ÚVOD DO FARMAKOKINETIKY POJMY •FARMAKODYNAMIKA x FARMAKOKINETIKA zabývá se matematickým popisem osudu léčiva po jeho podání do organismu „co dělá organismus s léčivem“ studuje mechanismy účinku léčiv, jejich biochemické a fyziologické působení na organismus „co dělá léčivo s organismem“ Farmakokinetika •zabývá se studiem osudu léčiva v organismu, zaměřeným na časový průběh koncentrací léčiv a jejich metabolitů v biologických tekutinách a tkáních •farmakokinetické děje: •ABSORPCE A •DISTRIBUCE D •METABOLISMUS M •EXKRECE E • •+ vztah těchto dějů k farmakologickému (terapeutickému, toxickému) účinku léčiv •„CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“ •farmakokinetické parametry – matematický popis jednotlivých dějů invaze eliminace „ADME“ 05 Podání léčiva Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organismu 1.Fyzikálně - chemické vlastnosti léčiva • lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa 2.Prostup léčiva biologickými membránami • lipofilní- pasivní difuze • hydrofilní- prostup přes póry • aktivní transport 3.Vazba léčiva • plazmatické bílkoviny • vazba na krevní buňky • vazba ve tkáních • vazba na receptor 4.Perfuze tkání a)mozek, srdce, játra a ledviny b)tuková tkáň Absorpce - cesty podání •průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve – nutná pro celkový (= systémový) účinek •účinek místní (lokální) – absorpce je nevýhodou – možné NÚ •uplatňuje se u všech způsobů podání s výjimkou intravenózního a intraarteriálního - léčiva aplikujeme přímo do systémové cirkulace •Farmakokinetické parametry popisující absorpci •Cmax – maximální koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání •Tmax – čas, kdy léčivo dosáhne maximální koncentrace v plazmě (rychlost) •F – biologická dostupnost (rozsah), podíl podané dávky, která se dostane do systémové cirkulace Biologická dostupnost - F •jaký podíl podané dávky se dostane do systémové cirkulace • •nitrožilní - 100% = 1 •extravaskulární podání - 0-100% (resp. 0-1). • •pokud je 0-20% = 0-0,2 – obvykle neracionální dané léčivo touto cestou podávat • • •T [min] •s.c. •p.o. •i.m. •i.v. •c •Efekt prvního průchodu játry •= „first pass effect“ intupta Faktory ovlivňující absorpci •Cesta podání •Patofyziologický stav (průjem, zvracení, IBD …) •Plocha absorpce •Rozpustnost léčiva •Koncentrační spád •Prokrvení v místě podání •Současná aplikace více léčiv •Věk •Pohlaví •Tělesná konstituce (BW/LBM) • Distribuce •dynamický děj, kde nás zajímá: •rychlost distribuce - závisí na: • vazbě • průniku přes biomembránu • průtoku krve orgánem •distribuční rovnováha - okamžik, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních • •Distribuční objem Vd •hypotetický, zdánlivý – může dosahovat i „nereálných“ hodnot (0,05 x 1000 l) •je to objem, ve kterém by se muselo léčivo přítomné v těle homogenně rozptýlit (rozpustit), aby bylo dosaženo stejné koncentrace, jako je koncentrace v plasmě •poměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací Eliminace léčiv z organismu •Kinetika eliminace podle 1. řádu •rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací LČ v plazmě •„lineární kinetika“ • •Kinetika eliminace podle 0. řádu •rychlost eliminace se s koncentrací LČ v plazmě nemění •„nelineární kinetika“ • •Kinetika eliminace 0-tého a 1. řádu • •čas •1 2 3 4 5 •10 •8 •6 •4 •2 • • • • • • • • • • •konc. •čas •1 2 3 4 5 •10 •8 •6 •4 •2 •5 •2.5 •1.25 •2 •2 •2 •v = k0 v = ke * cpl nelineární lineární • • Biotransformace – metabolismus •procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných