Antihypertenziva, léčiva používaná
při srdečním selhání, léčiva
používaná při ICHS, antiarytmika,
hypolipidemika
Jan Juřica
Antihypertenziva
Klasifikace hypertenze podle WHO a Mezinárodní
společnosti pro hypertenzi (pro dospělé)
STK
mm Hg
DTK
mm Hg
Optimální
Normální
Vyšší normální tlak
Mírná hypertenze
Středně těžká hypertenze
Těžká hypertenze
Izolovaná systolická hypertenze
< 120
< 130
130 - 139
140 - 159
160 - 179
> 180
ł 160
a
a
nebo
nebo
nebo
a
a
< 80
< 85
85 - 89
90 - 99
100 - 109
> 110
< 90
Klasifikace arteriální hypertenze podle etiologie
• Primární (esenciální) – asi 95 % všech nemocných s
hypertenzí; multifaktoriální choroba bez známé organické
příčiny.
• Sekundární – onemocnění se zjistitelnou organickou
příčinou, jejímž důsledkem je zvýšení krevního tlaku.
– nefrogenní – nejčastější, provází onemocnění ledvin
– renovaskulární – vyvolaná zúžením ledvinné tepny
– endokrinní – onemocnění kůry či dřeně nadledvin, štítné
žlázy, …
– léková hypertenze – dlouhodobé podávání kortikoidů,
NSA, hormonální antikoncepce….
– hypertenze v těhotenství
Terapie arteriální hypertenze
• Cíl: dosažení hodnot TK pod 140/90 mm Hg
u pac. s vysokým KVS rizikem nebo DM
pod 130/85 mm Hg
Nefarmakologické přístupy:
Změna životního stylu- omezení příjmu Na, kouření,
alkoholu, NSAIDs, kortikoidů
Aerobní zátěž, vyloučení izometrické zátěže
↑nenasycených MK ve stravě, K+, Ca++
↓hmotnosti
Farmakoterapie hypertenze
1. ACE-inhibitory (ACE-I)
2. Blokátory receptorů angiotenzinu II
3. Inhibitory reninu
4. Blokátory Ca++ kanálů
5. Diuretika
6. Betablokátory
7. Látky působící centrálně
8. Alfa-blokátory
9. Látky s přímým vazodilatačním působením
10. Ganglioplegika
11. Látky blokující adrenergní neurony
1. ACEi
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
1. ACEi
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
1. ACEi
Léčiva 1. volby v terapii hypertenze
Mechanismus účinku:
1) reverzibilní inhibice ACE
podoba struktury s C-terminálním koncem angiotenzinu
= falešný substrát pro ACE
2) blok degradace bradykininu
Rozsah poklesu TK závisí na aktivitě RAA systému
před zásahem (množství Na, objem plasmy, podání diuretik)
1. ACEi
Účinky:
Pokles TK – snížení periferní cévní rezistence
- mírný venodilatační účinek
↓ aldosteronu
pravděpod. ↓ citlivosti baroreceptorů
Indikace:
hypertenze
Srdeční nedostatečnost, srdeční selhání,
po AIM, CMP
Významné snížení mortality u AIM, CMP
remodelace srdce, cév-hypertrofie LK,
DM, hyperlipoproteinémie
(nezhoršují metabolické poměry)
1. ACEi
Captopril
Enalapril
Perindopril
Quinapril
Lisinopril
Spirapril
Trandolapril
Ramipril
3x 12,5 - 50 mg
2x 5 - 20 mg
1x 4 - 8 mg
1 -2x 5 - 20 mg
1x 20 - 80 mg
1x 6 mg
1x 2 - 4 mg
1x 2,5 - 10 mg
Zástupci Dávkování
1. ACEi
Kinetika: transportéry pro malé peptidy
jaterní mikrosomální metabolismus (enalapril = proDrug)
VARIABILNÍ POLOČAS
NÚ: hypotenze
suchý dráždivý kašel
- zpomalení degradace neuropeptidů, kt. mohou
vyvolat kašlací reflex
KI: těhotenství, kojení
stenóza renálních arterií
primární hyperaldosteronismus
2. Inhibitory rcp. pro angiotenzin II
„Sartany“
Mechanismus účinku:
Kompetitivní antagonismus ATII na receptorech AT1
Neovlivňují rozklad bradykininu – nevyvolávají kašel 
Účinky:
mírná vasodilatace
snížená hladina aldosteronu
zvýšená aktivita plasmat. reninu
zvýšená hladina AT II. v plasmě
inhibice periferní sympatické aktivity
pokles periferní rezistence, pokles TK
2. Inhibitory rcp. pro angiotenzin II
2. Inhibitory rcp. pro angiotenzin II
„Sartany“
Losartan
Valsartan
Irbesartan
Kandesartan
Indikace:
hypertenze
srdeční nedostatečnost
AIM
Protektivní účinek na ledviny při mikroalbuminurii
2. Inhibitory rcp. pro angiotenzin II
Kinetika: dobrá dostupnost bez ohledu na jídlo
aktivní metabolity (většinou stačí 1x denně)
NÚ: hypotenze
KI: těhotenství, kojení
stenóza renálních arterií
primární hyperaldosteronismus
ženy ve fertilním věku bez antikoncepce (?)
