KALCIUM
Metabolismus, poruchy
homeostázy
4. 1. 2017
HOMEOSTÁZA CA
Intracelulární
Extracelulární
Intracelulární homeostáza kalcia
Distribuce kalcia, fosforu a hořčíku
Celkový
obsah
v těle, g
%
v
kostech
%
v
měkkých
tkáních
Kalcium 1000 99 1
Fosfor 600 85 15
Hořčík 25 65 35
Mnohočetné biologické funkce kalcia
•Buněčná signalizace
•Neuronální transmise
•Svalové funkce
•Krevní srážení
•Enzymatický kofaktor
•Membránové a cytoskeletální
funkce
•Sekrece
•Biomineralizace
Regulace vápníku a kostního metabolismu
Minerály
Kalcium (Ca)
Fosfor (P)
Magnesium (Mg)
Orgánové systémy
Kosti
Ledviny
GI trakt
Jiné
Hormony
Kalcitropní hormony
Parathormon (PTH)
Kalcitonin (CT)
Vitamin D [1,25(OH2)D]
PTHrP
Jiné hormony
Gonadální a adrenální steroidy
Thyreoidní hormony
Růstové faktory a cytokiny
Distribuce kalcia Struktura kosti
(buněčná a
nebuněčná část)
Celkové tělesné kalcium - 1kg
99% v kosti
1% v krvi a tělních tekutinách
Intracelulární kacium
Cytosol
Mitochondrie
Jiné mikrosomy regulované pumpami
Kalcium v krvi - 10mg (8,5-10,5)/100 ml
Nedifundovatelné – 3,5 mg/100 ml
Difundovatelné – 6,5 mg/100 ml
Anorganická (69%)
Hydroxyapatit - 99%
3 Ca10 (PO4)6 (OH)2
Organická (22%)
kolagen (90%)
nekolagenní strukturální
bílkoviny
proteoglykany
sialoproteiny
proteiny obsahující gla
a2HS-glycoprotein
Funkční komponenty
růstové faktory
cytokiny
Kalcium v krvi - 10mg/100 ml (2,5
mmol/l)
Dieta
Nedifúzibilní – 3,5 mg /100 ml
Vázané na albumin – 2,8
Vázané na globuliny – 0,7
Difúzibilní – 6,5 mg/100 ml
Ionizované – 5,3
Komplexně vázané – 1,2 mg/100 ml
s bikarbonátem – 0,6 mg/1000 ml
s citrátem - 0,3 mg/100 ml
s fosfátem – 0,2 mg
jinak
Blízko k saturačnímu bodu
tkáňová kacifikace
ledvinné kameny
Kalcium v potravě
Mléko a mléčné
výrobky Dietní
doplňky
Jiné potraviny
Jiné dietní faktory
regulující absorbci
kalcia
Laktóza
Absorbce kalcia (0,4-1,5 g/100
ml)
Mechanismy absorbce
kalcia v GIT
Primárně v duodenu
15-20% absorbce
Adaptační změny
nízký obsah kalcia v potravě
růst (+150 mg/100 ml)
těhotenství (+100 mg/ 100 ml)
laktace (+300 mg/100 ml)
Exkrece stolicí
Závislé na vitaminu D
Duodenum > jejunum >
ileum
Aktivní transport přes
buňky
Proteiny vážící kalcium
(tzv. kalbindiny)
Membránové struktury
regulující kalcium
iontové výměníky
Pasivní difúze
Kalcium v moči Regulace močového
kalcia
Denně filtrované množství
10 g (difúzibilní)
99% reabsorbováno
Dva hlavní mechanismy
Aktivní - transcelulární
Pasivní - paracelulární
Reabsorbce v proximální tubulu a
Henleově kličce
Většina filtrovaného množství
většinou pasivně
Reabsorbce v distálním tubulu
10% filtrovaného množství
regulovaná (homeostaticky)
stimulovaná PTH
inhibovaná CT
malý stimulační efekt vitaminu D
Exkrece močí
50 - 250 mg/den
0,5 - 1% filtrovaného množství
Hormonální – reabsorbce v
tubulech
PTH – snižuje exkreci
CT – zvyšuje exkreci (kalciuretický
účinek)
1,25(OH)2D – snižuje exkreci
Dieta
Malý logaritmický efekt
Jiné faktory
Sodík – zvyšuje exkreci
Fosfáty – snižují exkreci
Diuretika –podle typu snižují nebo
zvyšují exkreci
Schéma idealizované savčí buňky s lokalizací hlavních mechanismů zajišťujících
homeostázu Ca.
PM Ca2+ channels, generic plasma membrane Ca2+ channels (voltage-,
ligand- or second messenger–operated);
GPCR, G protein–coupled receptor; PLC, phospholipase C; PIP2,
phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate; DAG, diacylglycerol; GFR, growth
factor receptor; ATP2C1, Golgi-resident Ca2+ ATPase; cADPR, cyclic ADP
ribose; CICR, Ca2+ induced Ca2+ release; Mt, mitochondrion.
EXTRACELULÁRNÍ „CALCIUM-SENSING RECEPTOR“ (KALCIOVÝ SENZOR)
 Je členem členem rodiny G
protein-coupled receptor se
sedmi hydrofilními
transmembránovými helixy,
zakotvenými v plasmatické
membráně.
 Velká (~600 AK)
extracelulární doména je
kritická pro interakci s
extracelulárním kalciem.
Receptor má také docela
dlouhou (~200 AK)
cytosolovou část.
EXPRESE KALCIOVÉHO SENZORU
Buňky parathyreoidey, C
buňky štítné žlázy (řízení
produkce PTH a kalcitoninu).
Buňky ledvin, osteoblasty,
hematopoetické buňky,
slizniční buňky GIT.
Všechny tyto buňky tak reagují
na hladinu kalcia v krvi.
FUNKČNÍ SOUVISLOSTI SENZORU PRO KALCIUM
 Parathyreoidea detekuje hladinu kalcia v
ECT pomocí calcium-sensing receptor
(CaSR). Tento receptor má velkou NH2terminální
extracelulární doménu, která
váže kalcium v ECT, 7 transmembránových
helixů a cytoplasmatickou COOHterminální
doménu.
 CaSR je členem superrodiny „G protein
coupled“ receptorů (GPCR) a je v hlavních
buňkách parathyreoidey vázán na různé
systémy druhých poslů.
 Transdukce signálu kalcia v ECT pomocí
CaSR vede ke změnám sekrece PTH.
FUNKČNÍ SOUVISLOSTI SENZORU PRO KALCIUM
 CaSR v tlustých částech vzestupných ramének
Henleovy kličky může odpovídat na zvýšenou hladinu
kalcia v ECT aktivací fosfolipázy A2, což povede k
redukci aktivity kotransportéru Na/K/2Cl a aktivity
apikálního kanálu pro K+ a k redukci paracelulární
rebsorbce kalcia a magnézia.
