Cytostatika Nádorové onemocnění •definice = např. stav, kdy určitá populace vlastních buněk organismu relativně rychle a s určitou autonomií (nekontrolovaně) roste • •neoplastická transformace, kancerogeneze –postupný proces přeměny zdravé buňky v nádorovou –hromadění genetických a epigenetických změn • • •Co odlišuje nádorovou buňku od zdravé? •Jaké jsou charakteristické vlastnosti nádorových buněk? • • • O definici by se měli pokusit nejprve studenti Charakteristické vlastnosti nádorových buněk Hanahan D., Weinberg R. A. The hallmarks of cancer. Cell, 2000. 100 (1): 57-70. hyperproliferace invazivita, migrace „nesmrtelnost“ cytostatika Léčba nádorového onemocnění •A) Farmakoterapie: •cytostatika ‒klasifikace dle mechanismu účinku •hormonální terapie •cílená terapie ‒monoklonální protilátky ‒inhibitory tyrozinkináz ‒inhibitory intracelulárních signálních kaskád ‒ostatní •imunoterapie •léčba bolesti, léčba NÚ, paliativní medicína • • •B) Chirurgická léčba •C) Radioterapie •D) Psychoterapie, rehabilitace a nutriční terapie • Cytostatika, chemoterapie •léčebný záměr kurativní, paliativní • •způsob podání: –parenterálně (i.v. bolus, infuze, intrathekálně, intravesikálně…) –perorálně • •dávka často v mg/m2 nebo mg/kg • •monoterapie i kombinované režimy • •opakované podávání v cyklech –přestávka mezi cykly = rekonvalescence, prevence těžších NÚ, „probuzení“ buněk v G0 fázi • • Cytostatika, chemoterapie •Různá účinnost v rámci buněčného cyklu: •cyklus nespecifická cytostatika (např. busulfan) •cyklus specifická cytostatika: −fázově nespecifická (např. některá alkylancia) −fázově specifická (např. antimetabolity, taxany) − • http://csls-text3.c.u-tokyo.ac.jp/active/13_01.html THF DHF syntéza bází NK struktura DNA replikace DNA tubulin Cíle účinku cytostatik THF DHF antimetabolity Pt deriváty inhibitory topoizomeráz alkylancia interkalancia alkaloidy Mechanismy účinku Cytostatika dle MÚ 1.Léčiva poškozující strukturu DNA a)Alkylační cytostatika b)Platinové deriváty c)Interkalační cytostatika d)Bleomycin 2.Léčiva inhibující klíčové enzymy metabolismu DNA a)Antimetabolity: i.Analoga purinových bází ii.Analoga pyrimidinových bází iii.Analoga kyseliny listové iv.Hydroxymočovina b)Inhibitory topoizomeráz: i.Inhibitory topoizomerázy I – kamptotheciny ii.Inhibitory topoizomerázy II – podofylotoxiny 3.Léčiva alterující mikrotubuly a)Inhibitory polymerizace tubulinu – Vinca alkaloidy b)Inhibitory depolymerizace tubulinu – taxany 4.Ostatní cytostatika a)Léčiva alterující proteosyntézu – L-asparagináza Časné NÚ cytostatik •nauzea, zvracení •nespecifické účinky: pocení, horečka, únava, poleptání (extravazální únik, potřísnění) •specifické účinky: alergie, akutní kardiotoxicita Pozdní NÚ cytostatik • •nauzea, zvracení • •orgánová toxicita: •myelosuprese (kostní dřeň) •mukositida = GIT slizniční toxicita •sterilita, poruchy reprodukce (pohlavní buňky) •alopecie (vlasové folikuly) •lokální toxicita •vznik sekundárních malignit • • Alkylační cytostatika •MÚ: přenos alkylové skupiny na dusík báze DNA, kovalentní vazba mezi dvěma G jednoho nebo dvou řetězců –inhibice replikace, zástava buněčného cyklu • •50. léta: 1. deriváty dusíkatého yperitu v klinické praxi • • • • •NÚ – typická toxicita: sekundární malignity – hematologické • • ALKYLANCIA Der. nitrosomočoviny: CYKLOFOSFAMID LOMUSTIN MITOMYCIN C BUSULFAN TEMOZOLOMID DAKARBAZIN IFOSFAMID CHLORAMBUCIL MELFALAN KARMUSTIN Přehled vybraných zástupců Silnější rámeček – k zapamatování. Alkylační cytostatika •Cyklofosfamid •i.v., p.o. podání •proléčivo → CYP450 → cytotoxické metabolity •NÚ: urotoxicita, emetogenita •nižší dávky – imunosupresivum •léčba hematologických malignit i solidních nádorů • •Lomustin •p.o. podání •lipofilní, proniká HEB → léčba nádorů mozku • Alkylační cytostatika •Temozolomid •100 % biologická dostupnost po p.o. podání •proniká HEB → léčba nádorů mozku • •Busulfan •i.v., p.o. podání •režimy transplantace kostní dřeně •léčba hematologických malignit • • • Platinové deriváty •MÚ: vazba na DNA, vzájemné propojení řetězců DNA, inhibice topoizomeráz • •nejvýznamnější NÚ: emetogenita, nefrotoxicita –NÚ na dávce závislé –prevence nefrotoxicity: i.v. hydratace, forsírovaná diuréza • •cisplatina – silná nefrotoxicita –léčba solidních nádorů • •další zástupci: –karboplatina –oxaliplatina – typická neurotoxicita • Interkalační cytostatika •Antracykliny •MÚ: interkalace = vmezeření mezi páry bází, vazba řetězců, inhibice topoizomerázy II, produkce ROS •NÚ – typická toxicita: akutní i chronická kardiotoxicita •Kumulativní dávka = kardioprotektivní limit celé terapie (např. doxorubicin 550 mg/m2) •i.v. podání, intravesikálně •doxorubicin –léčba hematologických malignit i solidních nádorů –moderní lék. forma (PEGylované liposomy) – vyšší kumulativní dávka (860 mg/m2) • •další zástupci: epirubicin… Bleomycin •směs glykopeptidů •MÚ: interkalace mezi báze DNA + inhibice zabudování T do DNA → zlomy, léze → fragmentace DNA („radiomimetikum“) •i.v. podání •léčba solidních nádorů • •typické NÚ: horečka, hyperkeratóza a hyperpigmentace kůže (tvar šlehnutí bičem) • •riziko anafylaktické reakce Antimetabolity •MÚ: falešné substráty = afinita k cílové struktuře, ale ztráta endogenního účinku → blok syntézy NK, inhibice enzymů metabolismu nukleotidů, tvorba non-sense sekvencí DNA • •proléčiva: intracelulární aktivace (nejčastěji fosforylace) • a)analoga purinů – 6-merkaptopurin, azathioprin, fludarabin… b) b)analoga pyrimidinů – 5-fluorouracil, kapecitabin, gemcitabin… c) c)analoga kyseliny listové – metotrexát, pemetrexed… • Antimetabolity – puriny •6-merkaptopurin •MÚ: inhibice syntézy purinových bází de novo, inhibice vzájemné konverze purinových nukleotidů •thiopurin-S-methyltransferáza (TPMT): 6-MP → 6-MeMP –genetický polymorfismus – ↑ toxicity / ↓ účinek –dostupné farmakogenetické vyšetření TPMT •p.o. podání, léčba hematologických malignit •azathioprin – proléčivo 6-MP, imunosupresivum • • • • • neúčinný Antimetabolity – pyrimidiny •5-fluorouracil •MÚ: inkorporace do RNA + inhibice thymidylátsyntetázy •kombinované režimy terapie mnoha solidních nádorů (i.v.) •NÚ – typická toxicita: GIT slizniční toxicita •biochemická modulace účinku: leukovorin (kyselina folinová) posiluje vazbu 5-FU na thymidylátsyntetázu, aplikace před cytostatikem –režim „FUFA“ = základ terapie kolorektálního Ca •kapecitabin – proléčivo Antimetabolity – kys. listová •Metotrexát – intracelulární mechanismus účinku: MTX MTXPG TYMS DHFR další enzymy dUMP TMP Syntéza pyrimidinů: DHF THF 5-Me-THF homocystein methionin Syntéza purinů: SAM polyglutamylace jednouhlíkatý metabolismus Antimetabolity – kys. listová • • •Metotrexát •MÚ: inhibitor dihydrofolátreduktázy, tymidylátsyntetázy a dalších enzymů •i.v., intrathekální podání, p.o. •leukovorin (folinová kyselina) – „rescue therapy“, antidotum –vytěsní volný MTX, v nádorových buňkách intenzivnější polyglutamylace a MTXPG nelze vytěsnit •TDM – výpočet časového odstupu pro podání leukovorinu, především u dětí, méně u dospělých •NÚ – typická toxicita: –nefrotoxicita – krystalizace (až ak. selhání ledvin) → prevence: hydratace, alkalizace moči (pH 7–7,5) –pneumotoxicita •nízké dávky = imunosupresivum (p.o.) •vysoké dávky = hematologické malignity a agresivní sol. nádory Inhibitory topoizomeráz • • •Inhibitory topoizomerázy I – kamptoteciny •rostlinný původ – identifikace v kůře stromu kamptoteka ostrolistá (Camptotheca acuminata) •deriváty: irinotekan, topotekan –léčba solidních nádorů • • Inhibitory topoizomerázy II – podofylotoxiny •rostlinný původ – identifikace v rostlině noholist štítnatý (Podophyllum peltatum) •deriváty: etoposid, teniposid –léčba solidních nádorů (etoposid) a hematologických malignit (teniposid) • Vinca alkaloidy •rostlinný původ •MÚ: inhibice polymerizace dimerů tubulinu –inhibice tvorby dělicího vřeténka, převládá depolymerizace •i.v. podání, někteří zástupci p.o. (vinorelbin) •léčba hematologických malignit i solidních nádorů •NÚ – typická toxicita: periferní neuropatie • –Zástupci: •původní alkaloidy: vinkristin, vinblastin •polosyntetické deriváty: vinorelbin, vindesin, vinflunin ‒vyšší afinita k mitotickému tubulinu, ↓ NÚ • Taxany •rostlinný původ •MÚ: inhibice depolymerizace tubulinu •i.v. podání – léčba solidních nádorů •NÚ – typická toxicita: neurotoxicita •paklitaxel, docetaxel, kabazitaxel • •moderní lék. forma: paklitaxel konjugovaný s nanočásticemi albuminu –vychytávání pomocí transportéru pro albumin v nádorových buňkách = lepší distribuce z oběhu do tkání –↓ toxicita, ↑ účinnost • • •