Lékové interakce Lenka Součková Program  Lékové interakce (LI)  Definice  Význam  závažnost  Farmakokinetické LI – příklady  Farmakodynamické LI – příklady  Farmaceutické LI – příklady  Lékové interakce s potravinami, nápoji, bylinami  Lékové interakce u kuřáků  Doporučení  Shrnutí Definice lékové interakce  Vzájemné působení dvou nebo více různých léčiv, které ovlivní působení a účinky alespoň jednoho z nich  Vzájemný vztah 2 nebo více léků na úrovni:  Farmaceutické - fyzikálně chemické a chemické interakce jednotlivých složek podávané formulace.  Farmakokinetické - interakce léčiv v organismu na úrovni ADME (absorbce, distribuce, metabolizmu, exkrece).  Farmakodynamické - interakce jednotlivých léčivých složek na úrovni receptorů či jejich působení Lékové interakce - rozdělení Farmaceutické Inkompatibility Farmakologické Farmakodynamika Farmakokinetika Absorpce Metabolismus Distribuce Exkrece Lékové interakce - rozdělení Lékové interakce Lék Jídlo a nápoje Alkohol Potravinové doplňky Kouření Změna očekávaných vlastností léčiva způsobená Význam lékové interakce  Žádoucí (pro pacienta prospěšný)  lékové kombinace zesilující účinek léčivých látek a snižující toxicitu  možnost vyhnout se přílišnému zvyšování dávek, které může mít za následek i ovlivnění vlastní tolerance organismu  Kombinace cytostatik  Kombinace analgetik  Kombinace antihypertenziv  Kombinace ATB  Kombinace léků na astma Význam lékové interakce  Žádoucí (pro pacienta prospěšný)  Kombinace potlačující účinek léčivé látky  při léčbě intoxikace organismu Toxická látka Antidotum amanita phalloides silibin, N-acetylcystein opiáty naloxon atropin fysostigmin benzodiazepiny flumazenil digitalis antidigitalisová globulin glykoly ethanol, fomepizol karbamáty atropin kumariny vitamin K kyanidy amylium nitrosum, hydroxycobalamin, thiosíran sodný methemoglobinizující látky metylenová modř olovo EDTA, DMSA organofosfáty atropin, oximy paracetamol N-acetylcystein Význam lékové interakce  Nežádoucí (pro pacienta neprospěšný resp. potenciálně nebezpečný)  život ohrožující  klinicky významné  méně významné Důsledkem může být:  zvýšení nebo snížení (ztráta) účinku  zvýšení nebo snížení výskytu nežádoucích účinků  jiné změny v účinku  poškození zdraví nebo dokonce smrt  Klinicky nevýznamný Klasifikace lékových interakcí  6 stupňů (závažnost 0 – 5):  Definice LI 6. stupně (závažnost 5):  LI má velký rozsah změn farmakokinetických parametrů a zároveň vedla dle literárních zdrojů k projevům NÚ, toxicity a nutnosti hospitalizace pacienta nebo k jeho smrti nebo je obecně (např. výrobcem) LI považována za kontraindikaci Riziko výskytu lékové interakce May F.E., Stewart R.B., Cluff L.E.: Drug interactions and multiple drug administration. Clin.Pharmac.Ther. 1977, 22:322 Riziko výskytu lékové interakce  Existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích lékových interakcí (změna účinku podávaného léku)  Vznik duplicit = užívání léků s různými obchodními názvy ale se stejnou účinnou látkou  znásobení účinků léku  Čím více léků pacient užívá, tím více chyb v užívání dělá (vynechávání dávky, užití v nesprávné indikaci, změna dávkování, předčasně ukončená léčba atd.)  Chybovat mohou i lékaři – nemusí správně vyhodnotit všechny léky a jejich vzájemné interakce PROČ SE ZABÝVAT LÉKOVÝMI INTERAKCEMI? 1. Nežádoucí účinky léků jsou 4.