 Nárůst kalcia v ECT antagonizuje efekt PTH na tento
segment nefronu, takže kalcium zde samo
spolupracuje na udržení vlastní homeostázy. Inhibice
reabsorbce NaCl a ztráta NaCl do moči u závažné
hyperkalcémie pak může vést k hypovolémii.
SOCE=store-operated Ca2+ entry channels
MOLEKULÁRNÍ HRÁČI AUTOKRINNĚ PARAKRINNÍ
INTEGRACE SIGNALIZACE OVLIVŇOVANÉ KALCIEM
 Agonista aktivuje Ca2+-mobilizující GPCR (1), co vede
k aktivaci heterotrimerického G proteinu Gq (2), a
aktivaci fosfolipázy Cβ (PLCβ) (3) a tvorbě inositol 1,4,5trisfosfátu(InsP3).
Ten se váže na receptor pro ITP (IP3R)
(4), lokalizovaný na endoplasmatickém retikulu. To
vede k uvolnění Ca2+ do cytosolu.
 Většina tohoto kalcia je pumpována z buňky pomocí
Ca++ ATP-ázy lokalizované na buněčné membráně
(PMCA) (5). Restituce obsahu Ca++ v ER se děje via
store-operated Ca2+ entry channels (SOCE) (6) a
pomocí sarkoplasmatické Ca2+ ATPase (SERCA) (7).
 Pokud aktivovaná buňka exprimuje také calcium
sensing receptor (CaR), je možno předpokládat
potenciaci této reakce, protože PMCA pumpuje Ca2+
ven z buňky do omezeného difuzního prostoru s
následným zvýšením [Ca2+], což vede k aktivaci CaR
(8).
SNÍŽENÁ HLADINA KALCIA V KRVI-REGULACE
ZVÝŠENÁ HLADINA KALCIA V KRVI- REGULACE
HORMONÁLNÍ SYSTÉMY KONTROLUJÍCÍ HLADINU KALCIA V KRVI
 Parathormon (PTH) zvyšuje hladinu
kalcia v krvi 3 hlavními způsoby:
 Stimuluje produkci biologicky aktivní
formy vitaminu D ledvinami.
 Podporuje mobilizaci kalcia a fosfátů z
kosti. K zachování kalcium fosfátového
součinu podporuje vylučování fosfátů
ledvinami (fosfaturický efekt).
 Maximalizuje tubulární reabsorbci
kalcia v ledvinách, což vede k
minimálním ztrátám kalcia močí (u
zdravých ledvin).
REGULACE PRODUKCE A PŮSOBENÍ HUMORÁLNÍCH
MEDIÁTORŮ NA HOMEOSTÁZU KALCIA
 Parathormon (PTH)
 Regulace produkce
 PTH je peptid o 84 AK, jehož bioaktivita je dána
34 AK na NH2-terminální konci.
 Hlavním regulátorem sekrece PTH z
parathyreoidey je obsah kalcia v
extracelulární tekutině (ECT).
 Vztah mezi kalciem v ECT a sekrecí PTH je řízen
podle inverzní sigmoidální křivky
charakterizované maximální sekreční rychlostí
pří nízkém kalciu v ECT , "set pointem„ , což je
hodnota kalcia v ECT, která snižuje PTH na
polovinu maxima, a minimální sekreční
rychlostí při vysokých hladinách kalcia v ECT.
REGULACE PRODUKCE A PŮSOBENÍ HUMORÁLNÍCH
MEDIÁTORŮ NA HOMEOSTÁZU KALCIA
 Nárůst kalcia zvyšuje degradaci PTH, pokles
hladin kalcia v ECT povede k poklesu
intracelulární degradace PTH, takže dochází k
sekreci více bioaktivních (nedegradovaných)
molekul PTH.
 Bioinaktivní fragmenty PTH, které se mohou tvořit
i v játrech, jsou štěpeny v ledvinách.
 Nízké hladiny kalcia v ECF vedou ke zvýšení
transkripce genu pro PTH a ke zvýšení stability
mRNA pro PTH.
 Chronická hypokalcémie může vést k proliferaci
parathyreoidey a ke zvýšení její sekreční
kapacity.
ÚČINKY PTH
1. Účinky na ledvinu
 PTH má malý vliv na modulaci kalciových toků v
proximálním tubulu, kde se reabsorbuje 65% filtrovaného
kalcia v rámci celkového objemu transportu solutů, jako
je Na+ a voda.
 PTH se váže na svůj receptor, PTH/PTHrP receptor typu I
(PTHR), transmembránový G protein-coupled protein,
který uskutečňuje signální transdukci jak cestou
adenulátcyklázy (AC), tak cestou fosfolipázy C. Stimulace
AC s tvorbou cAMP je zřejmě hlavním mechanismem,
kterým PTH způsobuje internalizaci kotransportéru Na+/Pi(anorganický
fosfát) typu II, což vede poklesu reabsorbce
fosfátů a k fosfaturii.
ÚČINKY PTH
 Asi 20% filtrovaného kalcia se reabsorbuje v
kortikálních tlustých částech vzestupných
ramének Henleovy kličky
 15% se reabsorbuje v distálních tubulech, po
vazbě PTH na PTHR, prostřednictvím signální
transdukce přes cAMP.
 V tlustých částech vzestupných ramének
Henleovy kličky se zvyšuje aktivita Na/K/2Cl
kotransportéru, který řídí reabsorbci NaCl a
stimuluje také paracelulární reabsorbci kalcia a
magnézia.
ÚČINKY PTH
V distálním tubulu PTH zase ovlivní transcelulární transport
kalcia. Tento proces zahrnuje několik kroků:
 přesun luminálního Ca+2 do renální tubulární buňky
kanálem „transient receptor potential channel“ (TRPV5)
 translokaci Ca++2 přes tubulární buňku od apikálního k
bazolaterálnímu povrchu prostřednictvím proteinů jako
kalbindin-D28K
 aktivní vyloučení Ca++ z tubulární buňky do krve cestou
výměníku Na+/Ca++ (NCX1).
PTH zjevně stimuluje reabsorbci Ca2+ v distálním tubulu
zvýšení aktivity NCX1 mechanismem závislým na cAMP.
ÚČINKY PTH
 PTH může po vazbě na PTHR stimulovat také
25(OH)D3-1alfa hydroxylázu, což vede ke zvýšení
syntézy 1,25(OH)2D3.
 Redukce kalcia v ECF může sama o sobě
stimulovat produkci 1,25(OH)2D3, ale není v
současnosti jasné, zda je to možné přes CaSR.
