ZÁSADY PODÁVÁNÍ ATB NA JIP VYBRANÉ KAPITOLY Z KLINICKÉ FARMAKOLOGIE LENKA SOUČKOVÁ KONTROLA A ZVLÁDNUTÍ INFEKCE  Sanitace a hygiena  Antibiotika  Očkování MMWR,Achievements in Public Health, 1900-1999: Control of Infectious Diseases, 1999 / 48(29);621-629 IDEÁLNÍ ŘEŠENÍ - ANTIBIOTIKUM Molekula Geniální a jasné řešení Vyléčení pacienta JE ANTIBIOTIKUMVŽDY IDEÁLNÍ ŘEŠENÍ? Molekula Geniální a jasné řešení Vyléčení pacienta FARMAKOKINETIKA A FARMAKODYNAMIKA JAKO KROKYVEDOUCÍ K OPTIMALIZACI ATBTERAPIE Ideální molekula • Farmaceutická chemie Geniální a jasné řešení • Mikrobiologie Velká černá skřínka • PK/PD Vyléčení pacienta • Úspěšná léčba KRITICKÉ KROKY PŘI ATBTERAPII  Určit  správný čas zahájení ATB léčby  výběr ATB  správnou dávku  časový interval  délku ATB léčby  Rozpoznat rozdílné typy NÚ jednotlivých ATB a vhodně je zaměnit  Identifikovat, kdy je použití ATB nevhodné/nežádoucí Dávkovací strategie ATBTERAPIE ANO ČI NE?  Infekční proces?  Jaký patogen a kde?  Jak jej diagnostikovat?  Jak interpretovat mikrobiologický nález?  Terapie?  Jak omezit šírení patogena? BEŽNÁ FLÓRA  Patogen Podmíněný pat. Bežná flora  Vymýtit patogeny = NESMYSL  Kůže  Pk- stafylokoky (desítky varies), korynebakterie, kyselý povrch - mytí !!!  Uretra  Pk- stafylokoky, korynebakterie, alfa streptokoky, ureaplasmata  Vagína  laktobacily, korynebakterie, Pk- stafylokoky + v malém množství bakt. z oblasti rekta BEŽNÁ FLÓRA  Dut. ústní  alfa streptokoky, neisserie  + HCD oj. stafylokoky, enterobakterie  anaeroby  Žaludek, tenké střevo - ???  Tlusté střevo  G- tyče - různé druhy enterobakterií  G+ koky - enterokoky, streptokoky  anaeroby G- tyče - bakteroidy  G+ tyče - klostrídia, eubakterie  G+ koky - peptokoky, peptostreptokoky KOLONIZACE  Infekce vs. kolonizace  Přítomnost potenciálně patogenních mikroorganismů na kůži, sliznicích, v ráně nebo sekretech, která ale nevede k rozvoji a projevům infekce.  Koncentrace bakterií ve vzorku sekretu ( tracheální aspirát, moč apod.) se pohybuje zpravidla v oblasti do 105 na ml vzorku  Míra kolonizace je u nemocných léčených na pracovištích intenzivní péče velmi vysoká  Dýchací cesty až 80 %, močové ústrojí 20 – 60 %, kolonizace ran ve 30 – 50 %. MECHANISMUS KOLONIZACE A INFEKCE U PACIENTŮV IP  Dva základní mechanismy kolonizace a infekce u pacientů v intenzivní péči, migrace a translokace neboli transmurální migrace  Migrace - pohyb potenciálně patogenních bakterií z jednoho místa, např. z faryngu nebo GIT zejména při jejich přemnožení, na jiné místo, do za normální podmínek sterilních vnitřních orgánů  Hlavní mechanismus rozvoje endogenní kolonizace a infekce u pacientů v IP  Migrace během mechanické ventilace s tracheální intubací je nejvýznamnějším faktorem přenosu mikrobů s rozvojem kolonizace a infekce během několika dnů po zahájení ventilační podpory MECHANISMUS KOLONIZACE A INFEKCE U PACIENTŮV IP  Translokace (transmurální migrace) - průnik potenciálně patogenních mikrobů z orofaryngu nebo GIT přes slizniční bariéru do lymfoidní tkáně GIT (gut-associated lymphoid tissue, GALT), která obsahuje makrofágy v mezenteriálních lymfatických uzlinách, játrech, slezině a krvi  Makrofágy tohoto systému jsou za normálních okolností u zdravého jedince schopné eliminovat mikroorganismy pronikající ze střeva  Při postižení funkce GIT, k jakému dochází u kritického onemocnění, může dojít k translokaci střevních bakterií do krevního oběhu s následným rozvojem sepse a multiorgánového selhání. INFEKCE KREVNÍHO ŘEČIŠTĚ (IKŘ)  Výskyt infekčního původce v krevním řečišti provázený patofyziologickou reakcí organismu.  