Genetika a syndromologie
kraniofaciální oblasti
5.Ročník Zubní lékařství
Anomalie zubů, čelistí, parodontu
Zuby
 Anomalie počtu zubů
 Hypodontia/oligodontia
 Hyperodontia
Hypodontia
 Postihuje asi 3-6% populace
 Nejčastější abnormalita dentice v lidské
populaci
 Hypodoncie: chybění 1-6 zubů
 Oligodoncie: chybění > 6 zubů
 Anodoncie : chybění všech zubů- vzácné
Hypodontia
25-30% - chybění zubů moudrosti(1 a více)
2% - horní laterální řezáky
3 % - dolní nebo horní druhé premoláry
Hypodontia- příčiny
 Genetické
 Negenetické
Provází řadu onemocnění dutiny ústní od
periodontitidy, pokročilé
parodontózy,rozsáhlých zubních
kazů,traumat a věkově podmíněných
stavů(menopauza u žen aj.)
Genetické příčiny hypodontie
 Izolované formy
Nejčastěji zmiňovány mutace v genech:
PAX9(14q12),MSX1(4p16), WNT10A(2q35), AXIN2(17q24.1, dispozice k
Ca ovaria a CRC),IRF6(1q32.3),TGFA(2p13),FGFR1(8p11.23),
EDA(Xq13.1),EDARADD(1q42),LTBP3(11q13.1),
Dědičnost AD, AR ,Xváz. (vzácně)
 syndromová asociace
Ectodermální dysplasie
Orofaciodigitální sy aj.
Ektodermální dysplasie
 vývojová porucha ektodermu
 různé postižení tkání z něho odvozenýchvlasy,
nehty, zuby a potní žlázy
 přes 150 syndromů
 Celková prevalence - přibližně 7/10 000.
Genetická etiologie
 U cca 5O onemocnění známá genetická
příčina
Hay-Wells sy, EEC sy, Rapp-Hodgkin sy- TP63
Anhydrot.ektodermální dysplasie- EDA,EDAR,EDARADD
Clouston sy- GJB6
Nqaegeli sy/ Dermatopathia pigmentosa reticularis- KRT14
Ellis-van Creveld sy- EVC
Fokální ektodermální dysplazie- PORCN
.
.
.
Anhydrotická ectodermální
dysplasie
 Christ-Touraine sy -světlé jemné vlasy,
chybí řasy, obočí, suché sliznice, chybí
potní žlázy, hypodontia až anodontie.
Nebezpečí přehřátí.
 Genetická heterogenita XR, AR,AD
 Ženy přenašečky (XR)- jen
mikrosymptomy (hypodontie)
Gen: EDA(Xq13.1), EDAR (2q13), EDARADD(1q42-q43)
Hyperodontia
 Vzácnější
 familiární výskyt
 Dědičnost polygenní-multifaktoriální
 Syndromová asociacedysostosis
cleidocranialis
OFD sy, FAP, …
Dysostosis cleidocranialis
 charakteristické postižení skeletu
(lebka,klavikuly,pánev)
Dg.kriteria:opožděný uzávěr lebečních švů a fontanel,
opožděná dentice,hypoplazie/aplazie klíčních kostí
 Výskyt asi 1:100 000
 AD,vysoká penetrance, variabilní
expresivita
 Lokus 6p21, gen CBFA1(RUNX2)
 30% -de novo mutace
Dysostosis cleidocranialisnepříznivé
vedlejší projevy
 18% skolióza
 28% coxa vara, coxa valga
 57% pedes plani
 34% frekventní záněty PND
 70% nadpočetné zuby, další anomalie dentice, retenční
cysty
 19% dechové potíže
 39% sluchová vada
Dysostosis cleidocranialisorální
projevy
 Vysoké patro,rozštěpy patra(i submukózní)
 Opožděná dentice, přespočetné zuby, hypoplazie
skloviny, abnormální kořeny, mikrodoncie, sklon k
zubnímu kazu
 Opožděný uzávěr mandibulární symfýzy,relativní
prognatie-normální růst mandibuly při chudém vývoji
premaxily
Zuby- poruchy skloviny
 amelogenesis imperfekta (AR, AD, XR)
 u některých syndromů (např. u trichodento-oseózního
syndromu – TDO-AD,
Kohlschutterova syndromu –
AR,epilepsie,MR,amelogenesis imp.)
 negenetické formy abnormálního vývoje
skloviny (fluorózu, užívání tetracyklinových
antibiotik apod.)
