TERAPIE DIABETU MELLITU PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. Diabetes mellitus - Úvod -chronické, metabolické, etiopatogeneticky nejednotné onemocnění, základní symptomatologie = hyperglykémie Patogeneze – absolutní nebo relativní nedostatek inzulínu, genetická predispozice, jiné Klasifikace - DM I typu, DM II typu - gestační, sekundární diabetes, MODY Farmakoterapie 1) inzulín 2) „perorální“ antidiabetika [USEMAP] - •nedostatek inzulínu •TUKOVÁ TKÁŇ •narušená utilizace glukózy •SVALY •¯oxidace glukózy •¯ proteosyntéza •přeměna proteinů na AMK •HYPERGLYKEMIE •OSMOTICKÁ DIURÉZA •¯ vychytávání glukózy inzulín-senzitivními buňkami lipolýza uvolnování VMK ketogeneze acidóza ®poškození funkcí CNS, koma, exitus •- dehydratace •- hypovolemie •- poškození renálních funkcí •proteinový katabolismus • AMK v játrech Diabetes mellitus – Klinický obraz - polyurie, polydypsie, noční močení, ztráta hmotnosti při normální chuti k jídlu, tělesná slabost, únavnost, poruchy ostrosti zraku, poruchy vědomí až koma (u dětí) - - 1.typ - příznaky bývají výraznější, nastupují rychle (týdny) - 2.typ - příznaky méně nápadné, vyvíjejí se měsíce až léta - -- další - souvisí s orgánovými komplikacemi – svědění kůže, poruchy vidění, bolesti a mravenčení, neuralgie, špatně se hojící rány, kožní afekce, kazivost a vypadávání zubů, poruchy potence, libida… [USEMAP] Diabetes mellitus – Klinický obraz Metabolický syndrom -inzulínová rezistence -hypertenze -hypertriglyceridémie -porucha glukózové tolerance/diabetes -abdominální obezita Diabetes mellitus – Cíle terapie Kompenzace - - Dieta a režimová opatření - diabetická dieta - dlouhodobá aerobní fyzická zátěž vytrvalostního charakteru -- boj s obezitou, dislipidemií, hypertenzí, infekcemi… [USEMAP] [USEMAP] Diabetes mellitus – Inzulín -nízkomolekulární protein, 2 řetězce, A 21 AMK, B 30 AMK - 2 S-S můstky -neváže se na plazmatické bílkoviny -tvořen v B-buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu A buňky produkují glukagon D buňky somatostatin PP buňky pankreatický polypeptid - Syntéza: preproinzulín (107 AMK) → → proinzulín (82 AMK, A+B+C-peptid) → inzulín -C protein ukazatel endogenní sekrece inzulínu http://www.drknp.com/wp-content/uploads/2010/03/c_peptide.jpg Diabetes mellitus – Inzulín Sekrece z β buněk + glukóza, glukagon, Lys, Arg, Leu, MK, PAD, gastrin, sekretin, AcChol GLP-1 - somatostatin, inzulín, sympatikus (adrenalin) Diabetes mellitus – Inzulín. receptory IR -inzulín, IGF-I a IGF-II -tyrozinkinázová aktivita -aktivace IRS = -regulace glykémie -glykogeneze -lipogeneze -aktivace Grb2 a Ras, = ↑ aktivita MAPK = = ↑ proteosyntéza a genet. transktipce Diabetes mellitus – Typy inzulínu 1. Zvířecí - z vepřových či hovězích pankreatů, vysoce čištěný, monokomponentní, dnes jen AUV - 2. Lidský -vyrábí se biosynteticky, označuje se HM - 3. Inzulínová analoga inzulínu – biosynteticky připravená, spec. vlastnosti - délka působení (krátce, s prodlouženým účinkem) - tvorba protilátek proti inzulinu závisí na čistotě preparátu Diabetes mellitus – Typy inzulínu 1. Krátce působící A)inzulínová analoga: lispro, aspart, glulisin - lze i.v., úč. do 15 min., max. 30-45 min., celkem 2-5 h. B) neutrální vodné roztoky hum. inzulinu – krystalický, rozpustný I -lze i.v. úč. do 30 min., max. 1-3 h., celkem 4-6 h. 2. Středně dlouze působící – protamin I, amorfní směsi, lispro susp. -úč. 1-2,5 h., max. 4-8 h., celkem 12-24 h. -amorfní a krystalické směsi v poměru 30:70 3. Dlouze působící – krystalické suspenze, glargin, detemir, degludec, PEG lispro - úč. 2-3h, max. 10-18h., celkem 24-36h. Diabetes mellitus – Aplikace inzulínu 1.Inzulínová pera -vyměnitelný zásobník s vysouvatelnou jehlou -kalibrované dávkování po 1 až 2 jednotkách 2.Inzulínové pumpy -kontinuální aplikace dle aktuální glykémie -lze doplnit i integrovaným glukometrem, programovatelné 3.Inzulínové stříkačky - se zatavenou jehlou, cejchované po jednotkách 4.Inhalace Diabetes mellitus – Indikace 1.DM I typu, gestační DM 2.Ketóza, ketonurie, ketoacidóza 3.Diabetici mladší 30 let 4.Diabetici se závažnou infekcí a gangrénou 5.DM 2. typu kde selhala dieta PAD nebo pacient užívá glukokortikoidy nebo trpí poruchou jater či ledvin Diabetes mellitus – N.