různý původce (bakterie, parazit, virus)  odlišná patofyziologická reakce  variabilní klinický průběh  Konsensus americké společnosti intenzivní péče: Sepse (IKŘ) primární, sekundární Katetrové infekce Endokarditidy PŮVODCI IKŘ  Bakteriální  striktně patogenní  podmíněně patogenní  Mykotické  Virové  CMV, virémie  Parazitární  malárie, babezie, trypanozomy  Mikrifilárie ZDROJE IKŘ  Primární IKR – sepse zdroj infekce není znám  Sekundární IKR – sepse je známo ložisko – zdroj, ze kterého dochází k šíření infekce  Nejčastější zdroje  dýchací cesty – „ventilátorové pneumonie“, pneumonie  urogenitální trakt – „urosepse“  katétrové infekce  tlusté střevo, GIT – salmonelové infekce, „febrilní neutropenie“  infekce v dutině břišní  meningitis  bakteriální endokarditida  lokalizované infekce, abscesy a jiné TERMINOLOGIE  Infekce - zánětlivá odpověď na přítomnost mikroorganismů a/nebo invaze mikroorganismů do normálně sterilních tkání  Bakteriemie - přítomnost živých bakterií v krvi  SIRS - Systemic Inflammatory Response Syndrome  systémová zánětlivá odpověď na (obvykle) těžký inzult různé etiologie  diagnostická kritéria (pro dg. SIRS musí být přítomné minimálně dvě kritéria): TT > 38 °C nebo < 36 °C Srdeční frekvence > 90/min Dechová frekvence > 20/min 4000 > Leu > 12000 TERMINOLOGIE  SEPSE - Systemic Inflammatory Response Syndrome  vyvolaný infekcí - t.j. systémová zánětlivá odpověď na infekci  diagnostická kritéria (pro dg. SEPSE musí být přítomné minimálně dvě kritéria): TT > 38 °C nebo < 36 °C Srdeční frekvence > 90/min Dechová frekvence > 20/min 4000 > Leu > 12000 Dokázaná infekce SEPSEVS SIRS  Sepse je poskupinou SIRS, její etiologie je infekční  Mají společnou patofyziologii  t.j. jde o systémovou zánětlivou odpověď na inzult (silná aktivace obranných mechanizmů tzv. syndrom mediátorového excesu)  Při splnění diagnostických kritérií pro SIRS je nutné vždy pátrat po ložisku infekce - zanedbání má potenciálně fatální následky. SIRSInfekce SEPSE Vážná sepse trauma popáleniny pankrea titida jiné TERMINOLOGIE PROČ JE TAK OBTÍŽNÉ LÉČIT SEPSI?  Sepsis is unpredictable. Sepsis occurs in all age ranges and can result from a variety of illnesses or injuries — even scraped knees.  Symptoms are generic. The first signs of sepsis — fever, high pulse or breathing rate, elevated white blood count, nausea, and vomiting — are also symptoms of many other illnesses.  Treatment is complex. Effective sepsis treatment requires swift collaboration among nurses, physicians, and specialists in different departments — and most hospitals aren’t structured to deliver this type of coordinated care. DIAGNOSTIKA - HEMOKULTIVACE - DOBA ODBĚRU DIAGNOSTIKA - HEMOKULTIVACE - DOBA ODBĚRU  Různá doporučení v závislosti na inf.agens, Dg, terapii.  VARIANTY: A-E  A.  první odběr při vzestupu teploty, druhý jednu hodinu poté, třetí asi hodinu před očekávaným vrcholem teplotní křivky  B .  