-6. nejčastější příčinou úmrtí (analýza národ.registrů NÚ, Lazaru J., JAMA, 1998) 2. Dvě třetiny nežádoucích účinků zapříčiněny lék.interakcemi (analýza národ.registru USA, Philips KA, JAMA, 2001) 3. Za většinou závažných interakcí stojí v pozadí polymorfismus v metabolizmu několika desítek „problematických“ léků (analýza závažných NÚ, McNamara, Circulation, 2001) 4. Riziko lékových interakcí roste s počtem léků 5. Častá polyfarmacie v gerontologické praxi Farmakokinetické LI Farmakokinetické LI Absorbce  Zabránění resorpce  cholestyramin (pryskyřice), carbo medicinalis, diosmectin atd.  tvorba inaktivních komplexů při současném podávání komplexotvorných léčiv s dvoj- a trojmocnými ionty  např. tetracyclin, norfloxacin a ciprofloxacin s ionty vápníku, hořčíku a železa Absorbce  Ovlivnění GIT motility  Zrychlení  průjmy – snížení absorpce  Prokinetika – metoklopramid, domperidon, itoprid  Zpomalení  ileus, zácpy – zvýšení AUC, toxických projevů  Opiody, difenoxylát, loperamid  inhibitory CYP ve střevě – zvýšení bioavalability  Změna pH žaludku a tenkého střeva  antacida, PPI, H2-antihistaminika  Změna v GIT osídlení  užití širokospektrých ATB  narušení enterohepatální recirkulace  snížení aktivity intestinální glukuronidázy Tyrozin kinázové inhibitory a antiulceróza TKI Erlotinib Gefitinib Sorafenib Bosutinib Vismedog Antiulceróza omeprazol ranitidin Antacida Snížení p.o. absorpce a dostupnosti TKI Sunitinib Lapatinib pantoprazol famotidin Ovlivnění absorpce TKI Thomas-Schoemann A. et al. Drug interactions with solid tumour-targeted therapies.Critical Reviews in Oncology/Hematology,Volume 89, Issue 1, 2014, 179–196 Distribuce  PŘENOS LÉKŮ MEMBRÁNAMI (transportní kanály)  ELIMINACE ČI RESORPCE  systém membránových proteinů transportujících endo- a exogenní látky  na úrovni enterocytu, renálního epitelu, jater, placenty, hematoencefal. bariéry,…  glykoprotein P  nejvýznamnější - pracuje v tandemu s CYP3A4 (vzájemné substráty, induktory i inhibitory)  u čtvrtiny populace snížená aktivita P-gp  OATP (organic aniont transport protein)  významný systém zajišťující přesun org. aniontů  riziko inhibice či kompetice nebo indukce Metabolismus 50% 30% 10% 4% 2% 2% 3A4 2D6 2C9 1A2 2A6 2C19 Cytochrom P 450 • jednotlivé cytochromy se podílejí na metabolismu léčiv různou mírou • asi 50% látek, jejichž metabolismus je znám, přeměňuje CYP 3A4 Polymorfizmus enzymů - mutace jedné baze - snížení enzymové aktivity  pomalý metabolizátor - všechny alely defektní  střední metabolizátor - jedna intaktní alela  rychlý metabolizátor - všechny intaktní alely (wild type)  ultrarychlý metabolizátor - multiplikace genu či vyšší aktivita enzymu  klíčový enzym metabolismu cizorodých látek  zodpovědný především za I. fáze biotransformačních pochodů  vyskytující se v játrech, v plicích, ledvinách, mozku, kůži, tenkém střevě a dalších orgánech  Substráty cytochromu P450  léčiva metabolizující se pomocí tohoto enzymu  Inhibitory cytochromu P450  kumulaci léčiva v organismu  zvýšenou plazmatickou hladinu  zvýšení toxicity  Induktory cytochromu P450  zvýšené odbourávání léčiva z organismu  subterapeutické plazmatické hladiny léčiva  snížení účinku léků Cytochrom P 450 Substráty Výrazně polymorfní Výrazně polymorfní Výrazně polymorfní KlopidogrelRamelteon Základní mechanismy - inhibice 10 1 čas čas 10 1 inhibice expozice Více než 100 tablet léku na nespavost, večer před spaním? Závažné lékové interakce (výrazné zvýšení účinku) 4.900% 18.400% 3.500%3.300% 19.000% 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 ramelteon