tkáních těla • •Enzymatické procesy •bioaktivace (prodrug) • tamoxifen – endoxifen • enalapril – enalaprilát • cyklofosfamid – fosforamid •biodegradace • 1.Fáze: •oxidace, hydrolýza à je zachována určitá liposolubilita •cytochromy P450, dehydrogenázy 2.Fáze: •konjugace à látky se stávají rozpustné ve vodě • •Metabolit • - účinný („více/méně“) • - neúčinný • - toxický (změněné biologické vlastnosti) • Biotransformace – metabolismus Exkrece •ledvinami •játry •plícemi • •sliny, kůže, vlasy, mateřské mléko... • • • Ledviny - hlavní exkreční cesta •MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D) •glomerulární filtrace •tubulární sekrece •tubulární reabsorpce • Exkrece játry •Látka prostupuje 2 membránami hepatocytu – basolaterální, apikální (kanalikulární) •Metabolity LČ se vylučují hlavně pasivní difuzí, dále aktivním transportem (glukuronidy, žlučové kyseliny, peniciliny, tetracykliny atd.) •Metabolity ve střevě mohou podléhat enzymatické hydrolýze (bakteriální enzymy) à uvolnění lipofilní molekuly à opětovné vstřebávání • •= ENTEROHEPATÁLNÍ OBĚH Vysvětleno na přednášce, lze se zeptat. Farmakokinetické parametry matematický popis farmakokinetických dějů a jeho využití při dávkování léčiv opakovane1 •Vodítkem pro hodnocení farmakokinetiky v klinické praxi je změření časového průběhu plazmatických koncentrací léčiva – obtíže při měření konkrétních procesů in vivo. 1 •S ohledem na průběhy plazmatických koncentrací jsou v klinické praxi používány tři způsoby podání: • jednorázové podání léčiva • kontinuální podání léčiva • opakované podání léčiva FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY Jednorázové podání léčiv •C max • •T max • •Biologická dostupnost – F • •Distribuční objem – Vd - • ABSORPCE DISTRIBUCE • • •Závislost plazmatické koncentrace na čase po extravaskulárním podání •Tmax •lag time •Cminter •Cmaxter •T [min] • •TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ •invaze eliminace Jednorázové podání léčiv •Fáze eliminace •ve fázi eliminace je léčivo podobně jako po zastavení kontinuální i.v. infuze, eliminováno rychlostí, která je určená • •eliminační konstantou – míra rychlosti eliminace léčiva z organismu • •biologickým poločasem – čas potřebný k tomu, aby se plasmatická koncentrace léčiva snížila na polovinu své počáteční hodnoty •léčivo je úplně odstraněno za 4-5 biologických poločasů • •clearance – objem plazmy, která se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l . h-1] opakovane1 •Kontinuální (nepřetržité) a opakované (přerušované) podání léčiv • •nitrožilně (např. infuzní pumpou), transdermálně, implantát à přívod léčiva stejnou rychlostí (mg/min) •pokud je trvání dostatečně dlouhé, koncentrace stoupají až do doby, kdy se rychlost eliminace vyrovná rychlosti přívodu - plazmatické koncentrace se ustálí - je dosaženo ustáleného stavu - plato (koncentrace v ustáleném stavu jsou označovány Css). •Kontinuální podávání léčiv infuze1 •i.v. infuze •V ustáleném stavu platí: •léčivo se navázalo na všechna vazebná místa, která je při Css schopno obsadit (tj. ukončena distribuce) •konstantní rychlost přívodu už pouze doplňuje množství, které je za stejný čas z organizmu vyloučeno •rychlost přívodu [mg/hod] = rychlost eliminace [mg/hod] • •Kontinuální podávání léčiv infuze2 •i.v. infuze •intra- (opakované i.v. injekce) i extravaskulární (např. per os). • rychlost přívodu [mg/min] = Cl x Css • •Opakované podání léčiv •Může být intra- (opakované i.v. injekce) i extravaskulární (per