dva odběry v rozmezí jedné hodiny před začátkem terapie, další eventuální odběry těsně před podáním další dávky antibiotika  C. Akutní sepse  2 hemokultury současně odebrané před začátkem terapie  D. Kontinuální bakteriémie, subakutní endokarditis  3 hemokultury první den: první a druhá současně, třetí 1 hodinu poté  E. Negativní iniciální hemokultury,ATB terapie  - max. 3 dodatečné hemokultury 2. a 3.den D - E odběr v době nejnižší hladiny ATB ZAHÁJENÍ ATBTERAPIE  Terapie SEPSE  1. eliminace původce – ATB terapie  Nejúčinnější ATB – karbapenemy, cefalosporiny III., IV.  Kombinace antibiotik  Okamžité zahájení – necílená terapie, poté korekce dle citlivosti  Maximální dávky  2. podpora základních životních funkcí, prevence, terapie šoku  Zásah do systému mediátorové bouře se zatím nedaří. Včasné nasazení ATB léčby Řada velkých, observačních studií prokázala že včasné zahájení ATB terapie velmi úzce souvisí se zlepšením přežití Nerandomizová-kontrolovaná data Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department*. Critical Care Medicine 2010;38(4):1045–53. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock*. Critical Care Medicine 2006;34(6):1589–96. Time from EDGT qualification to ABX Time from hypotension to appropriate ABX VČASNÉ NASAZENÍ ATB LÉČBY Kumar A1 et al.Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Každou hodinu prodlení nasazení ATB, zvyšujete mortalitu o 8 % DÁVKOVACÍ STRATEGIE  Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti ATB 1. Proč vůbec o PK/PD charakteristikách antibiotik hovoříme? 2. Jak a proč se v klinické praxi PK/PD mění? 3. Dokážeme na tyto změny relevantně reagovat? Princip PK/PD Dávka ATB A D M E Sérová koncentrace měnící se v čase Koncentrace v necílových tkáních Koncentrace v místě účinku Toxicita Terapeutický efekt W.A. Graig Protein binding, Cmax, Cmin, Half-life, AUC, Tissue, Distribution MAX MIN PK/PD vlastnosti ATB Sérová koncentrace měnící se v čase C (max) Peak AUC C (min) Koncentrace ATB v krvi/tkáni určuje účinnost ATB Fenomén získané rezistence Andersson DI. Nature Reviews Microbiology 12.7 (2014): 465-478. KLEBSIELLA PNEUMONIAE – KARBAPENEMY DATABÁZE EARS-NET 2007 2013 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx PSEUDOMONAS AERUGINOSA – KARBAPENEMY DATABÁZE EARS-NET 2008 2013 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony 2007 2013 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx Escherichia coli a fluorochinolony 2001 2013 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx DŮSLEDKY ATB TERAPIE ZOHLEDNĚNÍ PK/PDVLASTNOSTÍ A JEJICH APLIKACE DO PRAXE ZÁKLADNÍ PK PARAMETRY Farmakodynamic ké indexy Definice Klasifikace antibiotik Příklady T>MIC doba, po kterou se vyskytuje koncentrace léčiva během dávkového intervalu nad MIC závislá na čase beta-laktamy, karbapenemy glykopeptidy makrolidy klindamycin linezolied Cmax/MIC poměr vrcholové koncentrace léčiva ve vztahu k MIC patogenu závislá na koncentraci aminoglykosidy metronidazol kolistin fluorochinolony AUC 0-24/MIC poměr AUC koncentrací v závislosti na čase během intervalu 24 h a MIC patogenu závislá na koncentraci v čase fluorochinolony glykopeptidy tetracykliny Varghese JM. , Curr Opin Anaesthesiol, 2010 PK/PD vlastnosti ATB Roberts JA, Crit Care Med 37 (3) 2009 Leipzig 2009 43 Čas > MIC MIC Half-life concentrations Time (h) 24 t1 t2  100 2 2 1 %    Ln T MICVd Dose LnMICTime β Laktamy Karbapenemy Linkosamidy Klindamycin