tizanidin lovastatin tilidin vardenafil fluvoxamin itrakonazol ritonavir násobekexpozice Obvyklá dávka : 8 mg na noc v kombinaci se silným inhibitorem CYP1A2 zvýšení expozice o 18.987 % >150 tablet, přesně 1.512 mg ramelteon (Rozerem®) Inhibitory Clopidogrel 10 1 čas čas 10 1 indukce expozice Základní mechanismy - indukce 261% -86%-87% 75% -89% 121% -150% -100% -50% 0% 50% 100% 150% 200% 250% 300% vorikonazol rifampicin oxykodon noroxykodon noroxymorfon Lékové interakce (porovnání důsledků indukce a inhibice) PharmDr. Josef Suchopár Lékové interakce (pozvolný nástup indukce) 145% -16% -48% -78% -82% -100% -50% 0% 50% 100% 150% 200% 24 hodin 48 hodin 72 hodin 96 hodin 120 hodin PharmDr. Josef Suchopár Induktory warfarin  významná závislost dávky na genetickém základě (CYP2C9 a vit. K redukt.)  život ohrožující interakce s inhib. CYP2C9  (např. s NSA, fluvastatinem, amiodaronem, ...)  významná závislost na příjmu vit. K v potravě (velké sezónní rozdíly v obsahu vit. K - brokolice, zelená zelenina atd)  riziko interakcí je vyšší zejména u rychlých metabolizátorů, tj. při vyšších dávkách warfarinu warfarin  Jeden z nejproblematičtějších léků z pohledu lékových interakcí Interakce ciprofloxacinu  Fenytoin  Interakce - zvýšení rizika epileptických paroxysmů  Management - monitorace hladiny fenytoinu, úprava dávky, výměna ATB  Theofylin  Interakce - prodloužení T1/2, zvýšení toxicity theofylinu  Management - monitorace hladiny theofylinu, úprava dávky  Statiny  Interakce - zvýšení toxicity statinů, rhabdomyolýza, myopathie  Management - monitorace creatinin-kinázy, úprava dávky statinů  Omeprazol  Interakce - zdvojnásobení plazmatické hladiny omeprazolu  Management - snížení dávky omeprazolu na polovinu Interakce makrolidových ATB  Benzodiazepiny  Interakce - zvýšení účinnosti benzodiazepinů  Management - monitorace projevů zvýšené účinnosti benzodiazepinů, úprava dávky benzodiazepinů  Statiny  Interakce - zvýšení toxicity statinů, rhabdomyolýza, myopathie  Management - monitorace creatinin-kinázy, úprava dávky statinů Interakce fluconazolu  Fenytoin  Interakce - snížení metabolismu fenytoinu, zvýšení pl.hladiny  Management - monitorace hladiny fenytoinu, úprava dávky  Omeprazol  Interakce - zdvojnásobení plazmatické hladiny omeprazolu  Management - snížení dávky omeprazolu na polovinu Interakce fluconazolu Interakce amiodaronu  Digoxin  Interakce - ↑ plazmatických koncentrací digoxinu (o 109 %) a ↑ T1/2 o 31 %  Management - monitorace hl. digoxinu, ↓ dávky digoxinu o 1/3 -1/2  Flukonazol, Ciprofloxacin, makrolidy,betablokátory, blokátory kalciových kanalů  ↑ riziko kardiotoxicity - QT prolongace, torsade de pointes  Management - monitorace EKG, úprava dávky, vysazení jednoho z léčiv Farmakodynamické LI – příklady Farmakodynamické LI  Jedná se o interakce, kdy účinek jednoho léku je změněn přítomností dalšího v místě jeho účinku buď přímo na receptorech nebo nepřímo interferuje s fyziologickým mechanismem.  Quinn a Day, 1997 Interakce na receptorech Interakce se stejným fyziologickým systémem Serotoninový syndrom  Serotonergnní léky  Tyramin bohaté potraviny: sýry, kysané mléčné produkty, kvasnice, masové extrakty kuřecí, slanečky, pivo, červené víno, CocaCola, čokoláda, rajčata, banány… Serotoninový syndrom Serotoninový syndrom Seznam 15 NEJČASTĚJŠÍCH kritických li ZdrojVZP, 2013-2014 Farmaceutické LI – příklady Inkompatibility  K inkompatibilitě dochází mimo tělo, uvnitř infúzních lahví, vaků, injekčních stříkaček nebo infúzních hadiček, někdy okem viditelná.  