os) •pokud jsou dávky po sobě podávány tak, že předešlá se nestihne úplně vyloučit z organizmu, dochází ke kumulaci •nebo je dosaženo setrvalého stavu •místo css je zde ale popisována střední koncentrace v setrvalém stavu (Cssplato), což je průměrná koncentrace všech koncentrací naměřených během jednoho dávkovacího intervalu •Opakované podání léčiv narazova1 •Opakované podání léčiv •Klinická farmakokinetika • •Terapeutické monitorování léčiv •(„Therapeutic drug monitoring“, TDM) Co je to TDM a co obnáší klinická farmakokinetika ? •TDM = Therapeutic Drug Monitoring •stanovení koncentrací vybraných léčiv v biologickém materiálu (především v krvi) •farmakokinetická analýza •interpretace stanovených koncentrací léků •doporučení individuální úpravy dávky léku potřebné k dosažení terapeutického optima v krvi •s využitím PK softwaru (např. MW Pharm 3.30) Kdy uvažujeme o TDM? •absence snadno měřitelného, bezpečného a validního ukazatele efektu léčby •pokud vysoká koncentrace (toxicita) či nízká koncentrace (neúčinnost) léčiva může přímo ohrozit stav pacienta •absence či slabá korelace „dávka – klinická odpověď“ •úzké terapeutické rozmezí •u léčiv s obtížně definovatelnými klin. projevy předávkování nebo intoxikace •u dlouhodobě léčebně podávaných • •je vhodné, aby u daného léčiva byla korelace plazmatickou koncentrací a klinickým efektem a/ nebo toxicitou •je nutné, aby existovala dostupná validovaná, dostatečně citlivá a ekonomicky přijatelná analytická metoda pro stanovení koncentrací •je známé referenční rozmezí účinných koncentrací léčiva •Situace, kdy je užitečné TDM •potvrzení efektivních koncentrací (referenční hodnota pro další průběh léčby) •optimalizaci dávky na podkladě dosažení terapeutického referenčního rozmezí (např. pokud je efekt stávající léčby částečný/ neuspokojivý a zároveň naměříme plazmatické koncentrace pod dolní hranicí referenčního rozmezí) •potvrzení suspektní toxicity (jsou přítomny známky toxicity daného léčiva a zároveň naměříme výrazně vysoké plazmatické koncentrace) •podezření na nedodržování či selhávání léčby z různých důvodů (plazmatické koncentrace pod limitem detekce či výrazně neodpovídající danému dávkování, neobvyklý poměr plazmatických koncentrací mateřské látky a metabolitu, velmi vysoké/nízké plazmatické koncentrace při běžném dávkování a dobré adherenci) •korekce dávkování při změnách ledvinných funkcí •posouzení vlivu komedikace (aktuálně nasazena/ vysazena/ změněna dávka medikace, která může snížit/ zvýšit plazmatickou koncentraci sledovaného léčiva a potažmo jeho efekt, vliv zanechání kouření atd.); •posouzení vlivu stavů, kdy lze předpokládat významné změny v distribuci léčiva (gravidita, ascites, edémy, kritické stavy, některá onemocnění, věkové a hmotnostní extrémy atd.) • • • •nonadherence •rychlá eliminace • •Bez efektu •Toxicita • •rezistence? •pomalá eliminace • • Správná klinická interpretace koncentrace léčiva v krvi: Podmínky monitorování: 1/ znát skutečnou podanou dávku 2/ posuzovat se zřetelem k požadovanému terapeutickému účinku a závažnosti patoIogického stavu 3/ volba časového faktoru pro odběr vzorku - v období ustáleného stavu - vhodný časový odstup od poslední dávky 4/ kvalita analytické metody 5/ léčivo vhodné svými farmakokinetickými parametry k TDM 6/ Klinický farmakolog - interpretace výsledků TDM Optimalizace terapeutického režimu - aplikační způsob - jednotlivá dávka - dávkovací interval - celková délka léčby - - ZVÁŽIT: • cost - benefit • zda bude přínosem pro zlepšení výsledku terapie