Vhodný způsob administrace – prodloužené/kontinuální infúze Time above the minimum inhibitory concentration (MIC) for intermittent, extended and continuous infusion of time-dependent drugs. Extended or continuous infusion of time-dependent drugs can improve the percentage of the dosing interval above the MIC... Downes KJ. International Journal of Antimicrobial Agents, Volume 43, Issue 3, 2014, 223 - 230 Leipzig 2009 46 Cmax / MIC PK P D • Bioavailability (%) • clearance • Rate of absorptione Rate of elimination • Accumulation factor 90 max MIC C MIC Time C-p Aminoglykosidy Metronidazol Leipzig 2009 49 AUC/MIC PK PD 90 / MIC ClearanceDose MIC AUC  MIC Time C-p Chinolony Tetracykliny Glykopeptidy Linezolid KLASIFIKACE ANTIBIOTIK NA ZÁKLADĚ JEJICH FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÝCH VLASTNOSTÍ hydrofilní antibiotika • limitovanýVd (5-20l) • eliminované renálně v nezměněné formě • neschopnost pronikat membránou eukaryotické buňky • inaktivní proti intracelulárním patogenům • zvýšená clearance u vážné sepse beta laktamy (peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy) glykopeptidy aminoglykosidy lipofilní antibiotika • velkýVd (100-1000l) • eliminovány játry (metabolizace) • lékové interakce • volně prostupné membránou buněk • aktivní proti intracelulárním patogenům makrolidy fluorované chinolony tetracykliny chloramfenikol rifampicin linezolid Vyjímky: ceftriaxon, oxacilin – hydrofilní látky eliminované biliární exkrecí, ciprofloxacin-lipofilní látky primárně eliminovaná renálně McKenzie C.Antibiotic dosing in critical illness, JAC, 2011;55 Suppl 2:ii25-ii31 OVLIVNĚNÍ ZÁKLADNÍCH FARMAKOKINETICKÝCH PARAMETRŮ clearance léčiva (CL) distribuční objem (Vd) patofyziologický stav stav eliminačního orgánu zvýšení srdečního výdeje (zvýšený průtok , krystaloidy/koloidy, NA-sepse, popáleniny) sepse únik tekutin do 3. prostoru volumedependence hypoalbuminemie léková interakce indukce inhibice vazba na bílkovinu lékové inkompatibility ascites použití RRT zvolená eliminační metoda (difuze/konvekce) technické nastavení metody (Qb, Quf, Qd prediluce/postdiluce) fyzikálně chemické vlastnosti antibiotika (Mr,lipofilita, hydrofilita, vazba na B) parametry pacienta (zbytková filtrace, nonrenální CL) obezita lipofilníhydrofilní Základní patofyziologické změny,které se mohou vyskytnout během sepse a následně ovlivnit farmakokinetické vlastnosti Roberts JA, Crit Care Med 37 (3) 2009 Zhoršené fyziologické funkce u kriticky nemocných pacientů a vliv na PK/PDATB Udy AA, 2013 Optimalizace podávání ATB Výběr vhodného ATB Včasné nasazení ATB Volba nasycovací dávky a úprava dávky v čase Způsob administrace – prodloužené/kontinuální infúze v závislosti na faktorech: Pacienta Váha/Věk Alergie Funkce eliminačních orgánů Onemocnění Druh/citlivost patogena Místo infekce ATB Solubilita PK/PD vlastnosti KAZUISTIKA  Muž, 62 let, 75 kg, 175 cm, sepse až septický šok, úvodní terapie, obrovská volumdependence,Vancocin inj. 1500 mg á 12 h/1h inf. , sCr=54 umol/l.  Nalezené koncentrace (39.8 mg/l ).  Dop. v dávkování pokračovat a za 4 dny proveden kontrolní odběr před podáním další dávky (7 mg/l).  Poté nastává zhoršování renálních funkcí, kreatinin postupně stoupá.  