1) ZÁKLADNÍ FARMAKOLOGICKÉ POJMY 2) KLASIFIKACE LÉČIV 3) MECHANISMY ÚČINKU LÉČIV 4) ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY 5) PŘEHLED APLIKAČNÍCH ZPŮSOBŮ Doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. jurica@med.muni.cz Farmakologie farmakon = lék, léčivo logos = věda • Farmakologie je vědní obor zabývající se účinky látek (farmak) na živé organismy a jejich osudem v organismu • vědní obor,studující interakci látek a organismu na všech úrovních složitosti (molekulární, buněčné, orgánové, celého organismu) • cílem studia je určení, zda a jak je možno látku použít jako léčivo Farmakologie Základní farmakologické pojmy Rozdělení farmakologie • obecná, speciální farmakologie („teoretická“) • experimentální (preklinická) farmakologie • klinická farmakologie – klinická farmakokinetika (TDM) – farmakoepidemiologie, farmakovigilance – farmakoekonomika – farmakogenetika Základní farmakologické pojmy Obecná farmakologie studuje obecně platné zákonitosti, jimiž se řídí interakce organismu a farmaka - tj. jeho osud v organismu, mechanismy působení, vzájemné vztahy účinků několika farmak apod. Základní farmakologické pojmy Obecná farmakologie Farmakokinetika Farmakodynamika zkoumá osud léčiva v organismu: Absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece; „co dělá organismus s léčivem“ zkoumá mechanismy působení léčiva na organismus „co dělá léčivo s organismem“ Základní farmakologické pojmy Speciální farmakologie Zabývá se jednotlivými lékovými skupinami a konkrétními léčivy, které ovlivňují jednotlivé fyziologické systémy Základní farmakologické pojmy DŮVODY PODÁVÁNÍ LÉČIV: ► TERAPEUTICKÉ ► DIAGNOSTICKÉ ► PREVENTIVNÍ definice LČ: látka nebo směs látek určených k podání člověku nebo zvířeti k léčení, mírnění, prevenci nebo diagnóze choroby, popřípadě tělesné abnormality nebo jejich symptomů a dále k obnovení, úpravě nebo ovlivňování fyziologických funkcí. Základní farmakologické pojmy Terminologie Léčivý přípravek • Léčiva upravená do lékové formy, balena do vhodného obalu, správně označeny. Zahrnuje ze zákona i desinf. přípravky, imunologické přípravky, krevní deriváty radiofarmaka, některé léčivé čaje.. Lék – nemá oporu v souč. právním systému, v zákonech není definován. Základní farmakologické pojmy 2) Klasifikace léčiv Třídění podle ATC skupiny léčiva se řadí do skupin podle svého klinického účinku, ačkoli mechanismus působení může být odlišný ATC kód je alfanumerický mezinárodní kód, který označuje jednoznačně každé jednotlivé léčivo. Třídění podle ATC skupiny kódové označení každé skupiny např. N – nervový systém N01 – Anestetika N02 – Analgetika …. N02A – Analgetika opioidní N02AA – Přírodní opiové alkaloidy N02AA01 – Morfin N02AA59 - Kodein Klasifikace léčiv • Třídění podle chemické struktury – Arylalkylaminy – Fenanthreny – Alkylaminoethery – Barbituráty – Benzodiazepiny – Sulfonamidy (chemoterapeutika, antidiabetika)… Klasifikace léčiv • Třídění podle charakteru složky – Hlavní účinná látka (remedium cardinale) – Vedlejší účinná látka (remedium adjuvans) – Pomocná látka (vehiculum) • Třídění podle původu – Léčiva přírodního původu (digoxin, morfin, kokain, kolchicin, heparin… – Léčiva polosyntetická (oxykodon, hydromorfon, irinotekan – Léčiva syntetická (enalapril, acebutolol, cisplatina..) Klasifikace léčiv • Třídění podle způsobu přípravy hromadně vyráběná HVLP individuálně připravovaná IPLP • Třídění podle způsobu výdeje – Vázaná na lékařský předpis – Vázaná na lékařský předpis s modrým pruhem (OPL) – Volně prodejná, vyhrazená (tzv. OTC) – Výdej s omezením Klasifikace léčiv NÁZVY LÉČIV CHEMICKÝ NÁZEV ►dle nomenklaturních pravidel IUPAC GENERICKÝ NÁZEV ► nechráněný, k jednotné terminologické identifikaci ► tvořen zkratkovitě dle urč. pravidel z chemického, latinizovaný INN NÁZEV ►international