Zuby- poruchy dentinu
 Dentinogenesis imperfecta
 Samostatně AD, gen DSPP(4q22.1)
 součást různých forem osteogenesis
imperfecta(AD-defekt kolagenu I- COL1A1
lok.17q21.33,COL1A2 lok.7q21.3, ev.AR)
 abnormality dentinu u řady systémových
onemocnění spojených s defekty absorpce a
cirkulujících hladin vápníku a fosfátů (např.
vitamin D-rezistentní rachitis
hypoparathyreoidismus apod.).
Zuby
 Zubní kaz- multifaktoriální, interakce mezi
enviromentálními a genetickými faktory
 vnímavost zubní tkáně, složení ústní
mikroflóry a strava.
Onemocnění parodontu
 Častá příčina ztráty zubů
 Multifaktoriální
 Součást vzácných monogenních syndromů
Papillon-Lefévre syndrom
 AR dědičnost
 Gen CTSC (DPPI),lok. 11q14.2
 Frekvence 1-4/1 000 000
 Palmoplantární hyperkeratosa
 periodontopathie
Čelistní anomalie
 Anomálie prognátního charakteru (nadměrný
růst horní čelisti) se vyskytuje cca u 14%
populace, dědičnost se předpokládá
multifaktoriální s vysokou korelací mezi
sourozenci.
 Mandibulární progenie je zvětšení dolní čelisti,
často ve všech třech rozměrech. Výskyt ve 3-9%
populace, dědičnost polygenní (multifaktoriální),
byly popsány rodiny s typickým AD typem
přenosu ( nejznámější případ Habsburků).
Rozštěpové vady obličeje
Rozštěpy rtu a patra
 Populační frekvence CL 1/500-1/1000
 Frekvence CP 1/2500
Rozštěpy rtu a patra- klasifikace
 Rozštěpy typické
 Rtu (cheiloschisis),
 rtu + čelisti (cheilognathoschisis),
 patrové izolované (palatoschisis),
 celkové (cheilognathopalatoschisis).
 Rozštěpy atypické
 Příčné,
 horní sřední (nosu, horního rtu, horního rtu s defektem mezičelisti),
 dolní střední (dolního rtu, dolního rtu + čelisti),
 šikmé (rtu + tváře, tváře + dolního víčka, s rozštěpem patra
typickým + atypickým).
Rozštěpy rtu a patra- genetické aspekty
 podmíněny multifaktoriálně s výrazným
podílem dědičnosti,
exogenní faktory: virózy (rubeola, chřipka), toxoplasmóza,
CMV, hypervitaminóza A + D, některá ATB,(tetracykliny,
erytromycin), některá antidiabetika + antiepileptika,
kortikoidy, RTG záření, drogy, organická rozpouštědla a
jiné teratogeny,
 Vrozené chromosomové aberace
 Syndromy asociované s CL/CP/CLP
Rozštěpy rtu a patra-etnické rozdíly
 nejčastěji u Japonců a bílé rasy
 nejméně u amerických černochů,
Rozštěp rtu a patra-empirická rizika
(Harper)
Postižená ososba CLP-riziko v % CP –riziko v %
Sourozenec 2,2-4,0 1,8
Dva sourozenci 10 8
Sourozenec a rodič 10
Rodič 4,3 3
Příbuzný II.st 0,6
Populační riziko 0,3
0,1 0,04
Genetické riziko-rozštěp rtu a patra
v souvislosti se závažností vady
Vývojová vada riziko pro sourozence v %
Bilaterální CLP 5,7
Unilaterální CLP 4,2
Unilaterální CL 2,5
VCA s rozštěpy rtu a/patra
 trisomie 13
 trisomie 18
 různé vrozené strukturální aberace
autosomů
 velokardiofaciální syndrom, mikrodelece
22q11
Patau syndrome
 47,XX(XY), +13
 1/5000-10 000 u
novorozenců, 1/90 SA
 CLP bilat., vrozené
vývojové vady CNS,
očí, postaxiální
hexadaktilie…)
Edwardsův sy +18
 1:5000
 IUGR
 microcephalie
 dolichocephalie
 CP
 Micromandibula
 Protáhlé záhlaví
Wolf-Hirschhorn syndrom, 4p-
1:50 000
8% de novo delece
13% v důsl. famil. translokace
F:M 2:1
35% zmírá do 2 let
symptomy
-retardace růstu
-mikrocefalie, kraniofaciální dysmorfie
-rozštěpy rtu a patra
-srdeční defekty
Di George – velokardiofaciální
syndrom
 Mikrodelece 22q11.2
 Klinické projevy:
- srdeční vady
- faciální dysmorfie
rozštěp patra( i submukózní)
- hypoplasie/aplasie thymu
( poruchy imunity, hypokalcémie)
Syndromy bez mendelovské dědičnosti
s rozštěpem rtu a/nebo patra
 Pierre-Robinova sekvence
-mikromandibula
-glosoptosa
-rozštěp patra
Syndromy s AD dědičností s
rozštěpem rtu a/nebo patra
 Syndrom van der Woude
 EEC syndrom
 Sticklerův syndrom
 Larsenův syndrom
Syndrom van der Woude
-Rozštěpové vady obličeje
-Paramediální píštěle na dolním rtu
-Hypodoncie
Gen IRF6 (1q32.2)-VWS1
GRHL3(1p36.11)-VWS2
-Neúplná penetrance,
-Variabilní expresivita !!!