 PTH může také inhibovat reabsorbci Na+ a
HC03- v proximálním tubulu inhibicí
 Na+/H+ výměníku apikálního typu 3,
 Na+/K+-ATPázy na bazolaterální membráně
 Na+/Pi- kotransportu na apikální straně proximální
tubulární buňky.
RANKL-RANK-mediated osteoclastogenesis and signaling
Gerontology 2015;61:534-542
RANKL-RANK-MEDIATED OSTEOCLASTOGENESIS
AND SIGNALING
 a Osteoblasty a osteocyty prezentují RANKL po stimulaci PTH,
vitaminem D a prostaglandiny. Osteoprotegerin (OPG) inhibuje
signalizaci RANK tím, že zabraňuje interakci RANKL-RANK .
Estrogen E2 upreguluje OPG a tak interferuje s aktivací RANKLRANK.
E2 ovlivňuje také osteoblasty a jejich poločas přežití.
Progesteron je klíčovým induktorem RANKL in vivo.
 b Po vazbě na RANKL receptor RANK podstupuje trimerizaci a
povolává adaptorovou molekulu TRAF6, která spolupracuje s
RANK v několika signálních cestách. c-Src aktivuje
antiapoptotický program via Akt/protein kinázy B. Aktivace
mitogen-aktivované protein kinázy (MAK) indukuje translokaci cFos
a c-Jun do jádra. Translokace NF-κB do jádra vede k
upregulaci c-Fos, který v komplexu s Ca2+-regulovaným NFATc1
zahajuje genetický program pro tvorbu zralých osteoklastů.
 PTH = Parathyroid hormone; PGE2 = prostaglandin 2; NFATc1 =
nuclear factor of activated T cells c1. Gerontology 2015;61:534-542
OSTEOPROTEGERIN (OPG)
 Produkován jako solubilní receptor mezenchymálními
stromálními buňkami (MSCs), osteoblasty/stromálními
buňkami aj. buňkami
 Inhibuje signalizaci RANKL-RANK . (A partial deletion of
gene TNFRSF11B, encoding for OPG on chromosome
8q24.2, leads to juvenile Paget's disease due to a
significant increase in RANKL-RANK interactions. Paget's
disease is marked by rapidly increased bone
remodeling, skeletal deformities, osteopenia and bone
fractures)
 inhibuje osteoklastogenezi a aktivaci osteoklastů a
ovlivňuje rovnováhu kostní remodelace
Gerontology 2015;61:534-542
ÚČINKY PTH
 2. Účinky na kost
 V kosti se vyskytují PTHR na buňkách osteoblastického
fenotypu, které jsou mezenchymálníhjo původu,
nevyskytují se na osteoklastech původu hematogenního.
 V postnatální době je hlavní fyziologickou rolí PTH udržovat
normální kalciovou homeostázu podporou osteoklastické
resorbce kosti a uvolňováním kalcia do ECT.
 Tento účinek PTH na zvyšující se osteoklastickou resorbci
kosti je nepřímý, prostřednictvím PTHR na preosteoblastických
stromálních buňkách a podporou
produkce RANKL (receptor activator of NFkappaB ligand),
což je člen rodiny tumor necrosis factor.
ÚČINKY PTH
 2. Účinky na kost
 V kosti se vyskytují PTHR na buňkách osteoblastického
fenotypu, které jsou mezenchymálníhjo původu,
nevyskytují se na osteoklastech původu hematogenního.
 V postnatální době je hlavní fyziologickou rolí PTH udržovat
normální kalciovou homeostázu podporou osteoklastické
resorbce kosti a uvolňováním kalcia do ECT.
 Tento účinek PTH na zvyšující se osteoklastickou resorbci
kosti je nepřímý, prostřednictvím PTHR na preosteoblastických
stromálních buňkách a podporou
produkce RANKL (receptor activator of NFkappaB ligand),
což je člen rodiny tumor necrosis factor.
ÚČINKY PTH
 Jako důsledek zvýšení kapacity pro RANKL vstupovat do
interakce se svým receptorem (RANK) na buňkách
osteoklastického původu se snižují hladiny solubilního
„decoy“ receptoru pro RANKL, tzv. osteoprotegerinu v
krvi.
 Mnohojaderné osteoklasty vznikají z hematogenních
prekurzorů (monocyty/makrofágové linie) a proliferují a
diferencují se v monojaderné prekurzory, nebo fúzují a
tvoří mnohojaderné osteoklasty. Ty mohou být
aktivovány do podoby osteoklastů resorbujících kost.
 RANKL mohou řídit mnohé z těchto
proliferačně/diferenciačně/fúzně/aktivačních kroků ve
spolupráci s cytokiny a monocyte-colony stimulating
faktorem (M-CSF).
REGULACE PRODUKCE A PŮSOBENÍ HUMORÁLNÍCH
MEDIÁTORŮ NA HOMEOSTÁZU KALCIA
Dalším mocným regulátorem hladin
kalcia v ECT je 1,25(OH)2D3, který
 tonicky reguluje sekreci PTH
 snižuje expresi genu pro PTH
 inhibuje proliferaci parathyreoidey
V regulaci sekrece PTH se účastní také
další faktory jako katecholaminy a
jiné biogennní aminy, prostaglandiny,
kationty (např. lithium a magnézum),
fosfáty a transforming growth factor
alfa (TGFa).
Vznik
kalcitriolu
postupnou
aktivací
v kůži,
játrech a
ledvinách
Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation
Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072
Vitamin D receptor
jako nukleární faktor
Mechanismus účinku vitaminu D na DNA
GENOVÁ TRANSKRIPCE INICIOVANÁ 1,25(OH)2D (K PŘEDCHOZÍMU
OBRÁZKU)
 1,25(OH)2D vstupuje do cílových buněk a váže se na
jejich receptor VDR.
 VDR vytváří heterodimery s RXR. Vazba zvýší afinitu
heterodimeru k responznímu elementu pro vitamin D, což
je specifická sekvence nukleotidů v promotoru genů
responzivních na vitamin D.
 Po vazbě na VDRE se do příslušné oblasti DNA stěhují
koaktivátory tohoto komplexu. Koaktivátorový komplex
vyplní prostor mezi VDRE a RNA polymerázou a dalšími
proteiny v iniciačním komplexu, který se vytváří kolem
TATA boxu nebo jiného elementu regulujícího transkripci.
 Transkripce vede k produkci mRNA, která se přepíše v
příslušný protein.
KALCITONIN
 Hlavním zdrojem u savců jsou
parafolikulární (C) buňky štítné žlázy. Dále
jiné tkáně-plíce, GIT.
 Peptid o 32 AK.
 Alternativní sestřih vede k produkci
„calcitonin-gene-related peptide“, který
má funkce v nervovém systému a v
cirkulaci.
 Receptor pro kalcitonin opět členem
rodiny 7-transmembranových G proteincoupled
receptorů
 Nejdůležitějším řídícím stimulem je
extracelulární hladina ionizovaného
kalcia.