Fyzikální reakce V případě fyzikálních reakcí léčiv se obvykle jedná o separaci nebo precipitaci (např. po ředění alkoholových roztoků) vlivem změny vztahu mezi ionizací, neionizací a rozpustností  Chemické reakce Chemická inkompatibilita znamená, že je léčivo chemicky degradováno působením oxidace, redukce, hydrolýzy nebo rozkladu. Chemické reakce se mohou projevovat turbiditou, precipitací a změnami barvy.  Důsledkem je snížení množství léčivého agens nebo vznik toxických vedlejších produktů Inkompatibility Fyzikálně-chemické – nejčastěji se projevující u trojcestných lumen centrálního žilního katetru, kde léčiva, která jsou inkompatibilní, se setkají v jednom z lumen. 1. Amiodaron ředěný do 5% roztoku glukózy se setká s NA rekonstituovaném ve FR – precipitace amiodaronu Management – naředit NA do roztoku 5% glukózy 2. Octreotid se setká v jednom z lumen s parenterální výživou, dochází k inaktivaci octreotidu Management – oddělit cesty podání parenterální výživy a octreotidu 3. Podání aminoglykosidů a beta-laktámů setkávajících se v jednom z lumen – inaktivace volné –NH2 skup. u aminoglykosidů volnou sk. –COOH u beta-laktámů Management – nemísit v jedné tekutině, rozdělit cestu podání, nepodávat ve stejnou hodinu Lékové interakce s potravinami, nápoji, bylinami Léčiva, u nichž potrava snižuje biologickou dostupnost -78% -90% -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% atorvastatin cefaklor ciprofloxacin erythromycin furosemid ketokonazol kyselina alendronová lansoprazol melfalan methotrexát takrolimus (normální jídlo) takrolimus (tučnéjídlo) PharmDr. Josef Suchopár Furosemid před jídlem nebo po něm?  Furon® neuvádí  Furorese® nalačno  Furosemid Slovakofarma® po jídle  Jídlo u zdravých dobrovolníků (n=18) vedlo ke snížení plochy pod křivkou furosemidu (40 mg) o 45 %, snížení maximálních plazmatických koncentrací o 78 % a ke snížení absolutní biologické dostupnosti ze 76 % na 43 % a ke snížení diuretického účinku.  Furosemid je vhodné podávat hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po něm. Alkohol  Za alkoholický je považován nápoj, obsahující přes 0,75 % objemových procent alkoholu (≥6 g alkoholu v 1 litru).  pivo (~30-50 g alkoholu v 1 litru)  víno (~70-170 g alkoholu v 1 litru)  lihoviny (~180-400 g alkoholu v 1 litru) Inhibice metabolismu alkoholu  Disulfiramová reakce:  zarudnutí obličeje, spojeném s nevolností, bušením srdce a návaly horka, v těžkých případech kolaps, arytmie, synkopa, bezvědomí, křeče  disulfiram  griseofulvin  metronidazol  co-trimoxazol (Biseptol®)  latamocef (dále cefamandol, cefmenoxim, cefoperazon, cefotetan)  ketokonazol  tolbutamid  furazolidon  levamisol Fenomén Coca-Cola® -49% -66% -1% -3% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% itrakonazol +ranitidin itrakonazol + omeprazol itrakonazol +ranitidin+ CocaCola itrakonazol + omeprazol +CocaCola PharmDr. Josef Suchopár Potraviny jako modulátory CYP Česnek induktor CYP3A4 inhibitor CYP2C9 induktor P-glykoproteinu - snížení dostupnosti saquinaviru o 60 % - zvýšení krvácivosti po warfarinu - zvýšení účinku chlorpropamidu PharmDr. Josef Suchopár Potraviny jako modulátory CYP Pepř inhibitor CYP3A4 inhibitor P-glykoproteinu - zvýšení expozice docetaxelu o 232 % - zvýšení expozice isoniazidu o 232 % - zvýšení expozice nevirapinu o 70 % PharmDr. Josef Suchopár Potraviny jako modulátory CYP Třezalka