29. 11. 2016 1 Antimikrobiální, protizánětlivá a protialergická oftalmologika Lokální anestetika v oftalmologii Mgr. Markéta Strakošová Nejčastější infekce oka a jejich původci I • konjunktivitida – zánět spojivek • keratitida – zánět rohovky • iritida – zánět duhovky • blefaritida – zánět víček • vitritida – zánět sklivce • uveitida – zánět živnatky • iridocyklitida – zánět duhovky a řasnatého tělesa Nejčastější infekce oka a jejich původci II • bakteriální: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa • virové: adenoviry, herpes viry • mykotické: Aspergillus, Candida • parazitické: Toxoplasma gondii 29. 11. 2016 2 Antibiotika • antibiotika x chemoterapeutika • ATB: původně přírodní produkty mikroorganismů • CHT: uměle syntetizované látky • bakteriostatické x baktericidní • inhibice růstu mikrobů • usmrcení mikrobů • MIC = minimální inhibiční koncentrace Antimikrobiální látky v očním lékařství • látky používané v terapii infekčních onemocnění oka lze rozdělit na kategorie: • antibiotika • virostatika • antimykotika • nespecificky působící antiseptika Antimikrobiální látky v očním lékařství • v naprosté většině případů se dává přednost lokální aplikaci do oka ve formě: • kapek • mastí • gelů • očních insertů • podspojivkových injekcí • před systémovou aplikací a to především pro možnost dosáhnout vysoké lokální koncentrace léčiva při minimálních nežádoucích účincích 29. 11. 2016 3 Antiseptika v očním lékařství • nespecifické, širokospektrální, dobře snášené • neslouží k terapii infekcí oka, ale předcházejí infekcím (po kontaktu s cizím tělesem, koupání v znečištěné vodě,…) • nemají dostatečný baktericidní účinek • v případě již probíhající infekce (bakteriální, virové nebo parazitární) vedou pouze k oddálení účinné terapie 1,7% kyselina boritá, benzododecinium bromid karbethopendecinium bromid (Ophthalmo-septonex) Antibiotika • Farmakoterapie • léčba empirická – typické příznaky infekce patogenem • léčba kauzální – přesná laboratorní identifikace patogena • národní antibiotický program = součást zdravotní politiky, zásady zacházení s ATB, prevence rozšiřování rezistentních kmenů Antibiotika • Farmakoterapie • volba správného ATB – co nejpřesnější identifikace patogena + farmakokinetika uvažovaného léčiva + osoba nemocného • biologický poločas určuje interval podávání ATB (např. 8 hod, 12 hod…) • distribuce determinuje použití – např. meningitidy = nutnost prostupu přes HEB, močové infekce = nutnost dosažení správné koncentrace v moči atd. • ATB se většinou vylučují ledvinami – při nedostatečnosti, selhávání nutnost upravit dávkování 29. 11. 2016 4 Antibiotika • mechanismy účinku: • inhibice syntézy buněčné stěny • β laktamy, bacitracin • poškození cytoplasmatické membrány • polyenová ATB, imidazoly THF DHF PABA P R O T E I N • inhibice syntézy bílkovin (=proteosyntézy) • aminoglykosidy, chloramfenikol, tetracykliny, makrolidy • inhibice syntézy nukleových kyselin • chinolony • inhibice metabolismu bakteriální buňky • sulfonamidy REZISTENCE!!! • změna propustnosti obalů • aktivní eflux • inaktivace léčiva • změna cílového místa Antibiotika • Klasifikace • ANTIBIOTIKA • β-laktamy: peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy • Non β-laktamová ATB: tetracykliny, makrolidy, aminoglykosidy, chloramfenikol, linkosamidy, polypeptidy, glykopeptidy • CHEMOTERAPEUTIKA • sulfonamidy a pyrimidiny, chinolony, nitrofurany Antibiotika • BETALAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA • inhibice syntézy buněčné stěny, baktericidní účinek • minimální toxicita, dobrá snášenlivost • nejpočetnější skupina • relativně častý výskyt různých forem alergie • podstata rezistence: produkce betalaktamáz – otevírají betalaktamový kruh • penicilin G, penicilin V, amoxicilin, cefuroxim - INHIBITORY BETALAKTAMÁZ: kyselina klavulanová, sulbaktam, tazobaktam 29. 