PARATHYROID HORMONE RELATION PEPTIDE (PTHRP)
 PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral
hypercalcemia of malignancy" (HHM).
 Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin,
obvykle v nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci
látek podobných PTH, které mohou způsobit
biochemické abnormality jako
 Hypercalcémie
 Hypofosfatémie
 Zvýšená exkrece cAMP močí
 Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v
nepřítomnosti detekovatelných cirkulujících hladin PTH.
Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH a TIP39 jsou
zřejmě členy jedné genetické rodiny. Jejich receptory
PTH1R a PTH2R jsou 7 transmembránovými G proteincoupled
receptory.
ÚČINKY PTHrP
PTHrP působí na
 Iontovou homeostázu
 Relaxaci hladkých svalů
 Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu.
 Normální kalciovou homeostázu ve fetálním období
Většina fyziologických efektů se děje způsobem
parakrinním/autokrinním.
V dospělosti je homeostáza Ca a P pod vlivem PTH,
zatímco hladiny PTHrP jasou u zdravých dospělých
velmi nízké až nedetekovatelné. To se mění při vzniku
neoplasmat konstitutivně produkujících PTHrP, kdy
PTHrP napodobuje účinky PTH na kost a ledviny a
rozvíjející se hyperkalcémie inhibuje endogenní
sekreci PTH.
ÚČINKY PTHrP NA
 Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých
fetálních i dospělých tkáních. Největší účinky má
na kost. Největší změny na chrupavčitých
růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti PTHrP
dochází k redukci proliferace chondrocytů s
akcentací diferenciace a apoptózy chondrocytů
 Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve
fetálním období PTH hraje dominantně
anabolickou roli ve vývoji trabekulární kosti. PTHrP
reguluje vývoj růstové ploténky. Postnatálně PTHrP
jako parakrinní/autokrinní regulátor přebírá
anabolickou roli pro homeostázu kosti, kdežto PTH
především udržuje hladinu Ca++ v ECT
prostřednictvím resorbce kostí.
Produkce látek resorbujících kost nádorem. Nádorové buňky uvolňují proteázy,
které mohou podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto
buňky mohou uvolňovat také PTHrP, cytokiny, eicosanoidy a růstové faktory (
EGF), které mohou stimulovat osteoblastické stromální buňky k tvorbě cytokinů
jako M-CSF a RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor RANK na
osteoklastických buňkách a zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných
osteoklastů, které jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost.
Manifestace Hyperkalcémie
Akutní Chronická
Gastrointestinální Anorexie, nausea,
zvracení
Dyspepsie,
obstipace,
pancreatitis
Renální Polyurie,
polydypsie
Nefrolitiáza,
nefrokalcinóza
Neuromuskulární Deprese,
zmatenost,
poruchy vědomí
Slabost
Srdeční Bradykardie, AVblok
1. stupně
Hypertenze
blok, zvýšená
citlivost na digitalis
Hyperkalcemické nemoci
A. Endokrinní nemoci asociované s hypekalcémií
1.Endokrinní nemoci s naprodukcí PTH
•Primární sporadickýc hyperparathyroidismus
•Primary familiární hyperparathyroidism
•MEN I (multiple endocrinal neoplasma)
•MEN IIA
•Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)
•Neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT)
•Hyperparathyroidism - Jaw Tumor Syndrome
•Familiární izolovaný hyperparathyroidism
2.Endokrinní nemoci bez nadprodukce PTH
•Hyperthyreoidism
•Hypoadrenalism
•Jansenův syndrome
Hyperkalcemické nemoci
B. Malignancy-Associated Hypercalcemia
(MAH)
1.MAH se zvýšeným PTHrP
•Humorální hypekalcémie při malignitě
•Solidní tumory s metastázami do kostí
•Hematologické malignity
2.MAH s jinými zvýšenými systémovými
faktory
•MAH se zvýšeným 1,25(OH)2D3
•MAH se zvýšenými cytokiny
•Ektopický hyperparathyroidism
•Mnohonásobný myelom
Hyperkalcemické nemoci
C. Zánětlivé nemoci způsobující hyperkalcémii
1.Granulomatózní nemoci
2.AIDS
D. Nemoci neznámé etiologie
1.Williams Syndrome
2.Idiopathic Infantile Hypercalcemia
E. Léky indukované
1. Thiazidy
2.Lithium
3.Vitamin D
4.Vitamin A
5.Estrogeny a antiestrogeny
6.Intoxikace aluminiem
7.Milk-Alkali Syndrome
ÚČINKY ALKALÓZY NA HOSPODAŘENÍ S IONTY
 Alkalóza způsobuje disociaci H+ iontů z
proteinů.
 Na obnažené negativní skupiny nasedají
ionty Ca2+. Dochází k akutnímu
kritickému poklesu hladiny ionizovaného
kalcia
 Pokles ionizovaného kalcia se projevuje
tetanií až křečemi, které mohou být
smrtící.
Klinické příznaky při hypokalcémii
Neuromuskulární postižení
•Chvostkův příznak
•Trousseauův příznak
•Parestesie
•Tetanie
•Křeče (ložiskové, petit mal, grand mal)
•Únava
•Úzkost
•Svalové záškuby
•Polymyositis
•Laryngeální spasmus
•Bronchiální spasmy
 Extrapyramidální příznaky dané kalcifikací
bazálních ganglií
 Kalcifikace kůry velkého mozku nebo
mozečku
 Poruchy osobnosti
 Podrážděnost
 Snížení intelektuálních schopností
 Nespecifické změny na EEG
 Zvýšený intrakraniální tlak
 Parkinsonismus
 Choreoatetóza
 Dystonické spasmy
Neurologické příznaky
MENTÁLNÍ STAV PŘI HYPOKALCÉMII
Zmatenost
Dezorientace
Psychóza
Psychoneuróza
EKTODERMÁLNÍ ZMĚNY PŘI HYPOKALCÉMII
 Suchá kůže
 Zhrubělé vlasy
 Štěpivé nehty
 Alopecie
 Hypoplazie skloviny
 Zkrácené kořeny premolárů
 Opožděné prořezávání zubů
 Zvýšená kazivost zubů
 Atopický ekzém
 Exfoliativní dermatitis
 Psoriasis
 Impetigo herpetiformis
POSTIŽENÍ HLADKÉ SVALOVINY
 Dysfagie
 Bolest břicha
 Biliární kolika
 Dyspnoe
Oftalmologické manifestace
hypokalcémie
 Subkapsulární katarakty
 Edém papily
Srdeční manifestace hypokalcémie
 Prodloužený interval QT
 Kongestivní srdeční selhání
 Kardiomyopatie
METABOLICKÉ CHOROBY KOSTI
Osteoporóza
Osteodystrofie
Osteomalácie
STAVY SPOJENÉ S HYPERPARATHYREOIDISMEMOSTEODYSTROFIE
– KOST JE KŘEHKÁ
 Primární hyperparathyreoidismus je
následkem onemocnění příštitných
tělísek, nejčastěji adenomu.