induktor CYP3A4 induktor CYP2C19 induktor CYP2C9 induktor P-glykoproteinu - ovlivnění (snížení až ztráta) účinku mnoha léků, které jsou substráty CYP3A4 nebo P-glykoproteinu PharmDr. Josef Suchopár Třezalka tečkovaná -87% -100% -90% -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% ciklosporin desogestrel digoxin fexofenadin imatinib ivabradin midazolam nifedipin norethisteron simvastatin takrolimus verapamil vorikonazol plocha pod křivkou maximální plazmatické koncentrace PharmDr. Josef Suchopár  2 kazuistiky fatálního krvácení:  muž, 71 let, ibuprofen 600 mg/d, Gingko biloba 40mg bid, 4 týdny => fatální intracerebrální krvácení  žena, 70 let, warfarin 5 let, následně 2 měsíce Gingko biloba => intracerebrální krvácení  Matthews MK, 1998  Mechanismus LI – inhibice PAF aj.  stimulace CYP2C19 – rychlejší metabolizace omeprazolu (inhibitor proton. pumpy, eradikační léčba Helicobacter pylori, atd)  Yin OQ, 2004 Gingko biloba Potraviny jako modulátory CYP Paprika induktor CYP3A4 (?) (zatím pouze informace ze zvířecích modelů) induktor P-glykoproteinu - ovlivnění (snížení) účinku desítek léků, které jsou substráty CYP3A4 PharmDr. Josef Suchopár Potraviny jako modulátory CYP Květák induktor CYP1A2 a další - ovlivnění (snížení) účinku léků, které jsou substráty CYP1A2 PharmDr. Josef Suchopár nárůst závažnosti změn 25% 32% 61% 88% 173% 303% 0% 50% 100% 150% 200% 250% 300% 350% citronová šťáva pomerančová šťáva sevilská pomerančová šťáva zředěná grapefruitová šťáva grapefruitová šťáva pomelová šťáva Šťávy z citrusových plodů + felodipin PharmDr. Josef Suchopár Grapefruitová šťáva (↑↑↑) 329% 300% 1579% 250% 1104% 0% 200% 400% 600% 800% 1000% 1200% 1400% 1600% 1800% buspiron felodipin lovastatin nisoldipin simvastatin PharmDr. Josef Suchopár Lékové interakce u kuřáků Vliv kouření na indukci CYP1A2 Dobrinas M et al.CPT 90, 117-125 (July 2011) |  Kuřáci mají 1,5 x zvýšenou aktivitu ve srovnání s nekuřáky  Po přerušení kouření se aktivita enzymu za týden snižuje až 7,3x Prof. MUDr. František Perlík, DrSc., Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy Kouření ovlivňuje koncentrace léčiv  polycyklické aromatické uhlovodíky působí metabolickou indukci  u kuřáků je obvykle nutné vyšší dávkování některých léčiv  přerušení kouření vyžaduje dávky redukovat Zvýšená aktivita CYP450 při kouření  CYP1A2 amitriptylin, kofein, clozapin, duloxetin, fluvoxamin, haloperidol, imipramin, olanzapin, ondansetron, paracetamol, propranolol, theophylin, warfarin (R-isomer)  CYP2B6 bupropion, clopidogrel, cyclophosphamid, ifosfamid, methadon, nevirapin Ovlivnění účinku léčiv kouřením  Farmakodynamické  v CNS i v periferii především nikotin, má sympatomimetické účinky (kardiovaskulární systém, snižuje senzitivitu k inzulinu)  Farmakokinetické  ve fázi absorbce – nikotin, další produkty  ve fázi metabolismu – především polycyklické uhlovodíky Farmakodynamické interakce nikotinu  Betablokátory  Menší poklesTK a TF  Benzodiazepiny  Menší sedativní efekt  Opioidy  Snížení analgezie Methadon - farmakodynamické interakce  u kuřáků zjištěny vyšší dávky methadonu  metadon zvyšuje frekvenci kouření  u kuřáků je zvýšený účinek metadonu při odvykání opioidů  metadon snižuje příznaky při odvykání nikotinu Benzodiazepinyfarmakodynamické interakce  u kuřáků snižuje nikotin sedativní působení benzodiazepinů  přerušení kouření při dlouhodobém užívání benzodiazepinů může vyvolat projevy deprese Perorální antikoncepcefarmakodynamické