EEC syndrom
Ektrodaktylie-deformity rukou,nohou
Ektodermální dysplazie-
kůže,vlasy,nehty,zuby
Rozštěpové vady obličeje
Další abnormality-ledviny,oči
CNS
EEC1,EEC3- většina případů gen TP63(3q28)
Sticklerův syndrom
Výskyt 1:10 000
Geny:COL11A1(1p21.1),COL11A2(6p21.32),COL2A1(12q13.1)
Klinické projevy
-Pierre-Robinova sekvence
-oční -glaukom,katarakta, retinopatie
-senzorineurální vada sluchu
-artropathie, vertebropatie, skoliosa,
-chlopenní vady
Larsenův syndrom
výskyt 1:100 000
Gen FLNB( 3p14.3)
Mnohočetné dislokace kloubů
Deformity DKK
Další: malý vzrůst, další skeletální
abnormality, srdeční vady, rozštěp
patra,sluchová vada, mentální retardace
Popisována i AR dědičnost
Syndromy s AR dědičností s
rozštěpem rtu a /nebo patra
 Roberts syndrom( pseudotalidomidový
syndrom)
 Diastrofická dysplasie
 Smith-Lemli-Opitz syndrom
 Orofaciodigitální syndrom typ II
Robertsův syndrom
 Pseudotalidomidový syndrom
 ESCO2 gen, lok.8p21.1
- Disproporcionální malý vzrůst
- rozštěpy rtu a/ patra( i bilat.)
- zákaly rohovky
- Oligodaktylie
- Fokomelie
- Radiální hypoplasie
- Mentální retardace
Diastrofická dysplasie
SLC26A2 gen, lok.5q32
- v do 120 cm
-zkrácení končetin
-rozštěpy patra
-ušní abnormality
-deformity a kloubní kontraktury
-dysplasie kyčelních kloubů
-deformity rukou(„ palec stopaře“)
-deformity páteře
-degenerativní kloubní změny
Smith-Lemli-Opitzův syndrom
- pre- a postnatální růstová retardace
- Mikrocefalie
- Faciální dysmorfie,
- Rozštěpy patra nebo uvuly
- mentální retardace
- Hypospadie, anomalie genitálu
- Syndaktylie 2. a 3.prstu DKK
- Mutace DHCR genu, lok.11q12-q13
- Nízká hl.cholesterolu, zvýš.7-dehydrocholesterol
Orofaciodigitální syndrom typ II
 Mohr syndrom
- mediální rozštěp horního rtu
- mikrognathia
- Rozštěp jazyka, ankyloglosie
- hypertelorismus
- Bilaterální hexadactylie na HKK, bilaterální
polysyndaktylie palců DKK
- Frekvence 1:300 000
Syndromy s X-vázanou dědičností s
rozštěpem rtu a /nebo patra
 Orofaciodigitální syndrom typ I
 Otopalatodigitální syndrom
 Izolovaný X-vázaný rozštěp patra s
ankyloglosií
Orofaciodigitální syndrom typ I
 Papillon-Léage-Psaume syndrom
 1:50 000
 OFD1 gen, lok.Xp22.2
- klenuté čelo, dystopia canthorum,úzký nos s
hypoplazií alárních chrupavek, mediální rozštěppseudorozštěp
horního rtu, krátký horní ret,
rozštěpy patra, jazyka, přespočetné zuby,
malpozice zubů aj.