 Příznaky: chronická hyperkalcémie,
nefrokalcinóza, osteodystrofie jako
projev excesivní kostní remodelace.
STAVY SPOJENÉ S HYPERPARATHYREOIDISMEM-
OSTEODYSTROFIE
 Sekundární hyperparathyreoidismusis –
obvykle u chronického onemocnění
ledvin s tendencí k rozviji chronického
ledvinného selhání v důsledku
neschopnosti ledvin resorbovat
kalcium- renální osteodystrofie jako
projev excesivní kostní remodelace. .
 Jiné příčiny-obvykle nutriční: deficit
kalcia a fosfátů ve stravě, nadbytek
fosfátů ve stravě.
STAVY SPOJENÉ S HYPOPARATHYREOIDISMEM
 Hypoparathyreoidismus – vede k poklesu
hladin kalcia a vzestupu fosfátů v krvi.
 Příčiny: chirurgické odstranění příštitných
tělísek, resp. thyreoidey.
 Příznaky: tetanické křeče v důsledku poklesu
hladiny ionizovaného kalcia v krvi
DEFICIT VITAMINU D – KOST JE/ BYLA MĚKKÁ
(KŘIVICE) NEBO KŘEHKÁ (OSTEOMALÁCIE)
 U dětí křivice-deformace dlouhých
kostí v důsledků zvýšené měkkosti
kostí.
 U dospělých osteomalácie. Pomalá
kostní remodelace – špatná reakce
na mechanické podnětypatologické
fraktury
 Genetické defekty ve VDR
(syndromy hereditární resistence na
vitamin D).
 Vážná onemocnění jater a ledvin.
 Nedostatečná expozice slunečnímu
záření
DEFICIT VITAMINU D
 Sunscreeny (SPF více než 8)
efektivně blokují syntézu vitaminu D
v kůži. Obvykle vyrovnáno kvalitní
výživou.
 Toxicita vitaminu D: ani excesivní
expozice slunci nevede k nadměrné
produkci vitaminu D. Je však možno
se předávkovat suplementací.
Osteoporóza
OSTEOPORÓZA – KOST JE KŘEHKÁ
 Během menopauzy dochází k v důsledku poklesu
estrogenů k akceleraci jak markerů destrukce, tak
novotvorby kostí.
 Deficit estrogenů narušuje novotvorbu během kostní
remodelace reagující na mechanické zatížení, což
vede v letech po menopauze k progresivní ztrátě
denzity kostí.
 Léčení estrogeny zvyšuje kostní masu i u 80letých žen.
 Hladiny estrogenů udržujících kostní hmotu jsou nižší
než hladiny pro udržení funkce klasických cílových
orgánů pro estrogeny (prsní žláza a děloha. Tato vyšší
senzitivita kostry na estrogeny zřejmě souvisí s věkem.
 Estrogeny jsou kritické pro uzavíraní epifyzálních štěrbin
v pubertě u dívek i u hochů
 Estrogeny regulují kostní obrat u žen i u mužů
 Osteoporóza u starých muží je více asociována s
nízkými hladinami estrogenů než androgenů.
ZÁKLADNÍ PATOGENETICKÉ MECHANISMY KOSTNÍ FRAGILITY
Fragilita skeletu může být způsobena
1.neschopností produkovat kostru optimální masy a
síly během růstu
2.zvýšenou kostní resorbcí, která má za následek
snížení kostní masy a porušení mikroarchitektury kosti
3.neadekvátní novotvornou odpovědí kosti na
zvýšenou resorbci během kostní remodelace.
Kostní remodelace představuje u dospělé kosti
hlavní aktivitu. Kostní remodelace neboli BMU
(=bone multicellular units).
OSTEOPORÓZA INDUKOVANÁ KORTIKOIDY
Modifikují proliferativní a
metabolické aktivity kostních
buněk.
Inhibují osteoblastogenezi
Redukují životní poločas
osteoblastů, což vede ke snížené
novotvorbě kostí.
DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST
ÚČINKY PTH
 Jako důsledek zvýšení kapacity pro RANKL vstupovat do
interakce se svým receptorem (RANK) na buňkách
osteoklastického původu se snižují hladiny solubilního
„decoy“ receptoru pro RANKL, tzv. osteoprotegerinu v
krvi.
 Mnohojaderné osteoklasty vznikají z hematogenních
prekurzorů (monocyty/makrofágové linie) a proliferují a
diferencují se v monojaderné prekurzory, nebo fúzují a
tvoří mnohojaderné osteoklasty. Ty mohou být
aktivovány do podoby osteoklastů resorbujících kost.
 RANKL mohou řídit mnohé z těchto
proliferačně/diferenciačně/fúzně/aktivačních kroků ve
spolupráci s cytokiny a monocyte-colony stimulating
faktorem (M-CSF).
REGULACE PRODUKCE A PŮSOBENÍ HUMORÁLNÍCH
MEDIÁTORŮ NA HOMEOSTÁZU KALCIA
Dalším mocným regulátorem hladin
kalcia v ECT je 1,25(OH)2D3, který
 tonicky reguluje sekreci PTH
 snižuje expresi genu pro PTH
 inhibuje proliferaci parathyreoidey
V regulaci sekrece PTH se účastní také
další faktory jako katecholaminy a
jiné biogennní aminy, prostaglandiny,
kationty (např. lithium a magnézum),
fosfáty a transforming growth factor
alfa (TGFa).
Vznik
kalcitriolu
postupnou
aktivací
v kůži,
játrech a
ledvinách
Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation
Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072
Vitamin D- syntéza
Neenzymatická reakce v kůži
Transport do jater
UV záření 270 – 300 nm
Fotolýza
(trvá asi 12 dní)
Játra Ledviny
Inaktivní forma
Regulation exprese genů prostřednictvím VDR
RAR a VDR
 vážou se preferenčně s nukleárním
faktorem pro 9-cis RA, který se označuje jako
RXR –retinoidní X receptor
 RAR-VDR heterodimery.
 Oba typy vstupují do interakce se členy
stejných tříd koaktivátorů, korepresorů a
kointegrátorů (proteiny). Tyto molekulární
mechanismy umožňují interakce RAR a VDR,
založené na alosterických interakcích
protein-protein.
Vitamin D receptor
jako nukleární faktor
Mechanismus účinku vitaminu D na DNA
GENOVÁ TRANSKRIPCE INICIOVANÁ 1,25(OH)2D (K PŘEDCHOZÍMU
OBRÁZKU)
 1,25(OH)2D vstupuje do cílových buněk a váže se na
jejich receptor VDR.