Kontrola vyla provedena až 8. den a 7.5 hod po aplikaci byla nalezená koncentrace 71.9 mg/l při kreatinémii 416 umol/l.Vancocin byl vysazen a pokles na bezpečnou koncentraci trval 7 dní. 3 KROKY KE SPRÁVNÉMU DÁVKOVÁNÍ VANKOMYCINU  Step 1: Give a Loading Dose This is based on Actual Body Weight 3 KROKY KE SPRÁVNÉMU DÁVKOVÁNÍ VANKOMYCINU  Step 2: Give the Maintenance Dose The dose and frequency is based on the Calculated Creatinine Clearance (CrCl). Dose Intervals are either 12, 24 or 48 hours after the Loading Dose. Use the Cockcroft Gault equation to give a Calculated Creatinine Clearance (CrCl) KREATININVS KREATININOVÁ CLEARANCE 3 KROKY KE SPRÁVNÉMU DÁVKOVÁNÍ VANKOMYCINU  Step 3: Measure theTrough Level  A Trough level should be taken within 48 hours of starting treatment (e.g. just before the 4th Maintenance Dose if on 12 hourly Dose Interval or just before the 1st Maintenance Dose if on 48 hourly Dose Interval),THEN at least every 3 days if stable renal function, to reach the target 10-20mg/L  (15-20mg/L in severe or deep-seated infections). AKTUÁLNÍ GUIDELINES PROTERAPEUTICKÁ ROZMEZÍ PLAZMATICKÝCH KONCENTRACÍ AMINOGLYKOSIDŮ AVANKOMYCINU Shaw B.:Applied pharmacokinetics and pharmacodynamics, LippincottWilliamsWilkens, Philadelphia, 2006 TDM – KDY ODEBÍRATVZOREK?  Vankomycin  (trough) level 30 minutes before either the 3rd or the 4th dose is given  Aminoglykosidy  30 min after the end of the intravenous infusion  Cmax/MIC ratio of 8–10 should be targeted, with the precise Cmax guided by known MIC data or by local antibiogram data.  Beta laktamová ATB ? TDM M. Halačová, Oddělení klinické farmacie, Nemocnice Na Homolce Volba dávky Úvodní dávka: Úvodní dávka se zpravidla používá, aby se zajistilo dosažení terapeutické koncentrace v co nejkratším čase a bylo dosaženo baktericidního účinku. To platí i pro ATB, které následně podáváme v několikahodinové infuzi (karbapenemy). Po intravenózním bolusu klesá koncentrace ATB velmi rychle zejména z důvodu distribuce léčiva. Pokud jeVd vyšší než předpokládaný, standardní dávka ATB je nedostatečná a je třeba ji navýšit. Doporučení: Lékaři by měli zvolit vyšší úvodní dávku u aminoglykosidy, β-laktámů, glykopeptidů a kolistinu u kriticky nemocných pacientů se sepsí. Následné dávky by měly být upraveny dle funkce eliminačních orgánů. (Moore RD, 1987,Taccone FS, 2010) DÁVKOVÁNÍ LÉČIVV PRŮBĚHU NÁHRADY FUNKCE LEDVIN (RRT) i po zhodnocení všech aspektů – věštění z křišťálové koule charakteristiky pacienta věk, váha, reziduální renální funkce, hepatální funkce, závažnost onemocnění, stav imunitního systému, hodnoty sérového albuminu charakteristiky léčiva cílová koncentrace spojená s optimálním efektem, doporučená dávka farmakokinetická data:Vd, vazba na bílkovinu, Mr, charakteristiky CRRT materiál membrány filtru, povrch filtru- klinicky irelevantní CVVH- Sc, průtok ultrafiltrátu, průtok krve, mód diluce CVVHD- Sd, průtok dialyzátu, průtok krve CVVHDF-Sc/Sd, průtok ultrafiltrátu, průtok dialyzátu, průtok krve pozn: CVVH-hemofiltrace, CVVHD-hemodialýza, CVVHDF-hemodiafiltrace, Sc-sieving koeficient, Sd-saturační koeficient Úprava dávky při AKI Obecně platí, že u AKI není třeba dávku ATB v průběhu prvních 48 – 72 hodin redukovat. U rizikových ATB je třeba upravit dávku dle monitorace hladin. (Blot S, 2014). Obecně je doporučováno nesnižovat úvodní dávku ATB u pacientů během CVVH (Pea F, 2007, Bouman SC, 