nonproprietory name ►mezinárodní nechráněný název ►vzahuje se k němu CAS No (Chemical Abstracts Sevice Number) ►doporučovaný a evidovaný WHO ►vedený v seznamech WHO v několika jazycích – latinsky, anglicky,.. ►povinnost uvádět jej na HVLP přebalech pod chráněným názvem Klasifikace léčiv NÁZVY LÉČIV LÉKOPISNÝ NÁZEV ►latinský dle platnosti lékopisu ►shodný s INN ►uváděný na Rp. k přípravě magistraliter OBCHODNÍ NÁZEV ► registrovaný chráněný název ® ► musí být doplněn INN „GENERIKA“ ► označení dlouhodobě zavedených používaných léčiv ► léky vyráběné po skončení patentové ochrany jiným než prvním výrobcem, tzn. firmou, jež se nepodílela na vývoji takového LČ, účinné látky ►neměla by se lišit silou ani účinkem od originálu ►možnost registrace ve zkráceném řízení ►zpravidla nižší cena Klasifikace léčiv OBSOLENTNÍ LÉČIVO • Označení léčiva, jež se v terapii přestalo/ přestává používat (pro nově objevené skutečnosti, např. NÚ) nebo je nahrazeno novějším, bezpečnějším léčivem Klasifikace léčiv • „GENERICKÁ PRESKRIPCE“ předepisování léčiv formou generického názvu - lépe INN názvu – s uvedením síly LP ► lékárník by vybral konkrétní HVLP • „GENERICKÁ SUBSTITUCE“ výdej LP se stejnou účinnou látkou, ve stejné síle a stejné lékové formě (záměna lékárníkem při dispenzaci – se souhlasem pacienta) Klasifikace léčiv 3) MECHANISMY ÚČINKU LÉČIV receptor--- efektor nerecetorové mechanismy působení [R] + [A] [RA] efektor k+1 k-1 signál R = receptor A = léčivo RA = komplex receptoru s léčivem k+1 = konstanta asociace k-1 = konstanta disociace efektory = molekuly, které přenášení interakci mezi léčivem a receptorem do změn buněčné aktivity (např. adenylylcykláza) Interakce léčiva s receptorem: Mechanismy účinku léčiv podle konfigurace: 1) intracelulární receptory 2) transmembránové proteiny/enzymy 3) transmembránové proteiny, kde receptor je spojen s efektorem pomocí G-proteinu 4) iontové kanály Druhy receptorů Mechanismy účinku léčiv Mechanismy účinku léčiv Druhy receptorů podle struktury a mechanizmů účastnících se přenosu signálu Regulační mechanismy ovlivňující počty a funkce receptorů: up - regulace down - regulace Mechanismy účinku léčiv Receptorová terorie účinku léčiv • Receptor jako fyziologický regulátor • Selektivita působení (mj. vztah struktura-účinek) Receptor schopen vázat specifické molekuly a vyvolat po této vazbě bioplogickou odpověď Mechanismy účinku léčiv Afinita schopnost látky vázat se na určitý receptor Vnitřní aktivita < 0 - 1 > vyjadřuje schopnost látky vyvolat biologickou odpověď po vazbě na specifický receptor lze ji charakterizovat maximálním možným účinkem Mechanismy účinku léčiv Agonista receptoru váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek agonista s vnitřní aktivitou = 1 je ozn. „plný agonista“ Antagonista receptoru váže se na receptor a po vazbě nevyvolá účinek mají vysokou afinitu a nízkou (0) vnitřní aktivitu Parciální agonista vnitřní aktivita < 0 - 1 > váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek, který nikdy nedosáhne svého maxima; mohou mít velmi vysokou afinitu k receptoru. Při souč. podání s plnými agonisty fungují jak antagonisté. Mechanismy účinku léčiv Nerecetorové mechanismy působení A) Interakce s proteinovými makromolekulami, které nejsou receptory pro fyziologické regulační molekuly - „cílová místa“ - substrátová inhibice enzymů - antibiotika, chemoterapeutika - blok transportního mechanismu - blok iontového kanálu (Na+) - vazba látek na buněčné komponnty Nerecetorové mechanismy působení B) Látky působcící svými obecnými fyz.