 VDR vytváří heterodimery s RXR. Vazba zvýší afinitu
heterodimeru k responznímu elementu pro vitamin D, což
je specifická sekvence nukleotidů v promotoru genů
responzivních na vitamin D.
 Po vazbě na VDRE se do příslušné oblasti DNA stěhují
koaktivátory tohoto komplexu. Koaktivátorový komplex
vyplní prostor mezi VDRE a RNA polymerázou a dalšími
proteiny v iniciačním komplexu, který se vytváří kolem
TATA boxu nebo jiného elementu regulujícího transkripci.
 Transkripce vede k produkci mRNA, která se přepíše v
příslušný protein.
KŘIVICE
 Rickets is the softening and weakening of bones in children,
usually because of an extreme and prolonged vitamin D
deficiency.
 Vitamin D promotes the absorption of calcium and phosphorus
from the gastrointestinal tract. A deficiency of vitamin D makes it
difficult to maintain proper calcium and phosphorus levels in
bones, which can cause rickets.
 If a vitamin D or calcium deficiency causes rickets, adding vitamin
D or calcium to the diet generally corrects any resulting bone
problems for your child. Rickets due to a genetic condition may
require additional medications or other treatment. Some skeletal
deformities caused by rickets may need corrective surgery.
KŘIVICE U DĚTÍ-ZUBY
 Opožděná tvorba – zuby se začínají
prořezávat až po prvním roce života.
Mohou být menší než normální.
 Parodontitita: její přítomnnost ovlivní stav
zubu, kosti, cementu i dásně. To oslabí
ukotvení zubu do kosti, které nejsou v
nepřítomnosti vitaminu D dostatečně
mineralizovány. Souvislost mezi gingivitou
a parodontitidou. Kalcitriol pomáhá
limitovat zánětlivou reakci.
KŘIVICE-ZUBY
 Zubní kaz: zvýšené riziko v důsledku
nediostatečné mineralizace. Tooth loss
 Kaz postihne sklovinu, dentin nebo
cement.
 Porucha mineralizace skeletu hlavygotické
patro
 Osteomalacia – zvýšené riziko rozvoje
zubního kazu, gingivitidy a parodontitidy.
Předčasná ztráta zubů.
OSTEOMALÁCIE-ZUBY
 zvýšené riziko rozvoje zubního kazu,
gingivitidy a parodontitidy. Předčasná
ztráta zubů
 Zvýšené riziko pulpitid v důsledku
nedostatečné pevnosti kosti a netěsnosti
spoje s parodontem- vyšší dohled nad
těhotnými a kojícími
KALCITONIN
 Hlavním zdrojem u savců jsou parafolikulární
(C) buňky štítné žlázy. Dále jiné tkáně-plíce,
GIT.
 Peptid o 32 AK.
 Alternativní sestřih genu pro kalcitonin vede k
produkci „calcitonin-gene-related peptide“,
který má funkce v nervovém systému a v
cirkulaci.
 Receptor pro kalcitonin opět členem rodiny 7transmembranových
G protein-coupled
receptorů
 Nejdůležitějším řídícím stimulem je
extracelulární hladina ionizovaného kalcia.
PARATHYROID HORMONE RELATION PEPTIDE (PTHRP)
 PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral
hypercalcemia of malignancy" (HHM).
 Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin,
obvykle v nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci
látek podobných PTH, které mohou způsobit
biochemické abnormality jako
 Hyperkalcémie
 Hypofosfatémie
 Zvýšená exkrece cAMP močí
 Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v
nepřítomnosti detekovatelných cirkulujících hladin PTH.
Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH a TIP39 jsou
zřejmě členy jedné genetické rodiny. Jejich receptory
PTH1R a PTH2R jsou 7 transmembránovými G proteincoupled
receptory.
ÚČINKY PTHrP
PTHrP působí na
 Iontovou homeostázu
 Relaxaci hladkých svalů
 Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu.
 Normální kalciovou homeostázu ve fetálním období
Většina fyziologických efektů se děje způsobem
parakrinním/autokrinním.
V dospělosti je homeostáza Ca a P pod vlivem PTH,
zatímco hladiny PTHrP jasou u zdravých dospělých
velmi nízké až nedetekovatelné. To se mění při vzniku
neoplasmat konstitutivně produkujících PTHrP, kdy
PTHrP napodobuje účinky PTH na kost a ledviny a
rozvíjející se hyperkalcémie inhibuje endogenní
sekreci PTH.
ÚČINKY PTHrP NA
 Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých
fetálních i dospělých tkáních. Největší účinky má
na kost. Největší změny na chrupavčitých
růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti PTHrP
dochází k redukci proliferace chondrocytů s
akcentací diferenciace a apoptózy chondrocytů
 Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve
fetálním období PTH hraje dominantně
anabolickou roli ve vývoji trabekulární kosti. PTHrP
reguluje vývoj růstové ploténky. Postnatálně PTHrP
jako parakrinní/autokrinní regulátor přebírá
anabolickou roli pro homeostázu kosti, kdežto PTH
především udržuje hladinu Ca++ v ECT
prostřednictvím resorbce kostí.
Produkce látek resorbujících kost nádorem. Nádorové buňky uvolňují proteázy,
které mohou podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto
buňky mohou uvolňovat také PTHrP, cytokiny, eicosanoidy a růstové faktory (
EGF), které mohou stimulovat osteoblastické stromální buňky k tvorbě cytokinů
jako M-CSF a RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor RANK na
osteoklastických buňkách a zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných
osteoklastů, které jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost.
Manifestace Hyperkalcémie
Akutní Chronická
Gastrointestinální Anorexie, nausea,
zvracení
Dyspepsie,
obstipace,
pancreatitis
Renální Polyurie,
polydypsie
Nefrolitiáza,
nefrokalcinóza
Neuromuskulární Deprese,
zmatenost,
poruchy vědomí
Slabost
Srdeční Bradykardie, AVblok
1. stupně
Hypertenze
blok, zvýšená
citlivost na digitalis
Hyperkalcemické nemoci
A. Endokrinní nemoci asociované s hyperkalcémií
1.Endokrinní nemoci s naprodukcí PTH
•Primární sporadický hyperparatyreoidismus
•Primární familiární hyperparatyreoidismus
•MEN I („multiple endocrinal neoplasma“)
•MEN IIA
•„Familial hypocalciuric hypercalcemia“ (FHH)
•„Neonatal severe hyperparathyroidism“ (NSHPT)
•„Hyperparathyroidism - Jaw Tumor Syndrome“
•Familiární izolovaný hyperparatyreoidismus
2.Endokrinní nemoci bez nadprodukce PTH
•Hypertyreóza
•Hypoadrenalismus
•Jansenův syndrom
Hyperkalcemické nemoci
B. „Malignancy-Associated
Hypercalcemia“ (MAH)
1.MAH se zvýšeným PTHrP
•Humorální hyperkalcémie při malignitě
•Solidní tumory s metastázami do kostí
•Hematologické malignity
2.MAH s jinými zvýšenými systémovými
faktory
•MAH se zvýšeným 1,25(OH)2D3
•MAH se zvýšenými cytokiny
•Ektopický hyperparatyreoidismus
•Mnohočetný myelom
Hyperkalcemické nemoci
C. Zánětlivé nemoci způsobující hyperkalcémii
1.Granulomatózní nemoci
2.AIDS
D. Nemoci neznámé etiologie
1.Williamsův syndrom
2.Idiopatická infantilní hyperkalcémie
E. Léky indukované
1. Thiazidy
2.Lithium
3.Vitamin D
4.Vitamin A
5.Estrogeny a antiestrogeny
6.Intoxikace aluminiem
7.Milk-Alkali Syndrome
ÚČINKY ALKALÓZY NA HOSPODAŘENÍ S IONTY
 Alkalóza způsobuje disociaci H+ iontů z
proteinů.