2008). Všechna tato data ukazují důležitý vzájemný vztah mezi závažností onemocnění a farmakokinetikou ATB, která není běžně zohledňována ve většině současných dávkovacích režimů (Udy AA, 2013). Dávkování ATB doporučené v SPC není pro nemocné v sepsi často dostatečné. ÚPRAVY DÁVEK  Literární zdroje  nesmí představovat rigidní návod, jak dávky upravovat  jediným měřítkem pro kvantifikaci dávky je hodnota GFR v širokém rozmezí  U CRRT zohledňuje pouze dialyzační /filtrační průtoky 1-2 l/h, anurický pacient  představuje pouze trend v eliminaci léčiva Prověření výpočtem Heintz BH et all, Pharmcotherapy, 2009 LITERÁRNÍ ZDROJE  Gilbert DN.:The Sanford guide to antimicrobial therapy, Sperryville, USA, ISBN: 978-1-930808-60-70, 2013  Aronoff, GR.: Drug Prescribing in Renal Failure, Dosing guidelines for adults and children, fifth edition,ACP, Philadelphia, USA, ISBN: 978-1-930513-76-1, 2007 http://kdpnet.louisville.edu/renalbook/ DÁVKA CO-AMOKSIKLAVU INFEKCE MULTIREZISTENTNÍMI MIKROORGANISMY  V posledních dvou dekádách narůstá významnost kolonizací a infekcí mikroorganismy s rezistencí k širokému spektru antibiotik (Multidrug-Resistant Organisms- MDRO)  mikroorganismy, zejména bakterie, které jsou rezistentní k jedné nebo více skupinám antibiotik  zařazovány i kmeny, které jsou rezistentní k jedné skupině antibiotik, jako jsou MRSA, VRE  většina kmenů z této skupiny vykazuje skutečnou rezistenci k většině dostupných antibiotik  skupiny GNB, včetně producentů širokospektrých betalaktamáz (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa), které se vyznačují rezistencí k celému spektru ATB nebo se zachovanou citlivostí jen k imipenemu (Acinetobacter baumanii) BETALAKTAMÁZY GRAMNEGATIVNÍCH BAKTERIÍ  ESBL (Extendet Spektrum Beta-Lactamase)  plasmidově kódované betalaktamázy, hydrolyzují  peniciliny a cefalosporiny všech generací,  inhibovatelné k. klavulanovou  AMP C cefalosporinázy  chromozomálně kódované betalaktamázy ,  hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech  generací, neinhibovatelné k. klavulanovou  MBL (metalo-beta-laktamázy)  hydrolyzují všechny beta-laktamy (včetně  karbapenemů) kromě aztreonamu, nejčastěji u  pseudomonád  KPC karbapenemázy (Klebsiella pneumoniae carbapenemase)  hydrolyzují všechny beta-laktamy INFEKCE MULTIREZISTENTNÍMI MIKROORGANISMY  klinická závažnost infekcí multirezistentními organismy  infekce se projevují klinicky stejně jako infekce vyvolané citlivými mikroorganismy, dramaticky odlišné jsou možnosti jejich léčby.  Prevence infekce multirezistentními organismy  vytvoření adekvátních klinických postupů a jejich zavádění do denní klinické praxe  optimální péče o zavedené vaskulární a močové katétry  prevence infekce dolních dýchacích cest u intubovaných nemocných  přesná mikrobiologická diagnostika  prevence přenosu infekcí  pečlivě a rozvážně vedená antibiotická léčba Co si odnést domů (na kliniku)? • Včasné podání adekvátních ATB ve správné dávce je pro léčení sepse zásadní a pozitivně ovlivňuje prognózu • U kriticky nemocných jsou často nutné vyšší dávky ATB než u ostatních nemocných • U akutního selhávání orgánů není třeba dávku ATB v prvních 48-72 hodinách redukovat • U toxických ATB (aminoglykosidy, vankomycin) upravovat dávku dle plazmatických hladin ATB • ATB podávat dle jeho PK/PD vlastností