3. Antagonisté reninu
Mechanismus účinku:
Protilátky- peptidová neodštěpitelná analoga N-terminálního
konce angiotensinogenu, tzv.“renin inhibující peptid“
Kombinuje se nejčastěji s hydrochlorothiazidem nebo i AT II
NÚ: průjem, angioedém
Zástupci
Aliskiren
Enalkiren
Remikiren
Zankiren
3. Antagonisté reninu
4. Blokátory vápníkových kanálů
Mechanismus účinku:
Blokují L-kanály srdečních a cévních svalových buněk, T-kanály
nejsou ovlivněny
Inhibice vstupu Ca++ do buněk relaxace sval. stahu
periferní vazodilatace, snížení perif. cévní rezistence, TK
Metabolicky neutrální
NÚ: hypotenze, bolest hlavy, reflex. tachykardie (DH pyridiny)
bradykardie (Non-DH pyridiny)
obstipace
KI: AV blok, srdeční selhání (verapamil, diltiazem)
tachykardie (DH pyridiny)
4. Blokátory vápníkových kanálů - zástupci
Dihydropyridiny -
1.Generace - nifedipin-nižší vasoselektivita, kratší účinek
2.Generace - vysoká vasoselektivita, delší účinek
-felodipin, isradipin, nisoldipin, nitrendipin, nilvadipin, nimodipin
3.Generace - antiaterogenní působení, pomalý nástup,
dlouhé trvání účinku
amlodipin, lacidipin, lerkanidipin, manidipin, barnidipin, benidipin
Non-dihydropyridiny
diltiazem
verapamil
5. Diuretika
Mechanismus antihypertenzního účinku:
pokles plasmatického objemu
pokles periferní cévní rezistence
vasodilatace
působí několika mechanismy přímo v ledvinách na různých
místech nefronu
Nejdůležitější místa zásahu:
proximální tubulus
vzestupné raménko Henleho kličky
distální tubulus
sběrné kanálky
d) Homeostáza vody a iontů = DIURETIKA
Dle místa účinku
dělíme diuretika na:
Proximální diuretika
Kličková diuretika
Distální diuretika
K+-šetřící diuretika
V terapii hypertenze: především distální a K+-šetřící diuretika
5. Diuretika
Thiazidy - i- resorpce Na+ a Cl- v distálním tubulu
hydrochlorothiazid
chlorthalidon (analog thiazidů)
indapamid
metipamid
Indikace: HT (esenciální), v kombinacích
srdeční selhání,
hyperkalciurie
Diuréza přetrvává až 12 h,
hypotenzivní účinek s latencí 3-4 dnů, při vysazení opět latence.
méně
saluretické
5. Diuretika
Kličková
velmi silné, krátké působení
vazodilatační účinek
ztráty Na, Cl, K, Ca, Mg
Indikace:
HT
plicní edém
městnavé srdeční selhání
hyperkalcémie
Zástupci:
furosemid
torasemid
k. etakrynová
5. Diuretika
Kalium šetřící
slabší diuréza, menší ztráty K+
brání reabsorbci Na+
- triamteren, amilorid
- antagonista aldosteronu - spironolakton
Indikace: kombinovaná terapie HT
5. Diuretika
NÚ:
deplece kalia (krom K+ šetřících)
hyperurikémie (thiazidy, kličková)
slabost, nauzea
poruchy glycidového + lipidového metabolismu (thiazidy)
hypovolémie, hypotenze (furosemid)
hyperkalemie (amilorid, spironolakton)
KI:
dna ( především thiazidy)
renální selhání, hyperkalémie (K+ šetřící)
Relativní: těhotenství, metabolický syndrom
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
Mechanismy anti-HT účinku není zcela objasněn
– teorie:
•tlumí aktivitu sympatiku centrálně i periferně
•potlačení výdeje reninu
•zmenšení srdečního výdeje i venózního návratu
•nastavení baroreceptorů
•stimul tvorby vasodilatačních prostaglandinů
•↑ANF
•blokáda presynaptických β receptorů ↓uvolňování NA
•↓presorické odpovědi na katecholaminy při stresu a námaze
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
Farmakologický účinek:
• zpomalení srdeční akce, ↓ srdečního výdeje
•↓ TK je dosaženo až za cca 14 dní
• míra ↓ TK koreluje s poklesem cévní rezistence
• míra ↓ TK klesá s věkem
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
Kardioprotektivní účinky:
• antiischemický- snížení srdeční práce = snížení spotřeby O2
• antiarytmický- zvýšením fibrilačního prahu
• vlivem bradykardie se prodlužuje diastola a zlepší se koronární
průtok
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
Klasifikace betablokátorů
1.Neselektivní -na β1 + β2-receptor
metipranolol, propranolol, timolol, nadolol, sotalolol
2.Kardioselektivní (β1)
metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, esmolol
3.Neselektivní s ISApindolol,
bopindolol, oxprenolol, carteolol (glaukom, lok.)