 Na obnažené negativní skupiny nasedají
ionty Ca2+. Dochází k akutnímu
kritickému poklesu hladiny ionizovaného
kalcia
 Pokles ionizovaného kalcia se projevuje
tetanií až křečemi, které mohou být
smrtící.
Vitamin K
 Označení "K" je odvozeno z německého
slova "Koagulation", srážení krve.
 Je nezbytný pro funkci proteinů
podílejících se na srážení krve.
 Nezbytný v procesu mineralizace kostí,
buněčného růstu a metabolismu
proteinů cévní stěny.
Vitamin K1
Vitamin K2
Vitamin K
 Vitamin K1 (fylochinon) – rostlinný
původ.
 Vitamin K2 (menachinon) –
produkován střevními bakteriemi.
 K1 a K2 jsou v organismu využívány
rozdílným způsobem
 K1 - hlavně pro srážení krve a jeho
hlavním orgánem působení jsou
játra,
 K2 – důležitý v nekoagulačních
dějích, v buněčném růstu a v
metabolismu buněk cévní stěny.
 Vitamin K2 je transkripčním
regulátorem genů specifických pro
kost. Působí přes SXR (steroid and
xenobiotic receptor) a tím
podporuje expresi
osteoblastických markerů. SXR
funguje jako xenobiotický senzor,
ale zřejmě i jako mediátor kostní
homeostázy.
Syntetické deriváty Vit.K
Vitamin K - funkce
 Kofaktor jaterní mikrosomální karboxylázy →
mění glutamátové zbytky na karboxyglutamát
během syntézy vitamin K
dependentních koagulačních faktorů,
zejména protrombinu a koagulačních faktorů
VII, IX a X.
 Tato posttranslační modifikace umožňuje vázat
pomocí Ca2+ iontů tyto koagulační faktory na
fosfolipidy membrán destiček nebp
endoteliálních buněk.
 Formuje vazebné místo pro Ca2+ i u jiných
proteinů – osteokalcin (kost).
o Vitamin K2 je podstatným kofaktorem pro γ-karboxylázu,
enzym, který katalyzuje konverzi specifických reziduí kyseliny
glutamové kyseliny na rezidua Gla.
o Vitamin K2 je potřebný pro γ-karboxylaci proteinů kostní matrix
obsahujících Gla, jako je MGP (= matrix Gla protein) a
osteokalcin.
o Nekompletní γ-karboxylace osteokalcinu a MGP vede k při
nedostatku vitaminu K osteoporóze a zvýšenému riziku fraktur.
o Vitamin K2 stimuluje syntézu osteoblastických markerů a
depozici kosti.
o Vitamin K2 snižuje resorbci kosti inhibicí tvorby osteoklastů a
jejich resorbční aktivity.
o Léčení vitaminem K2 indukuje apoptózu osteoklastů, ale
inhibuje apoptózu osteoblastů, což vede ke zvýšené tvorbě
kosti.
o Vitamin K2 podporuje expresi osteokalcinu (zvyšuje jeho
mRNA), což je možno dále modulovat podáváním 1α,25(OH)2
vitamin D3.
Vitamin K a kosti
Předpokládaná reciproká endokrinní regulace funkcí kosti a tukové tkáně:
Karboxylovaný osteokalcin (OCN) je produkován osteoblasty a je následně vázán na
hydroxyapatitový minerál vyzrálé kosti.
Během resorbce kosti řízené osteoklasty se uvolňuje do cirkulace nekarboxylovaný
osteokalcin (ucOCN), odkud významně podporuje produkci inzulínu pankreatem.
Inzulín zvyšuje expresi OCN osteoblasty a zároveň podporuje jeho dekarboxylaci
působenou osteoklasty. Inzulín má také pozitivní vliv na sekreci leptinu adipocyty, což
vede k inhibici kostní produkce i resorbce hypotalamickým vlivem leptinu. Produkce
ucOCN je tak snížena a dochází k modulaci orexigenních efektů ucOCN na produkci
inzulínu pankreatem.
Glukokortikoidy
obecně působí
jako antagonisté
inzulínu …
Vitamin K - nedostatek
 Nedostatek vzniká při poruše resorpce tuků ve
střevech, jaterním selhání.
 Poruchy srážlivosti krve – nebezpečí u kojenců,
život ohrožující krvácení (hemoragie).
 Řídnutí kostí – osteoporóza – špatná
karboxylace osteokalcinu a snížená aktivita
osteoblastů.
 Za normálních okolností nedochází k
nedostatku, je v potravě hojně zastoupen.
Vitamin K2 je transkripčním
regulátorem genů specifických
pro kost, které působí
prostřednictvím SXR zvýšení
exprese osteoblastických
markerů.
Původně SXR znám jako
xenobiotický senzor…
Vitamin K
působí také jako
ligand steroidního a
xenobiotického
receptoru
(SXR).
SXR tvoří
heterodimer s
rexeptorem pro 9cis-retinoidy
(RXR)
a tento komplex se
váže na SXR-
responzivní
elementy (SXRE) v
promotorech
cílových genů.
Geriatr Gerontol Int. 2014 Jan;14(1):1-7. doi: 10.1111/ggi.12060. Epub 2013
Mar 26.
Vitamin K: novel molecular mechanisms of action and its roles in
osteoporosis.
Azuma K1, Ouchi Y, Inoue S.
Dva různé mechanismy působení
vitaminu K. (a)
Vitamin K působí jako kofaktor
gama-glutamyl karboxylázy
(GGCX). GGCX katalyzuje
konverzi glutamátových zbytků na
GLA zbytky tím že přidává další
karboxylovou skupinu na glutamát.