11. 2016 5 Antibiotika • CHLORAMFENIKOL • inhibice syntézy bílkovin vazbou na 50S ribozomální podjednotku • širokospektrý, bakteriostatický • systémově: bakteriální meningitida, tyfus a paratyfus, těžké pneumonie (abscedující formy), anaerobní infekce a smíšené infekce • NÚ: hematotoxicita, gray syndrom, neurotoxicita • nepodávat déle než 14 dní a ne v intervalu kratším než ½ roku ! (včetně lokálních forem) Antibiotika • AMINOGLYKOSIDY • inhibice syntézy bílkovin vazbou na 30S ribozomální podjednotku • baktericidní • postantibiotický efekt = doba, po kterou je růst bakterie ještě dále inhibován po poklesu ATB pod zjišťovanou MIC (minimální inhibiční koncentrace) • aplikace 1x denně • NÚ: nefrotoxicita, ototoxicita, neurotoxicita • streptomycin, gentamicin, neomycin Antibiotika • TETRACYKLINY • inhibice syntézy bílkovin vazbou na 30S ribozomální podjednotku • bakteriostatické • absorpce z GIT ovlivněna mléčnými výrobky, antacidy, … (Ca2+, Mg2+, Al3+) • snižují účinnost perorálních kontraceptiv • např terapie akné, boreliózy • NÚ: poruchy zubní skloviny a skeletu, fotosensibilizace, hepatotoxicita • tetracyklin, oxytetracyklin, doxycyklin 29. 11. 2016 6 Antibiotika • SULFONAMIDY • chemoterapeutika • širokospektrá, bakteriostatická • strukturální analoga PABA (kyselina paraaminobenzoová) • kompetují o vazbu na enzym dihydropteorátsyntetázu, čímž brání syntéze kyseliny listové • NÚ: alergické reakce, poškození ledvin, krevní poruchy, hyperbilirubinémie (novorozenci) PABA dihydropteorátsyntetáza Kyselinadihydrolistová dihydrofolátreduktáza Kyselinatetrahydrolistová (FH4) Purinové báze DNA Antibiotika • CHINOLONY • chemoterapeutika, baktericidní • inhibice bakteriální DNA gyrázy » inhibice replikace DNA • neovlivňují lidskou gyrázu • 4 generace • NÚ: • kožní alergie • fototoxicita • ovlivnění růstu chrupavek a kostí • postATB efekt Antibiotika v očním lékařství Aminoglykosidy – tobramicin, gentamicin, kanamycin, neomycin (tento v kombinaci s bacitracinem – Ophthalmo-framykoin) • gentamicin – uplatňuje se při léčbě infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa a Staphylococcus spp. • MÚ: inhibice proteosyntézy • NÚ: při lokálním podání vzácné 29. 11. 2016 7 Antibiotika v očním lékařství Chinolony – oflaxacin, levofloxacin, mofloxacin • fluorované chinolony II. generace • MÚ: inhibice syntézy nukleových kyselin Antibiotika v očním lékařství Sulfonamidy - sulfacetamid • MÚ: inhibice metabolismu bakteriální buňky - inhibice enzymu dihydropteroát reduktázy Amfenikoly - chloramfenikol • MÚ: inhibice proteosyntézy + glukokortikoidy – dexametazon, betametazon (kombinace s aminoglykosidy nebo chloramfenikolem) Antivirotika, virostatika v očním lékařství • původci virových infekcí – nejčastěji adenoviry, HSV • aciklovir, ganciklovir • někdy se po přeléčení přidává kortikoid – tlumení imunitní reakce • předčasné nasazení kortikoidu může rohovku poškodit! 