4.Kardioselektivní s ISA- acebutolol, celiprolol
5.Ostatní- β1, α1, α2, vasodilatace (β2 ISA) = celiprolol
β1, β2, α1-labetalol, carvedilol
6. Antagonisté beta adrenergních rcp.
= „betablokátory“
I: HT
AP
arytmie
chronické srdeční selhání
(cave!)
glaukom
ostatní
KI: astma,
AV blok
CHOPN
ICHDK
sportovci
bradykardie
DM
7. Centrálně působící antihypetenziva
Agonisté imidazolinových receptorů
imidazolinový receptor odlišný od α rcp. v prodl. míše
I1,I2-receptory, I1 v CNS a ledvinách
↓ stimulace srdce + cév sympatikem
↓ sekrece reninu
↓ stimulace ledvin sympatikem
↓ sekrece vasopresinu
moxonidin
rilmenidin
7. Centrálně působící antihypetenziva
Centrální α2 agonisté
α –metyldopa – falešný prekurzor NA / stimulace α2
neovlivňuje glomerul. filtraci
klonidin - stimulace α2
-rebound fenomén
Centrální + periferní α2 agonisté
urapidil
Kombinace antihypertenziv (vhodné a nejčastější)
SRDEČNÍ SELHÁNÍ
• Selhání srdce jako pumpy
• Srdce není schopné zajistit adekvátní perfuzi klíčových tkání a orgánů
• Adaptační odpověď
– ↑ Endodiastolický objem (EDV ,Frank-Starling), ↑ tonus sympatiku a RAAS
- adaptační → maladaptační
• Srdeční selhání klasifikace
– Akutní & chronické
– Levostanné & pravostranné
– Systolické & diastolicské
– Skóre dle symptomu NYHA I-IV
• Cíl: ovlivnit symptomy, prognózu
• Různé cíle – akutní vs. chronické SS
– Akutní SS s nízkým SV a hypotenzí & akutní dekompenzace chronické SS
• Podpořit a udržet adekvátní perfuzi orgánů (imperativ)
– Chronické SS
• Antagonizovat chronickou nadměrnou stimulaci sympatiku and RAAS, které jsou
kontraproduktivní
• Snížit: preload, afterload, srdeční remodelaci
• ACE inhibitory/AT1-blokátory
• redukují preload i afterload, působí proti remodalaci
• -blokátory
• Blokáda účinků patologické hyperaktivace sympatiku na srdce
• Inhibice sekrece reninu
• Diuretika
• Sníží preload a působí proti edému
• Antagonisté aldosteronových receptorů
• eplerenon, spironolakton (brání patol. remodelaci)
• Vasodilatancia: hydralazin +nitráty
• Pokles preloadu a afterloadu
• Léčiva s pozitivně inotropním účinkem
Léčiva užívaná u chronického SS
Léčiva při akutním SS
• Diuretika – furosemid
• Vasodilatancia – nitráty (při výskytu hypertenze)
• Morfin – zklidnění, útlum resp. centra (brání hyperventalici),
pokles preloadu
• Léčiva s pozitivně inotropním účinkem
- zvýšení síly stahu
Léčiva s pozitivním inotropním
účinkem (kardiotonika)
• Zvyšují kontraktilitu  ↑ TO  MSV  zlepšují perfuzi tkání
• Léčiva
– Kardioglykosidy
– Inhibitory fosfodiesterasy III
– Sympatomimetika
– „Calcium sensitizers“
• Syn. srdeční glykosidy, kardioaktivní glykosidy,
digitalisové glykosidy
• Zdroj: léčivé rostliny
– Digitalis purpurea a D. lanata
• v medicíně téměř 3000 let
– Dále: Konvalinka vonná (Convalaria majalis), Oleander,
Mořská cibule (Scilla maritima), Hlaváček jarní (Adonis
vernalis), Čemeřice (Helleborus)
• Klinicky významné aktivní látky
– Digoxin – dnes již jediný užívaný
– Digitoxin
– Oubain
KARDIOGLYKOSIDY
Výměna iontů při kontrakci myokardu
ATPase = adenosine triphosphatáza
(according to Lippincott´s
Pharmacology, 2006)
A. Inhibice Na+/K+-ATPasy
1. Pozitivně inotropní účinek -  kontraktilita
  intracelulární Na+   intracelulární Ca2+  vyšší uvolnění
kalcia z sarkoplasmatického retikula
2. Pozitivně bathmotropní účinek -  dráždivost
 Klidový membránový potenciál je méně negativní (  Na+, Ca2+),
zvláště ve vyšší dávkách
 Zkrácení trvání AP (zvl. plateau ) –  draslíková konduktance (
intracelulární kalcium), trvání ERP!
 „delayed afterdepolarization“ (DAD) -  intracelulární Ca2+ - může
dosáhnout prahu pro vznik předčasného AP – extrasystoly
(předčasné komorové stahy) - „ectopic beats“
KARDIOGLYKOSIDY
Farmakodynamika - účinky na srdce
3. Účinky zprostředkované VNS
= centralní stumulace vagu
 Snížená pacemakerová aktivita SA uzlu
 Snížené AV vedení
→ snížená SF a AV vedení !!!
Pozn. Při intoxikaci může být někdy i paradoxně zvýšený tonus sympatiku
KARDIOGLYKOSIDY
Farmakodynamika - účinky na srdce
o BAV po p.o. podání: 65-80 %, parenteralní podání (inj. pro) akutní případy
o Široká distribuce do tkání (včetně CNS)
o Exkrece:
 80 % léčiva – nezměněno močí – hlavně GF
individualizace dávky při renálním selhání (dle kreatinu)
 Menší množství aktivním transportem – sekrece v renalních tubulech a na
žlučových kapilárách – interakce; důležitější při renálním selhání
Digoxin
Poločas eliminace 40 h
Terapeutické okno 0.5 - 2 ng/mL
Toxické koncentrace  2 ng/mL
Denní dávka (normální) 0.125 - 0.5 mg
Rychlá digitalisace 0.5 - 0.75 mg (3x denně – po 8 h)
DIGOXIN
Farmakokinetika
• Městnavé srdeční selhání
– Při současné fibrilaci/flutteru síní (jasná indikace)
• Arytmie
– SV arytmie (FS) s možností rychlé odpovědi komor (zvl. jsou-li přítomny při
symptomy SS)
KARDIOGLYKOSIDY
Indikace
Cílové orgány: srdce, CNS, GIT
Mechanismus: inhibice Na+/K+-ATPasy + vagomimetický úč. s
• Srdce
a) bradykardie, AV-blokády
b) SV tachykardie s AV blokádou
c) Předčasné komorové stahy (extrasystoly), bigeminie
(komplex 1 sinusový + 1 ektopický), fibrilace komor
• GIT: anorexie, nausea, zvracení (nausea etc. mohou být první varování u
intoxikace !!!)
• CNS: bolesti hlavy, únava, zmatenost, agitace, poruchy visu, změna
barevného vidění
• Gynekomastie u mužů při chronické léčbě
KARDIOGLYKOSIDY
Nežádoucí a tox. účinky
Elektrolytové změny
Hypokalémie !!!
 K+ kompetuje s digoxinem o vazbu na Na+/K+-ATPasu → hypokalemie
usnadňuje vazbu digoxinu na Na+/K+-ATPase inhibition, hyperkalemie = opak
 Hypokalemie obecně zvyšuje citlivost myokardu k arytmiím
 SIGNIFIKANTNÍ RIZIKO
 Těžké a opakované zvracení, GIT infekce s těžkými průjmy
 Pacienti s diuretickou léčbou (furosemid/thiazidy), vliv dávky
 PREVENCE
 Kalium šetřící diuretika k diuretické terapii
 Suplemetace KCl, sušené meruňky….
Hyperkalcémie !!! – zvýšená dostupnost Ca pro kardiomyocyty
Hypomagnesemie – opak kalcemie
KARDIOGLYKOSIDY
Faktory predisponující k NÚ a tox. uč.
Léčiva - zvyšující plasmatické koncentrace a AUC
• Verapamil - inhibice renální a/nebo extrarenální clearance
• Amiodaron - Pgp (inhibice extrarenální) a částečně i renální
clearance
• Spironolakton – inhibice tubulární sekrece v dist. tubulu
• Tetracykliny – možná inhibice inaktivace střevní mikroflórou
• Erytromycin – zvýšená BAV (inhibice střevního CYP450)
• Diuretika, kortikoidy
Onemocnění
• Hypothyroidismus, hypoxie/ischémie, renální selhání, myokarditis
TDM pro individualizaci terapie
KARDIOGLYKOSIDY
Faktory predisponující k NÚ a tox. uč.
• Korekce hypokalemie – KCl
• Komorové extrasystoly
– Trimekain (Mesocain, i.v.), popř. fenytoin
• Bradykardie
– Atropin
– Dočasná stimulace při vážných blokádách (SAB, AVB)
• Fab-fragmenty protilátek proti digoxinu – výrazně zvyšují renální
exkreci (antidotum)
– Digitalis-AntidotR® nebo DigidotR®
KARDIOGLYKOSIDY
Léčba akutní intoxikace
Vzhledem k mechanismům účinku užití jen u:
 Akutního SS s nízkým MSV a hypotenzí
- po operaci, po infarktu myokardu, kardiogenní šok,
• Těžké akutní dekompenzace chronického SS s hypoperfuzí tkání
A. BETA1-mimetika
B. Inhibitory fosfodiesterasy III
C. „Calcium sensitizers“
Další KARDIOTONIKA
Dobutamin , dopamin
o Zlepšují srdeční minutového srdečního výdeje
o hl. na základě pozitivně inotropního účinku (např. dobutamin ovlivňuje
SF relativně málo)
o Zvyšují intracelulární cAMP  vyšší intracelulární Ca2+  zvýšení
kontraktility
o Lze je použít pro překonání vážných hemodynamických komplikací při
akutním SS s hypotenzí a hypoperfuzí orgánů
o Snížení odpovědi na léčbu po dlouhotrvajících infuzích a je možné celkové
zhoršení po vysazení
Ibopamin (pro-drug, - beta1, beta2, D1 and D2 účinky, neovlivňuje SF)
BETA1-mimetika
Amrinon a milrinon
Inhibují isoformu III PDE (specifická pro srdce)
 Inhibují rozklad cAMP v kardiomyocytech  zvyšuje intracelulární Ca2+, a
proto zvyšují srdeční kontraktilitu
Amrinon
 Dnes jen i.v. - hlavně pro krátkodobé zvládnutí akutního SS kardiochirurgie,
akutní dekompenzace chronického SS
 p.o. lékové formy staženy
 Může navodit reversibilní trombocytopenii (milrinon nemá vliv na destičky)
Chronické srdeční selhání
o PDE inhibitory zlepšují hemodynamiku, ale zhoršují přežití
o V ČR minimálně
Inhibitory fosfodiesterázy III
Levosimendan
• Nezvyšuje intracelulární Ca2+ - na rozdíl od všech předchozích
– zcitlivuje troponin C na Ca2+
– není zhoršená relaxace myokardu
– vasodilatace (také trochu antiischemické účinky)
– nemá významný proarytmogenní účinek
= zvýšená kontraktilita bez negativního vlivu na intracelulární Ca2+
homeostázu a nároky na O2
• Indikace:
– i.v. pro léčbu akutních dekompenzací chronického SS pozitivní
účinek i u pacientů na β-blokátorech!!!, bohužel nezlepšuje
dlouhodobou prognózu (přežití) pacientů
– v kardiochirurgii
• NÚ: hypotenze (pozor u bolusového podání), bolesti hlavy
• ↑ vyšší cena !!!
CALCIUM SENSITIZERS
Farmakoterapie ICHS
ICHS
• nejčastější příčina mortality a závažné morbidity
• onemocnění charakterizované poruchou
prokrvení myokardu při postižení koronárních
tepen
• Stabilní ICHS
• Akutní koronární syndromy:
- nestabilní AP
- AIM bez elevace ST-segmentu (NSTEMI)
- AIM s elevací ST-segmentu (STEMI)
Rizikové faktory ICHS
Ovlivnitelné :
• Hyperlipidémie
• Nadváha
• Hypertenzní choroba
• Diabetes mellitus
• Nikotinismus
• Nedostatek fyzické aktivity
• Stres
Neovlivnitelené:
• Věk (muž nad 45, žena nad
55 let)
• Pohlaví
• Genetické faktory
• Osobní anamnéze
Farmakoterapie stabilní ICHS
Zdravé lumen cévy
Tepna postižená aterosklerózou:
se zvětšováním plátu se zužuje
cévní lumen a omezuje se dodávka
krve do myokardu.
Příznaky onemocnění se objevují při
zúžení tepny o 70 - 80% normálního
průsvitu.
Farmakoterapie stabilní ICHS
• Cíl léčby:
- ovlivnění symptomů (odstranění AP)
- ovlivnění prognózy (prevence vzniku kardiovaskulární
příhody)
•Omezení progrese aterosklerotického plátu
•Stabilizace plátu, redukce zánětu
•Prevence trombózy nasedající na prasklý aterosklerotický plát
Farmakoterapie stabilní ICHS
• Antiischemická léčba:
- Nitráty
- Betablokátory
- Blokátory kalciového kanálu
• Antiagregační léčba:
- ASA
- Inhibitory receptoru P2Y12
• Léčba hyperlipidémie:
- Statiny
• ACE - inhibitory
Farmakoterapie stabilní ICHS
Nitráty
- Redukují ischemii arteriolární a žilní vasodilatací
Krátkodobě účinkující:
- nitroglycerin - sublingválně 0,3 - 0,6mg á 5minut
- izosorbiddinitrát - 5mg sublingválně - účinkuje pomaleji (za 3-4minuty,
ale dlouhodoběji - 1hodinu)
Dlouhodobě účinkující:
- prevence vzniku AP, riziko vzniku tolerance - 8 - 10hodin
interval mezi dávkami
- izosorbiddinitrát - per os
- mononitráty - per os
NÚ: bolest hlavy, hypotenze
Farmakoterapie stabilní ICHS
Nitráty
Indikace:
• Angina pectoris - stabilní, nestabilní
• Preventivně před námahovou činností u pacientů s AP
• Plicní edém způsobený levostranným selháváním
• Hypertenzní krize
Kontraindikace:
• Šok s hypovolémií
• Výrazná hypotenze
• Hypotenze
• Tamponáda srdeční
Nežádoucí účinky:
bolesti hlavy
palpitace
tachykardie
tolerance
Farmakoterapie stabilní ICHS
Betablokátory
- Snižují srdeční frekvenci, kontraktilitu, ektopickou
aktivitu srdce a prodlužují AV vedení
- Zlepšují perfúzi ischemických segmentů
prodloužením
diastoly a zvýšením vaskulární rezistence
v neischemických oblastech myokardu
- Účinný antiischemický lék
Farmakoterapie stabilní ICHS
Blokátory kalciového kanálu
- Vazodilatace
- Redukce periferní rezistence
Dihydropyridiny
Verapamil : antihypertenzní účinek, snižuje tepovou
frekvenci, antiarytmický účinek, účinný
u vazospastické formy AP
KI: bradykardie, AV blokády, srdeční selhání,
v kombinaci s BB
Diltiazem : podobně jako verapamil, menší negativně
inotropní a bradykardizující efekt
Farmakoterapie stabilní ICHS
Antiagregační léčba
- Prevence vytváření intrakoronárního trombu
- Kyselina acetylsalicylová - ireverzibilní inhibice
destičkové cyklooxygenázy 1,
dávka: 75 - 150mg/den
- Inhibitory receptoru P2Y12 - thienopyridinové preparáty antagonisté
receptoru pro adenozindifosfát - inhibují
vazbu ADP na destičkový receptor P2Y12
clopidogrel , prasugrel, ticagrelor
Farmakoterapie stabilní ICHS
Léčba hyperlipidémie:
- Statiny , fibráty, pryskyřice, ezetimib
Farmakoterapie stabilní ICHS
• Molsidomin - přímý donor oxidu dusnatého s
podobným efektem jako izosorbiddinitrát
• ACE-inhibitory: indikovány u pacientů s
hypertenzní
chorobou, s dysfunkcí LK (EF LK pod 40%), s DM,
s renálním onemocněním
Farmakoterapie při PCI
• Výkon za účinné antikoagulace :
nefrakcionovaným heparin v dávce 50 - 100 IU/Kg
• Duální antiagregační léčba:
ASA
(100mg/den per os, u nepředléčených pacientů
bolusová dávka 500mg i.v.) doživotně
+ clopidogrel (75 mg/den per os, u nepředléčených
pacientů 600mg per os ihned po výkonu), u kovových
stentů 1 měsíc, u lékových stentů 6 - 12 měsíců
Akutní koronární syndromy
• Nejobávanější komplikace aterosklerózy
• Vznikají v důsledku ischémie (nestabilní AP) nebo
ischémií vyvolané nekrózy myokardu (infarkt
myokardu)
• Komplex příznaků s identickou příčinou a
substrátem - vulnerabilní aterosklerotický plát
s nasedající trombózou
• Charakterizovány rychlým vznikem ischemických
symptomů
Akutní koronární syndromy
Vznik AKS
• Ruptura plátu
• Obnažení lipidového jádra
• Vznik destičkového trombu
• Spasmus
• Uzávěr tepny
Terapie AKS
• Cíl: zprůchodnění uzavřené koronární arterie
co nejdříve (time is muscle)
Předhospitalizační léčba
• Kyslík
• Analgetika - opiáty i.v.
• Benzodiazepiny
• Nitráty - izosorbiddinitrát sublingválně,
i.v. (cave - hypotenze)
Nemocniční fáze
• Betablokátory - ke snížení TK a TF, brát ohled na KI
• Antitrombotická terapie: duální - ke snížení
agregability trombocytů :
kyselina acetylsalicylová 500mg i.v.
+ clopidogrel (Plavix) 300 - 600 mg per os/tikagrelor
(Brilique) 180mg per os/prasugrel (Effient) 60mg p.os
• Antikoagulační terapie: heparin 5 000 - 10 000 IU i.v.
nebo nízkomolekulární heparin (enoxaparin)
Riziko krvácení
Nemocniční fáze
• Antiagregační léčba při PCI:
antagonisté IIb/IIIa receptorů - inhibice vazby
fibrinogenu na receptor IIb/IIIa
abciximab (ReoPro) - bolus 0,25 miligramů na
kg, dále 0,125 mikrogramů na kg/min do
maxima 10 mikrogramů /minutu, i.v., i.a., i.c.
eptifibatid (Integrilin), tirofiban (Aggrastat)
Farmakoterapie po AKS
= sekundárně preventivní terapie k redukci rizika
rekurence IM či ischemie
• Antiagregační léčba
• Betablokátory
• ACE - inhibitory
• Statiny
- dle randomizovaných studií prokázán významný
pozitivní prognostický efekt (u všech pacientů,
u nichž nejsou kontraindikovány)
Farmakoterapie po AKS
• Antiagregační léčba:
kyselina acetylsalicylová 100mg denně doživotně
clopidogrel 75mg nebo prasugrel 10mg nebo tikagrelor 90mg 2xd. po dobu
1 roku
• Betablokátory:
1 - 3 roky po AKS, rizikoví pac. s reziduální ischemií, s dysfunkcí LK, s tendencí
k tachykardii
• ACE - inhibitory:
pac. s přetrvávající dysfunkcí LK nebo klinickými známkami srdečního
selhání
• Statiny:
atorvastatin 40 - 80mg nebo rosuvastatin 20 - 40mg
Léčba akutních koronárních syndromů je
ovlivňována stále více léky s antiagregační,
antitrombotickou a fibrinolytickou aktivitou
Čím je pacient rizikovější, tím rychleji je nutné
podat mimo běžné léčby i antitrombotika a
odeslat ho na katetrizační sál
Antiarytmika
• Porucha tvorby vzruchu
• Porucha vedení vzruchu
• Kombinace obou předchozích poruch
Poruchy srdečního rytmu
poruchy vedení impulsu
• AV-blokáda-I.stupeň-jen prodloužení převodu,
II.stupeň-ne všechny vzruchy se
převedou(periodicita-Wenkebach,Mobitz),
III.stupeň-žádný vzruch se nepřevede
• SA-blokáda
• raménkové blokády- pravé,levé,hemiblok
• prodloužený Q-T…arytmie torsade-de-
pointes,synkopa
Stupně AV-blokády
Léčiva a některé okolnosti ovlivňující
Q-T interval
• chinidin ,dizopyramid,amiodaron,sotalol
• ampicilin,erytromycin,doxorubicin
• tricyklická antidepresiva,thioridazin
• cisaprid, ketokonazol,astemizol,terfenadin……
• hypokalémie, mentální anorexie,nízkokalorické
diety,nitrolební krvácení,vrozené(i s
hluchotou)
Další dělení arytmií
• 1.dle lokalizace-
ventrikulární,supraventrikulární
• 2.dle frekvence-tachy-a brady-arytmie
– Tachyarytmie – frekvence přesahuje 100/min
– Bradyarytmie – frekvence je nižší než 60/min
Rozdělení antiarytmik
dle Vaughana-Williamsové
• Třída I.- blokátory sodíkového kanálu
• Třída II.- betablokátory
• Třída III.- blokátory draslíkového
kanálu
• Třída IV.- blokátory kalciového
kanálu
• Ostatní
Antiarytmika-Třída Ia
• zpomalují vstup Na do buňky
• prodlužují trvání akčního
potenciálu
• zpomalují rychlost vedení
vzruchu
• nepřímý parasympatolytický
účinek
• negativně inotropní účinek
• Chinidin (QT prodl.)
• prokainamid
• disopyramid
• Ajmalin (cholestáza!)