Tato reakce vyžaduji cyklickou
dostupnost vitaminu K.
Pro recyklaci vitaminu K , který je
oxidován během gama-karboxylace ,
je zapotřebí vitamin K epoxid
reduktáza (VKOR). Do této reakce
zasahuje warfarin inhibicí VKOR,
což omezí recyklaci vitaminu K a
tedy aktivity GGCX .
Geriatr Gerontol Int. 2014 Jan;14(1):1-7. doi: 10.1111/ggi.12060. Epub 2013
Mar 26.
Vitamin K: novel molecular mechanisms of action and its roles in
osteoporosis.
Azuma K1, Ouchi Y, Inoue S.
SXR a mechanismus působení
Inoue KH a Inoue S: J Bone Miner Meat (2008) 26: 9-12
Klinické příznaky při hypokalcémii
Neuromuskulární postižení
•Chvostkův příznak
•Trousseauův příznak
•Parestesie
•Tetanie
•Křeče (ložiskové, petit mal, grand mal)
•Únava
•Úzkost
•Svalové záškuby
•Polymyositis
•Laryngeální spasmus
•Bronchiální spasmy
 Extrapyramidální příznaky dané kalcifikací
bazálních ganglií
 Kalcifikace kůry velkého mozku nebo
mozečku
 Poruchy osobnosti
 Podrážděnost
 Snížení intelektuálních schopností
 Nespecifické změny na EEG
 Zvýšený intrakraniální tlak
 Parkinsonismus
 Choreoatetóza
 Dystonické spasmy
Neurologické příznaky
MENTÁLNÍ STAV PŘI HYPOKALCÉMII
Zmatenost
Dezorientace
Psychóza
Psychoneuróza
EKTODERMÁLNÍ ZMĚNY PŘI HYPOKALCÉMII
 Suchá kůže
 Zhrubělé vlasy
 Štěpivé nehty
 Alopecie
 Hypoplazie skloviny
 Zkrácené kořeny premolárů
 Opožděné prořezávání zubů
 Zvýšená kazivost zubů
 Atopický ekzém
 Exfoliativní dermatitis
 Psoriasis
 Impetigo herpetiformis
POSTIŽENÍ HLADKÉ SVALOVINY
 Dysfagie
 Bolest břicha
 Biliární kolika
 Dyspnoe
Oftalmologické manifestace
hypokalcémie
 Subkapsulární katarakty
 Edém papily
Srdeční manifestace hypokalcémie
 Prodloužený interval QT
 Kongestivní srdeční selhání
 Kardiomyopatie
METABOLICKÉ CHOROBY KOSTI
Osteoporóza
Osteodystrofie
Osteomalácie
STAVY SPOJENÉ S HYPERPARATHYREOIDISMEMOSTEODYSTROFIE
– KOST JE KŘEHKÁ
 Primární hyperparathyreoidismus je
následkem onemocnění příštitných
tělísek, nejčastěji adenomu.
 Příznaky: chronická hyperkalcémie,
nefrokalcinóza, osteodystrofie jako
projev excesivní kostní remodelace.
STAVY SPOJENÉ S HYPERPARATHYREOIDISMEM-
OSTEODYSTROFIE
 Sekundární hyperparathyreoidismusis –
obvykle u chronického onemocnění
ledvin s tendencí k rozviji chronického
ledvinného selhání v důsledku
neschopnosti ledvin resorbovat
kalcium- renální osteodystrofie jako
projev excesivní kostní remodelace. .
 Jiné příčiny-obvykle nutriční: deficit
kalcia a fosfátů ve stravě, nadbytek
fosfátů ve stravě.
STAVY SPOJENÉ S HYPOPARATHYREOIDISMEM
 Hypoparathyreoidismus – vede k poklesu
hladin kalcia a vzestupu fosfátů v krvi.
 Příčiny: chirurgické odstranění příštitných
tělísek, resp. thyreoidey.
 Příznaky: tetanické křeče v důsledku poklesu
hladiny ionizovaného kalcia v krvi
DEFICIT VITAMINU D – KOST JE/ BYLA MĚKKÁ
(KŘIVICE) NEBO KŘEHKÁ (OSTEOMALÁCIE)
 U dětí křivice-deformace dlouhých
kostí v důsledků zvýšené měkkosti
kostí.
 U dospělých osteomalácie
(zpomalená kostní remodelaceomezená
reakce na mechanické
stimuly).
 Genetické defekty ve VDR
(syndromy hereditární resistence na
vitamin D).
 Vážná onemocnění jater a ledvin.
 Nedostatečná expozice slunečnímu
záření
DEFICIT VITAMINU D
 Sunscreeny (SPF více než 8)
efektivně blokují syntézu vitaminu D
v kůži. Obvykle vyrovnáno kvalitní
výživou.
 Toxicita vitaminu D: ani excesivní
expozice slunci nevede k nadměrné
produkci vitaminu D. Je však možno
se předávkovat suplementací.
Osteoporóza
OSTEOPORÓZA – KOST JE KŘEHKÁ
 Během menopauzy dochází k v důsledku poklesu
estrogenů k akceleraci jak markerů destrukce, tak
novotvorby kostí.
 Deficit estrogenů narušuje novotvorbu během kostní
remodelace reagující na mechanické zatížení, což
vede v letech po menopauze k progresivní ztrátě
denzity kostí.
 Léčení estrogeny zvyšuje kostní masu i u 80letých žen.
 Hladiny estrogenů udržujících kostní hmotu jsou nižší
než hladiny pro udržení funkce klasických cílových
orgánů pro estrogeny (prsní žláza a děloha. Tato vyšší
senzitivita kostry na estrogeny zřejmě souvisí s věkem.
 Estrogeny jsou kritické pro uzavíraní epifyzálních štěrbin
v pubertě u dívek i u hochů
 Estrogeny regulují kostní obrat u žen i u mužů
 Osteoporóza u starých muží je více asociována s
nízkými hladinami estrogenů než androgenů.
ZÁKLADNÍ PATOGENETICKÉ MECHANISMY KOSTNÍ FRAGILITY
Fragilita skeletu může být způsobena
1.neschopností produkovat kostru optimální masy a
síly během růstu
2.zvýšenou kostní resorbcí, která má za následek
snížení kostní masy a porušení mikroarchitektury kosti
3.neadekvátní novotvornou odpovědí kosti na
zvýšenou resorbci během kostní remodelace.
Kostní remodelace představuje u dospělé kosti
hlavní aktivitu. Kostní remodelace neboli BMU
(=bone multicellular units).
OSTEOPORÓZA INDUKOVANÁ KORTIKOIDY
Modifikují proliferativní a
metabolické aktivity kostních
buněk.
Inhibují osteoblastogenezi
Redukují životní poločas
osteoblastů, což vede ke snížené
novotvorbě kostí.
DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST