňuje vizkozitu krvi S-warfarin 4x účinnejší než R-warfarin – význam u FK interakcií KLINICKY VÝZNAMNKLINICKY VÝZNAMNÉÉ OVPLYVNENIE INROVPLYVNENIE INR PARAMETRUPARAMETRU – spomalenie metabolizáce kumarinov v pečeni – zrýchlení metabolizáce kumarinov v pečeni – narušenie enterohepatálnej cirkulácie – FK interakcie na úrovni distribúcie –– farmakodynamickfarmakodynamickéé interakcieinterakcie WARFARINWARFARIN –– VLASTNOSTI (2)VLASTNOSTI (2) •• dobrdobráá per osper os biologickbiologickáá dostupnosdostupnosťť • vysoká väzbovosť na plazmatický albumin (99 % vstrebanej frakcie) • intenzívna metabolizácia v pečeni • enterohepatálna cirkulácia •• oneskorený noneskorený náástupstup úúččinku (krytie heparinom)inku (krytie heparinom) INICIACE LINICIACE LÉÉČČBY A MONITORACEBY A MONITORACE • 5-10 mg v jednej dennej dávke • Kedy podávať (ráno, na obed ?) • riziko paradoxnej hyperkoagulácie WARFARIN A MOWARFARIN A MOŽŽNNÉÉ KOMPLIKKOMPLIKÁÁCIECIE •• krvkrváácaniecanie – Konečník, GIT (žalúdok, črevo) – Krvácanie do CNS • Kožná kumarínová nekróza • Poruchy kŕvneho obrazu • hepatotoxicita • Zvýšenie rizika zlomenín WARFARIN A LIEKOVWARFARIN A LIEKOVÉÉ INTERAKCIEINTERAKCIE ŽŽIADNIADNÉÉ NIE SNIE SÚÚ ...... ... za istých podmienok... za istých podmienok NovNovéé ororáálne antikoagulancilne antikoagulanciáá •• VýhodyVýhody – Lineárna FK a FD parametre – Predikovateľná antikoagulačná aktivita – Nie je potrebná monitorácia – Absencia klinicky významných interakcií – Nižšie riziko geneticky podmienenej rezistencie NovNovéé ororáálne antikoagulancilne antikoagulanciáá • Nevýhody – Absencia antidota • Idarucizumab – Horšie výsledky pri GIT krvácaní* – Cena • Kritériá úhrady NOACs DABIGATRAN (PRADAXA) –– priamy inhibitor trombinu (IIa)priamy inhibitor trombinu (IIa) •voľná frakce •fibrinovo viazaného • sekundárne inhibícia trombínom iniciovanej agregácie trombocytov • DABIGATRAN (PRADAXA) – biologická dostupnosť 3-7 % – klinicky významné interakcie na úrovni absorpcie – inhibitory p-glykoproteinu • verapamil, amiodaron – Farmakologická kardioverzia DABIGATRAN (PRADAXA)DABIGATRAN (PRADAXA) – ester dabigatran etexilát (substrsubstráát pt p--gpgp) – hydrolyticky štiepený plazmatickými esterázami bez vplyvu na P450 CYP – Liečbe DVT predchádza 5 dni LMWH –LMWH podľa GFR a váhy pacienta – Profylaktická dávka 220, resp. 150 mg 1x denne RERE--COVERCOVER úúččinnosinnosťť –– riziko DVT poriziko DVT poččasas 6 mesiacov6 mesiacov DabigatranDabigatran -- úúččinnosinnosťť Schulman S. et al.: Dabigatran versus Warfarin in the treatment od acute venous thromboembolism. N Eng J Med. 2009; 361: 2342 - 2352 RERE--COVER bezpeCOVER bezpeččnosnosťť DabigatranDabigatran -- bezpebezpeččnosnosťť Schulman S. et al.: Dabigatran versus Warfarin in the treatment od acute venous thromboembolism. N Eng J Med. 2009; 361: 2342 - 2352 RIVAROXABAN (XARELTO)RIVAROXABAN (XARELTO) • Priamy inhibítor fXa • Predikovateľná antikoagulačná aktivita • Prevencia a liečba DVT a PE – 15 mg 2x denne (3 týdny) – 20 mg 1x denne udržovacia dávka EINSTEIN TRIALEINSTEIN TRIAL rivaroxaban vs enoxaparin (warfarin)rivaroxaban vs enoxaparin (warfarin) The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med.2010; 363: 2499 - 2510 RivaroxabanRivaroxaban -- úúččinnosinnosťť The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med.2010; 363: 2499 - 2510 EINSTEIN TRIALEINSTEIN TRIAL rivaroxaban vs enoxaparin (warfarin)rivaroxaban vs enoxaparin (warfarin) -- bezpebezpeččnosnosťť The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med.2010; 363: 2499 - 2510 RivaroxabanRivaroxaban -- bezpebezpeččnosnosťť The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med.2010; 363: 2499 - 2510 APIXABAN (ELIQUIS)APIXABAN (ELIQUIS) • INHIBITOR Xa FAKTORU – Viazanej a voľnej frakcie – Loading 10 mg 2x denne (7 dní) – Udržovacia dávka 5 mg 2x denne – *věk nad 80; hmotnost pod 60 kg; kreatinin nad 133 umol/L AMPLIFY apixabanAMPLIFY apixaban –– úúččinnosinnosťť protiproti šštandardnej terapiitandardnej terapii Agnelli G. et al.: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Eng J Med.2013; 369: 799 – 808 ApixabanApixaban -- úúččinnosinnosťť Agnelli G. et al.: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Eng J Med.2013; 369: 799 – 808 APMLIFY apixabanAPMLIFY apixaban –– bezpebezpeččnosnosťť protiproti šštandardnej terapiitandardnej terapii Agnelli G. et al.: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Eng J Med.2013; 369: 799 – 808 ApixabanApixaban -- bezpebezpeččnosnosťť Agnelli G. et al.: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Eng J Med.2013; 369: 799 – 808 FARMAKOKINETICKFARMAKOKINETICKÉÉ VLASTNOSTIVLASTNOSTI dabigatran rivaroxaban apixaban Cieľová štruktúra IIa(trombin) Xa Xa Cmax 0,5-2,0 2,0-4,0 3,0-4,0 Interakčný potenciál P-gp P-gp a CYP3A4 P-gp a CYP3A4 Polčas 14-17 9-13 12-15 Podiel renálnej eliminácie [%] 80 33 27 Ďakujem za pozornosť milan.juhas@fnusa.cz