-chem. Vlastnostmi - celková anestetika - osmotická laxativa, diuretika - detergenty - radionuklidy - mechanické krytí povrchu… Mechanismy účinku léčiv 4) ZÁKLADNÍ PRINCIPY FARMAKOKINETIKY Farmakokinetika se zabývá studiem procesů absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece léčiv a jejich vztahem k farmakologickým (terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv. „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“ Podání léčiva fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa AH  A- + H+ B + H+  BH+ prostup léčiva biologickými membránami lipofilní – pasivní difuze hydrofilní – prostup přes póry aktivní transport vazba léčiva plazmatické bílkoviny vazba na krevní buňky vazba ve tkáních prokrvení tkání a) mozek, srdce, játra a ledviny b) tuková tkáň Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle Farmakokinetika ABSORPCE – Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve – nutná pro celkový účinek - systémový. Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin – absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy. Rychlost a rozsah absorpce C max - max. koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání T max - čas, kdy léčivo dosáhne max. koncentrace v plazmě (rychlost) F - biologická dostupnost (rozsah) Farmakokinetika čas Koncentrace LČ Farmakokinetika jaký podíl z podané dávky se dostane do systémové cirkulace nitrožilní - 100% = 1 extravaskulární podání - 0-100% (resp. 0-1). pokud je 0-20% = 0-0,2 - nemá cenu dané léčivo touto cestou podávat (přesto se podávají SET, bisfosfonáty). F - biologická dostupnost (rozsah absorbce) Farmakokinetika efekt prvního průchodu játry, presystémová eliminace Farmakokinetika www.icp.org.nz • Efekt prvního průchodu játry = „first-pass effect“ – beta-sympatolytika – námelové alkaloidy – morfin, pethidin – nitroglycerin – Salicyláty • enterohepatální cirkulace – digoxin – námelové alkaloidy Farmakokinetika průnik léčiva z krve do tkání dynamický děj, kde nás zajímá: rychlost - která závisí na: vazbě, průniku před biomembránu průtoku krve orgánem stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních Distribuční objem-Vd – hypotetický poměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací Distribuce D cplazma Vd= Farmakokinetika Vd = objem hypotetický, výsledná hodnota Vd může být i 50000 litrů (antimalarika). Co nám tedy tento údaj řekne: Můžeme zjistit kam se léčivo v organizmu dostává. Farmakokinetika Biotransformace - metabolizmus Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných tkáních těla. Enzymatické procesy biodegradace bioaktivace (prodrug) enalapril-enalaprilát kodein-morfin bromhexin - ambroxol ELIMINACE LÉČIV Z ORGANISMU Farmakokinetika 1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita Cytochromy P450, dehydrogenázy 2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě. Metabolit - účinný („více/méně“) - neúčinný - toxický (změněné FKL vlastnosti) Farmakokinetika CYP 2D6 30% CYP 1A2 2% CYP 2C9 10% ostatní 3% CYP 3A4 55% CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 CYP 1A2 ostatní Farmakokinetika INHIBITORY CYP 450 • antidepresiva (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin) • chinin, chinidin • chloramfenikol, erytromycin • ketokonazol, itrakonazol • grapefruitová šťáva dexametazon fenobarbital rifampicin fenytoin třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba) INDUKTORY CYP 450 Farmakokinetika léčivo je eliminováno rychlostí, která je určená eliminační konstantou ke = lnc1 – ln c2 / t2-t1 biologickým poločasem - léčivo je úplně odstraněno za 4-5 biologických poločasů. t 0,5 = ln2/ ke = 0,7/ ke clearance ClTOT = D/AUC = ke Vd = objem plazmy, kt. se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l . h-1] Fáze eliminace Farmakokinetika Clearence Cl primární farmakokinetický parametr objem plazmy který je za jednotku času úplně očištěn od léčiva je vhodná pro výpočet udržovací dávky při opakovaném podávání. Je součtem clearance ledvinné, jaterní, plicní… Farmakokinetika ct = c0 . e(-k.t) ln ct = lnc0 - ke.t Farmakokinetika