• prajmalin
• detajmin
Antiarytmika-třída Ib
• minimální deprese
fáze 0
• méně zpomalují
vedení než Ia
• zkracují trvání akčního
potenciálu
• nemají negativně
inotropní efekt
• lidocain,
trimecain
• mexiletin
• Fenytoin
• Flecainid
Trimecain, lidocain-indikace
• i.v.podání
• komorové tachykardie,arytmie navozené
digitalisem
• dříve-lék volby pro potlačení komorových
extrasystol a tachykardií při AIM
• NÚL-somnolence,závrať,poruchy
řeči,agitovanost,křeče,hypotenze
Antiarytmika-třída Ic
• výrazná deprese fáze 0
• výrazné zpomalení
vedení impulsu
• bez vlivu na trvání
akčního potenciálu
• Propafenon (beta lytická složka)
• lorkainid
• flekainid
• enkainid
II. BETABLOKÁTORY
• betablokátory metoprolol, pindolol, esmolol
III. Amiodaron
• blokáda kaliovýchkanálů IKr(prodl. repolar.)
• komplexní efekt všech tříd (zejm. též betablok.)
• pomaluje vedení, prodlužuje refrakt. periodu
• výrazně lipofilní, akumulace v tkáních, dlouhý poločas
kolem 50 dnů, nutnost saturace
• indikace: SV tachyarytmie (léčba a profylaxe f. síní)
• komor. tachyarytmie(profylaxe i léčba arytmií u ICHSS či
po IM
• jediné antiarytmikums prokázaným příznivým efektem
na prognózu nemocných
III. Amiodaron
• Nežádoucí účinky
⇒ poruchy vedení vzruchu, bradykardie
⇒ plicní fibróza 0,01%
⇒ dysfunkce štítné žlázy ↑ i ↓,
⇒ kožní deposita mikrokrystalů způsobují
fotosenzitivitu kůže vystavené slunečnímu
záření (u > 1/3 léčených) a namodralou barvu
exponované kůže.
⇒ depozita mikrokrystalů vznikají i v rohovce.
Většina nežádoucích účinků je reverzibilní
IV. Ca BLOKÁTORY
• blokáda Ca kanálu verapamil
VII. ostatní
• digoxin, adenosin, MgSO4
Hypolipidemika
Terapie dyslipidemií
Složení lipoproteinů
Metabolismus lipoproteinů
Tabulka SCORE
Cílové hodnoty terapie DLP
běžná populace DM KVO
TCH < 5 < 4,5 < 4 [mmol/l]
LDL < 3 < 2,5 < 2 [mmol/l]
Non-HDL < 3,8 < 3,3 < 2,8 [mmol/l]
Apo-B < 1 < 0,9 < 0,8 [g/l]
Optimální hodnoty:
HDL muž > 1,0 žena > 1,2 [mmol/l]
TAG obě pohlaví < 1,7 [mmol/l]
Dyslipidémie
Primární – vrozené poruchy rec., apolipoproteinů, enzymů
Sekundární
• Nedostatečně kompenzovaný DM, hypothyreóza, Cushing sy =
endokrinní onemocnění
• Nefrotický sy, chronické renální selhání a dialýza = nemoci ledvin
• Cholestasis, hepatocelulární poškození = nemoci jater
• Abúzus alkoholu, obezita a mtb. sy = výživa
• Gravidita = fyziologická hyperlipidémie
• NÚ léčiv!
= Glukokortikoidy, Cyklosporin A, thiazidová diuretika,
neselektivní β-blokátory, estrogeny, gestageny, androgeny
!
Režimová opatření
• Změna životního
stylu musí vycházet
z přesvědčení
nemocného
• Vždy doprovází farmakoterapii!
• Zákaz kouření, změna stravovacích návyků, pravidelný pohyb,
snížení obezity, prevence a kompenzace stresu
• HDL: ↓ kouření, abúzus alkoholu, ↑ pohyb
• Fytosteroly a fytostanoly (2 g/d), polynenasycené MK
• Intenzita a charakter pohybu podle možností a komorbidit pacienta
Léčiva dyslipidémií
1. LČ snižující plazmatický cholesterol:
a) snižující intestinální (re)absorpci žlučových kyselin/CH
IONTOMĚNIČE, EZETIMIB
b) inhibující jaterní syntézu cholesterolu a VLDL
STATINY, KYS. NIKOTINOVÁ
2. LČ snižující plazmatické TAG:
a) ovlivňující jaterní syntézu VLDL
KYS. NIKOTINOVÁ
b) ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů
FIBRÁTY
Iontoměniče, pryskyřice
MÚ: ve střevním lumen vyvazují žlučové kyseliny a blokují tak
jejich enterohepatální oběh
• 1 g pryskyřice naváže 100 mg ŽK
→ snížený návrat ŽK do jater
→ zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu (aktivace 7-α-hydroxylázy)
→ zvýšené vychytávání LDL játry (up-regulace LDL-receptoru)
→ mobilizace cholesterolu z tkání a odstranění z krve
• kombinace se statiny, fibráty, kys. nikotinovou
• kolestyramin, kolestipol, kolesevelam
Iontoměniče
FK: nevstřebávají se (106 Da), nemetabolizují se
→ léčba dětí a žen ve fertilním věku
NÚ: časté, komplikují léčbu, snižují compliance
• zácpa, nadýmání (až 50 % pacientů); suchá, olupující se kůže
• malabsorbce vit. K, ↑ TAG, ALP, jaterních transamináz
• kolesevelam má nejnižší NÚ
INT: se současně podanými léčivy
• ↓ biologické dostupnosti = léčiva podávat 1 hod před nebo 4
hod po iontoměničích
HVLP: Vasosan P, Cholestagel
Ezetimib
MÚ: inhibitor střevní absorpce sterolů = blokátor transportního
proteinu → snížený přísun cholesterolu ze střeva do jater
• základní účinek: snížení LDL
• synergie se statiny (redukce LDL až o 25 %)
• enterohepatální cirkulace – dlouhý T1/2 (22 hod)
z 80 % vylučován žlučí
NÚ: bolesti hlavy, GIT obtíže
nelze komb. s iontoměniči
HVLP: Ezetrol
Inegy (ezetimib + simvastatin)
Statiny
• simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin
• atorvastatin, rosuvastatin
MÚ: kompetitivní inhibitory HMG-CoA-reduktázy
• ↓ syntézy cholesterolu de novo v hepatocytech
• ↑ syntéza LDL-receptorů v játrech i dalších tkáních (upregulace
LDL-receptorů) = ↑ vychytávání cholesterolu
Statiny
FK: Biologická dostupnost různá (12-90 %)
• Výrazný first-pass efekt = zacílení účinku na játra
• Metabolizovány hlavně CYP3A4 a 2C9 (novější)
• Simvastatin metabolizován pouze CYP3A4
• Exkrece většinou žlučí, někdy ledvinami (pravastatin)
INT: inhibitory CYP3A4 (azolová antimykotika, makrolidy,
gemfibrozil…) → kumulace statinů → toxicita!