29. 11. 2016 8 Klíčové fáze replikace virů I. Penetrace - vniknutí virionu do buňky 1. Adsorpce virionu na membránovéreceptory hostitelské buňky 2. Vstup virionu do hostitelské buňky (obdoba fagocytózy) 3. Odpláštění virionu (uncoating) – enzymatickéodstranění proteinové kapsidy a expozice virovýchNK replikaci II. Replikace 1. Duplikace genomu a vytváření virových proteinů 2. Potlačení syntézy NK a bílkovin hostitelské buňky 3. Skládání virovýchpodjednotek ve zralou virovoučástici III. Vyplavení 1. Seřazení virionů v blízkosti buněčné membrány 2. Vlastní vyplavení virionů z buňky – pomalé (pučení) nebo rychlé (protržení buněčné membrány) Antimykotika • původci mykotických infekcí jsou nejčastěji Aspergillus a Candida • starší léčiva – POLYENOVÁ ANTIMYKOTIKA • toxické – hl. nefrotoxicita, systémově pouze amfotericin • amfotericin B, nystatin, natamycin • novější léčiva • ketokonazol, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol 29. 11. 2016 9 Antiparazitika • Toxoplasma gondii -nejčastější parazit napadající tkáně oka • terapie – některé lč nejsou v ČR registrovaná – individuální dovoz, individuální příprava v lékárně propamidin isethionát chlorhexidin itrakonazol – systémová léčba Protizánětlivé látky - antiflogistika • steroidní, nesteroidní Kortikosteroidy • topické – dexametazon, hydrokortizon, kortizon, prednizolon - léčba blefaritid, kojuktivitid, keratitid • systémové Nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) • topické – indometacin, nepafenak, diklofenak • systémové – ibuprofen, diklofenak, coxiby,… Imunosupresivní léčiva cyklosporin, azathioprin, methotrexát • využití v kombinaci s lokálními kortikosteroidy při zánětech oka (hl. infekčních) 29. 11. 2016 10 Protialergické látky • alergický zánět – zarudnutí, pálení, svědění Antihistaminika • lokálně: antazolin, ketotifen, levokabastin, antazolin • někdy se kombinují se sympatomimetikem – vazokonstrikce: tetryzolin • epinastin – kombinovaný antihistaminový a sympatomimetický účinek Stabilizátory žírných buněk • kromoglykát • olopatadin –antihistaminový účinek, zároveň stabilizuje žírné buňky Lokální anestetika používaná v oftalmologii • využívají se k znecitlivění předního segmentu oka při • chirurgických výkonech na spojivce a na rohovce, při diagnostických • diagnostických zákrocích • terapeutických zákrocích • topická, injekční aplikace Lokální anestetika • topická - aplikace ve formě kapek, gelů, mastí • aplikace injekční - infiltrační anestezie • retrobulbární • peribulbární • intrakamerální • retrobulbární anestezie se z důvodu rizika poranění bulbu a zrakového nervu již téměř nepoužívá • návrat k topické anestezii 29. 11. 2016 11 Lokální anestetika • topická - aplikace ve formě kapek, gelů, mastí • aplikace injekční - infiltrační anestezie • retrobulbární • peribulbární • intrakamerální • retrobulbární anestezie se z důvodu rizika poranění bulbu a zrakového nervu již téměř nepoužívá • návrat k topické anestezii Lokální anestezie • látky vyvolávající místní znecitlivění reverzibilní blokádou vedení vzruchů senzitivními neurony • první známé LA: kokain • zaveden do očního lékařství 1884 Lokální anestetika - rozdělení • podle chemické struktury • estery: prokain, tetrakain, oxybuprokain • slabší účinek, možnost alergické reakce • amidy: lidokain, trimekain, mepivakain, bupivakain, ropivakain, artikain, prilokain, etidokain