interakce  kouření zvyšuje riziko komplikací p.o. antikoncepce  u žen nad 35 let které kouří více než 15 cigaret denně je riziko úmrtí 19 : 100 000 vs. 3 : 100 000 Kroon LA.Am J Health Syst Pharm 2007;64:1917-21. Kouření a farmakokinetické interakce léčiv  ve fázi metabolismu  Warfarin  Psychofarmaka  Teofylin Klozapin a olanzapin  i u nekuřáků je téměř 50% interindividuální variabilita koncentrací antipsychotika  indukce se objevuje již při kouření 10 cigaret/den  koncentrace léčiva se snižují na polovinu  vysoké nebezpečí NÚL po přerušení kouření (extrapyramidové příznaky, křeče Antidepresiva u kuřáků nutnost zvýšení dávky  imipramin  fluvoxamin Kasuistika interakce kouření a warfarin  58 letý muž, kuřák, dlouhodobě léčený warfarinem byl přijat do nemocnice pro meningitidu  Po propuštění přestal kouřit, při kontrole INR zjištěn vzestup hodnot.  Postupné snížení dávky o 23 % stabilizovalo výchozí hodnoty INR Warfarin  R-isomer se eliminuje CYP1A2  u kuřáků nutnost zvýšení dávky asi o 12 % Holbrook AM et al. Arch Intern Med 2005;165:1095-106. Ovlivnění účinku psychofarmak přerušením kouření  Plazmatické koncentrace vzrostou  klozapin, olanzapin, chlorpromazin, haloperidol, flufenazin  fluvoxamin  benzodiazepiny  Je třeba snížit dávku, resp. monitorovat nežádoucí účinky nebo změřit plazmatické koncentrace Kouření a teofylin  Polycyklické aromatické uhlovodíky z cigaretového kouře indukují CYP1A2 (zvyšují množství i aktivitu)  T 1/2 je zkrácen ze 7 – 9 h na 4 – 6 h  U silných kuřáků je nutná zvýšení dávky o ¼ - ½ a případně zkrácení intervalů mezi dávkami  normalizace metabolizmu trvá měsíce stimulací CYP2A6 JM Williams 2010  karbamazepin a oxykarbamazepin zvyšují metabolismus nikotinu  nemocní s bipolární afektivní poruchou a schizofrenici mají zvýšenou spotřebu cigaret  (indukční mechanismus se neuplatňuje u valproatu) Kouření snižuje účinnost erlotinibu  Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy, receptoru pro epidermální růstový faktor EGFR (=HER1)  nemocní nekuřáci s NSCLC mají delší dobu bez progrese onemocnění Úprava dávkování po přerušení kouření  Snížit dávkování asi o 1/3 je klinicky významné clozapin olanzapin teofylin warfarin Bupropion  inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu (antidepresivum)  léčba závislosti na tabáku (snižuje nutkání i abstinenční příznaky)  Zvyšuje křečovou pohotovost  Opatrnost podávání u pacientů, léčených  antidepresivy, antipsychotiky, anorektiky  chinolony, sedativními antihistaminiky  kortikosteroidy, tramadolem, antimalariky Nutno myslet na LI & ADRs PROČ? DŮVODY?  etický aspekt poskytování zdrav. péče  riziko hospitalizace – cca 20 % hospitalizací ve vyspělých zemích v důsledku polékových reakcí (LI, NÚ); riziko vzrůstá s věkem (viz. farmakoterapie seniorů – Beersova kritéria, 2003 – komentář veVěstníku SÚKLu 10/2006)  vyšší náklady na poskytovanou zdravotně/sociální péči (v USA navíc až 175 mld. ročně) – např. v USA (každoročně hospitalizováno 100 000 pacientů s NSA gastropatií = 2 mld $; … zemře 16 500 osob; v ČR (extrapolace)….5000 hospitalizací a 800 úmrtí Dostupné zdroje:  AISLP – SPCs  InfoPharm  Stockley’s Drug Interactions  databáze Micromedex – přístupná přes Onelog  www.pubmed.com Dostupné zdroje:  http://www.drugs.com/drug_interactions.php  http://www.drugwatch.com/drug-interactions/  http://drugagency.cz/lekove-interakce.php?id=9  http://www.uspharmacist.com Pravidlo 5S Děkuji za pozornost