Kinetika eliminace 1. řádu – semilogaritmické znázornění (i.v. podání) ln (c) čas1 2 3 4 5 ln ct = lnc0 - ke.t čas1 2 3 4 5 10 8 6 4 2 5 2.5 1.25 ct = c0 . e(-k.t) Farmakokinetika Clearence Cl primární farmakokinetický parametr objem plazmy který je za jednotku času úplně očištěn od léčiva je vhodná pro výpočet udržovací dávky při opakovaném podávání. Je součtem clearance ledvinné, jaterní, plicní… Farmakokinetika Exkrece ledvinami játry plícemi sliny, kůže, mateřské mléko, vlasy (místa depozice nebo vyloučení léčiva) Ledviny Exkrece moči - glomerulární filtrace, tubulární sekrece, tubulární reabsorpce. Farmakokinetika • MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D) • tubulární sekrece • tubulární reabsorpce Ledviny acidifikace acetazolamid (inhibitor KA) chlorid amonný alkalizace hydrogenuhličitan sodný Farmakokinetika Játra Exkrece žluči-biliární clearance. entarohepatální cirkulace Farmakokinetika Biologická ekvivalence základní farmakokinetické parametry v intervalu 80 až 125 % hodnoty “standardu” (originálního léku). Farmakokinetika „Látce rozumíte bezpečně teprve tehdy, když jste schopný ji vysvětlit vlastní babičce.“ APLIKAČNÍ ZPŮSOBY APLIKACE LÉČIV zevní vnitřní pro účinky LOKÁLNÍ zevně do tělních dutin CELKOVÉ ( SYSTÉMOVÉ ) LOKÁLNÍ ÚČINKY  Zevní – masti, pasty, gely,…….  Vnitřní – nevstřebatelné látky Perorální - antacida - laxativa - kloktadla - ATB – aminoglykosidy - chemoterapeutika –sulfonamidy Perrektální Vaginální globule - antiseptika - chemoterapeutika SYSTÉMOVÉ ÚČINKY APLIKAČNÍ CESTY PRO DOSAŽENÍ CELKOVÝCH ÚČINKÙ ENTERÁLNÍ PARENTERÁLNÍ  perorální  injekční  perrektální  duodenální sondou  inhalační  sublinguální  intrabukální  transdermální  intravaginální PERORÁLNÍ PODÁNÍ  účinek do 30-ti minut  pevné lékové formy - tablety, tobolky,….. - dezintegrace - desagregace - disoluce  kapalné lékové formy – perorální roztoky, kapky,….  first-pass effect – efekt prvního průchodu PERREKTÁLNÍ PODÁNÍ  čípky a klysmata  účinek do 15 – 20 minut (i.m.)  vnitřní hemoroidální cévní systém transportuje léčivo do v. portae a do jater FIRST-PASS EFFECT  zevní hemoroidální cévní systém transportuje léčivo přímo do systémového řečiště dolní dutou žílou NENÍ FIRST PASS EFFECT  analgetika, antipyretika, antiemetika INJEKČNÍ PODÁNÍ  Intravenózní aplikace – injekce, infuze  Intraarteriální aplikace – RTG kontrastní látky k zobrazení ateriálního řečiště, vazodilatancia u tepenné embolie, cytostatika  Intramuskulární aplikace – depotní přípravky  Subkutánní aplikace – injekce, implantační tablety  Intradermální aplikace - diagnostika  Intrathekální aplikace – ATB - aminoglykosidy, Cytostatika - metotrexát INHALAČNÍ PODÁNÍ  plyny, páry, aerosoly, pevné částice (<3.0mm)  velká absorpční plocha  účinek přibližně jako i.v. podání  celková anestetika, léčba a prevence AB SUBLINGUÁLNÍ PODÁNÍ ‘‘pod jazyk‘‘ roztoky, kapky, tablety – lč. rozpustné v tucích -nitroglycerin  nástup účinku do dvou minut, maximum kolem páté minuty, odeznění účinku prakticky ihned po vyjmutí tablety  rychlý průchod do systémového oběhu, není first-pass effect INTRABUKÁLNÍ PODÁNÍ  do prostoru mezi tvář a dáseň – podobné vlastnosti jako sublinguální podání  analgetika (morfin) TRANSDERMÁLNÍ PODÁNÍ  TTS – transdermální terapeutický systém  nikotin, nitroglycerin, estradiol, fentanyl, skopolamin  léčivo proniká přímo do systémového řečiště, obchází portální systém i presystémový metabolismus  řízené uvolňování – membrána - polymerní nosiče Lékové formy  Léková forma - konečná podoba léčivého přípravku, v níž je podán pacientovi  určuje vlastnosti a tvar léku  je přizpůsobena způsobu aplikace  určuje chování účinných látek v organismu Lékové formy pevné polotuhé tekuté plynné dělené nedělené ad usum internum ad usum externum ad usum alium Děkuji za pozornost