Statiny
NÚ: častější u seniorů, při kombinované léčbě, abúzu alkoholu
• ↑ aktivity jaterních transaminas
• ↑ kreatinkinasy (nutno monitorovat!)
• Myozitidy kosterních svalů
• Rhabdomyolýza (rozpad svalu) → selhání ledvin (ucpání
myoglobinem), arytmie (hyperkalemie)
• Projevy toxicity většinou z důvodu interakce na CYP450
Statiny
IND: hypercholesterolémie ↑ LDL
• pleiotropní (extralipidové) účinky:
• antiagregační působení
• blokáda proliferace buněk hladkého svalstva endotelu
• zlepšení endoteliální dysfunkce (↑ produkce NO)
KI: gravidita, laktace, děti (omezené zkušenosti)
jaterní onemocnění
Endres M.: Statins and Stroke. J Cereb Blood Flow & Metab (2005) 25, 1093–1110.
Statiny
• simvastatin – Apo-simva, Coralip, Corsim, Egilipid, Gensi,
Inegy, Simgal, Simvacard, Simvax, Vasilip, Zocor…
• lovastatin – Medostatin
• fluvastatin – Lescol, Fluvastatin Actavis, Fluvastatin Mylan
• atorvastatin – Apo-atorvastatin, Atorgamma, Atoris,
Atraven, Caduet, Larus, Sortis, Spatizalex, Torvacard,
Triglyx, Tulip…
• rosuvastatin – Crestor, Mertenil, Rosucard, Rosumop,
Zahron…
Kyselina nikotinová (niacin)
+ deriváty: acipimox, xanthinol nikotinát
MÚ: není zcela jasný
snížení syntézy TAG →  VLDL (játra) →  LDL
nutné vysoké dávky (≠ suplementace vitamínu)
FK: p.o. dobrá absorpce, mtb. v játrech, exkrece ledvinami
I: všechny dyslipidemie, také do kombinací
snižuje hladinu TAG až o 60 % a TCH o 15-30 %
Kyselina nikotinová
NÚ: typicky flush
 kožní zarudnutí
 pruritus
 hyperurikémie (KI dna), hyperglykémie (R-KI DM)
 ↑ jaterních transaminas (KI nemoci jater, abúzus
alkoholu); GIT obtíže
HVLP Tredaptive = kombinace s laropiprantem (antagonista
PGD2 receptorů)
uvolnění PGs
Fibráty
• fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát, (gemfibrozil, klofibrát)
MÚ: agonisté jaderných PPAR-α receptorů* → snížení produkce
VLDL játry, ↑ aktivity LPL, ↑ lipolýzy a β-oxidace
• ↓ VLDL (TAG) o 35% → ↓ TCH a LDL; mírně ↑ HDL
• Antioxidanty, antitrombotický účinek, protizánětlivý účinek
I: všechny dyslipidemie, nejčastěji diabetická (↑ TAG)
ne fam. hypertriglyceridémie (typ I – deficience LPL)
FK: dobrá absorpce ze střeva, ↑ vazba na proteiny plazmy,
enterohepatální cirkulace, exkrece hlavně ledvinami, dlouhé
poločasy – fenofibrát 20 hod, ciprofibrát 80 hod!
*peroxisome proliferator-activated receptors
Fibráty
NÚ: běžné GIT obtíže
• riziko vzniku žluč. kamenů (↑ CH ve žluči)
• ↑ jaterních transaminas
• myalgie, svalová únava → myozitidy → riziko rhabdomyolýzy,
arytmií, selhání ledvin (INTERAKCE!)
• klofibrát – starší zástupce, chronická toxicita = cholelithiáza
KI: jaterní a renální onemocnění, nemoci žlučníku, gravidita,
laktace
HVLP: Duolip, Fenofix, Lipanthyl, Lipirex, Lipohexal, Suprelip,
Lipanor
Inhibitor PCSK9 proteázy
• Inhibitory PCSK9 proteázy
– PCSK9 proteáza (protein-convertase subtilisin/kexin typ 9) se účastní intra a
extracelulární regulace exprese LDL receptoru
– zabraňují degradaci LDL receptorů zprostředkované PCSK9
– v ČR registrována látka evolocumab – NÚ: imunosuprese, artralgie