- kůže- milia na obličeji a ušních boltcích
- Malformace prstů-klinodaktylie, syndaktylie,
brachydaktylie 2.-5.prstu
- Častěji adultní výskyt polycystických ledvin
Otopalatodigitální syndrom
 Typ I
 FLNA gen, lok.Xq28
- charakteristická facies(prominující nadočnicové oblouky,
antimongoloidní postavení očních štěrbin, hypertelorismus, široký
kořen nosu
- Rozštěp patra
- Převodní porucha sluchu
- Mentální retardace
- Růstová retardace, dysplasie kostí
 Typ II
- +další mnohočetné skeletální anomalie
Cleft palate and ankyloglossia
Dědičnost X vázaná
Gen TBX22, lok. Xq21.1
- Rozštěp uvuly u heterozygotních žen
- Neúplné rozštěpy patra
- Incompetence patra
- ankyloglosie
Kraniosynostosy
Kraniosynostósy
 Předčasný uzávěr lebečních švů
 Tvarové anomalie lebky a faciální dysmorfie
 tvarové anomalie lebky:
trigonocefalie (sutura metopica),
brachycefalie ( koronální švy)
dolichocefalie ( sutura sagitalis)
plagiocefalie (unilateral. uzávěr lambdového a/nebo
koronálního švu)
turicefalie (uzávěr koronálních a lambdových švů)
Kraniosynostosy
 Předčasný uzávěr lebečních švů
 Heterogenní skupina etiologicky i
patogeneticky
 Izolované nebo součást syndromů
 Syndromové- většinou AD dědičnost
Apertův syndrom
 Dědičnost AD
 turicefalie, brachycephalie
 zobákovitý nos,
 hypoplasie střed. části obličeje,
 PMR,
 srostlé prsty,
 FGFR2 gen, lok.10q26.13
Crouzonův syndrom
 AD dědičnost
 nejčastěji synostosa švu koronárního a
sagitálního
 zobákovitý nos
 hypoplasie horní čelisti
 exoftalmus, nízko nasedající uši
 impresiones gyrorum
 gen FGFR2(10q26.13) a FGFR3 (4p16.3)
Pfeiffer syndrom
 AD dědičnost
 Brachycefalie
 Hypoplasie střední části obličeje
 Exoftalmus
 kožní syndaktylie na HKK
 mediální deviace palců nohou
 FGFR1 gen(8p11.23), FGFR2(10q26.13)
Seathre-Chotzen syndrom
 AD dědičnost
 Brachycefalie
 Hypoplasie maxily
 Syndaktylie, halux valgus, brachydaktylie
 gen TWIST(7p21.1), FGFR2(10q26.13)
Carpenter syndrom
 AR dědičnost
 Brachycefalie
 Hypopalsie střední obličejové části
 Nízkonased.uši, plochý kořen nosu
 Obesita
 Mentální retardace
 Brachydaktylie, postaxiální polydaktylie,
klinodaltylie, syndaktylie, camptodaktylie
 RAB23 gen,lok.6p11, EGFL4 gen, lok.19q13
Kraniofaciální syndromy
Goldenhar syndrom
 hypoplasie obličeje,
 kolobomy víček,
 rudimentární boltce,
 výrůstky před tragem, makrostomie
 Anomalie obratlů
 Většinou sporadicky, familiární AD i AR
Treacher Collins syndrom
 antimongoloidní postavení očních šterbin,
 kolobomy víček,
 makrostomie, mikrogenie,
 rudimentární boltce
 dědičnost AD, méně AR
 heterogenní
 TCOF1 gen, lok.5q32, další lokusy
Hallermann-Streiff syndrom
Okulomandibulodyskranie
 Dyskranie s hypotrichosou
 Anomalie obličeje, zejm.oka(mikroftalmie,
colobomy, strabismus cataracta)
 Zubní anomalie-nenonat.zuby, přespočetné
zuby, malocluse aj.
 Somatická retardace
 většinou sporadicky,
AD i AR případy popisovány
Orofaciodigitální syndrom
 Faciální dysmorfie
 Orální symptomy( CLP,laločnatý jazyk s rozštěpem
,zkrácené frenulum aj.)
 Digitální anomalie(
brachydaktylie,syndaktylie,polydaktylie,
klinodaktylie)
 Heterogenní, 8 podtypů
Typ I – XD
Typ II-VI- AR
Typ VIII- XR
Typ VII- AD/XD
Oculodentodigitální syndrom
 úzký nos s hypoplastickými křídly a tenkými nostrilami,
 mikrokornea s anomáliemi duhovky,
 syndaktylie a/nebo camptodaktylie postaxiálních prstů,
hypoplazie/aplazie střední falangy 5. prstu nohou
 hypoplazie skloviny
 Dědičnost je autosomálně dominantní, gen GJA1,lok.
6p22.31- až 50% případů vzniká na podkladě nových
mutací.
Frontonasální dysplazie
 Median cleft face syndrome
 Hypertelorismus
 brachycefalie, výrazné čelo s širokým kořenem nosu a
víceméně rozděleným nosem (pak často přední cranium
bifidum occultum a/nebo mediální rozštěp obličeje)
 často široce otevřená fontanela,sutura metopica
synostóza koronárního švu
 Faciální asymetrie, vysoké patro, diastematózní chrup.
 AR dědičnost, gen ALX3 lok.1p13.3, ALX4, lok.11p11.2
 Převaha ženského pohlaví 6:1.