ú. inzulínu 1.Hypoglykémie 2.Alergie 3.Lipodystrofie 4.Rezistence Diabetes mellitus – DM II, PAD Schéma terapie DM II typu 1.režimová opatření: dieta + fyzická aktivita 2.nestačí-li 1. potom monoterapie PAD 3.nestačí-li 2. potom kombinace PAD 4.nestačí-li 3. potom kombinace PAD a inzulínu 5. Kritéria výběru vhodného PAD -věk, váha, hladina inzulínu -hyperglykémie nalačno a po jídle -přítomnost metabolického syndromu -přidružená chronická onemocnění Diabetes mellitus –PAD Perorální antidiabetika 1.Biguanidy 2.Deriváty sulfonylmočoviny 3.Thiazolidindiony 4.Inhibitory střevní glukosidáz 5.Meglitinidy 6.Analogy GLP1 – inkretiny 7.Gliptiny 8.Inhibitory SGLT2 Diabetes mellitus –PAD Biguanidy – metformin, buformin, fenformin Mech. účinku: A) zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulínu ( játra, PPS) B) zvýšení vazby inzulínu na periferní receptor Þ nevznikají hypoglykemie!!! -účinek nezávisí na pankreatu, ale potřebují k účinku inzulin -snižují hyperglykémii, ale neovlivňují normoglykémii KI: renální a hepatální insuficience, gravidita, alkoholismus, kardiorespirační selhávání a tkáňové hypoxie pro riziko laktátové acidózy Diabetes mellitus –PAD Biguanidy – metformin, buformin, fenformin - zvyšují HDL cholesterol, zlepšují reologické vlastnosti krve, snižují hladiny glukagonu Nežádoucí účinky: - laktátová acidóza - nauzea, GIT intolerance ( až 20% pacientů), snížená absorpce vit B12 - ztráta hmotnosti -disulfiramová reakce Indikace – obézní pacienti s DM II, nebo neobézní v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny Diabetes mellitus –PAD Thiazolidindiony (glitazony) - rosiglitazon, pioglitazon, troglitazon Mechanismus účinku: aktivace jaderných PPAR-ɣ receptorů + senzitizace periferních tkání k inzulínu -nepůsobí hypoglykemicky u euglykemických pacientů -↑ syntézu glykogenu, glykolýzu a lipogenezi a ↓ glukoneogenezi v játrech Diabetes mellitus –PAD Thiazolidindiony (glitazony) - rosiglitazon, pioglitazon, troglitazon Indikace: ne lék. 1. volby, - kombinace s jinými PAD nevede k lepšímu klin. efektu než kombinace metformin + SU Nežádoucí účinky: hepatotoxicita, retence tekutin, ↑TAG Kontraindikace: alergie, poškození jater, těhotenství, laktace Diabetes mellitus –PAD Deriváty sulfonylmočoviny Mech. účinku: A) pankreatické – stimulace B buněk (blok K+ kanálu) a sekrece inzulínu = riziko hypoglykémie!!! B) extrapankreatické ↑ afinitu inzulinu k receptorům ↓hepatální degradaci inzulinu ↓ sekreci glukagonu ↓glukoneogenezi ↑ počet receptorů na erytro-, adipo- a monocytech historie hypoglykemizující sulfonamidy Diabetes mellitus –PAD Deriváty sulfonylmočoviny I. generace: chlorpropamid, tolbutamid II. generace: glibenklamid, glipizid, gliklazid, glikvidon III. generace: glimepirid Indikace: léky 1. volby u neobézních pacientů DM II Nežádoucí účinky: hypoglykémie, zvýšení chuti k jídlu, retence tekutin, alergie, fotosenzitivita Kontraindikace: hypoglykémie, ketoacidóza, poškození ledvin/jater (relativní), těhotenství historie hypoglykemizující sulfonamidy Diabetes mellitus –PAD Meglitinidy (glinidy) - repaglinid, nateglinid, meglitinid Mechanismus účinku: podobný MU jako deriváty SU, ale prostřednictvím jiného receptorového místa, rychlejší účinek Indikace: kombinace s metforminem, hypoglykemizující efekt cca 4h po požití Nežádoucí účinky: hypoglykémie, nausea, průjem Kontraindikace: DM I, diabet. ketoacidóza, gravidita Diabetes mellitus –PAD ↓GLC Sekrece inzulinu Inhibice sekr. glukagonu GLP-1 Metabolity GLP-1 DPP-IV Gliptiny X Inkretiny Diabetes mellitus –PAD Analoga GLP1 (inkretinová mimetika) - exenatid, liraglutid Mechanismus účinku: stimulace Rc pro glukagon-like peptid 1 = stimulace sekrece inzulínu + inhibice sekrece glukagonu Indikace: DM II v kombinaci s jinými PAD, aplikace s.c. Nežádoucí účinky: hypoglykémie, nausea, průjem Kontraindikace: DM I, diabet. ketoacidóza, gravidita Diabetes mellitus –PAD Gliptiny - sitagliptin, vildagliptin., alogliptin, linagliptin Mechanismus účinku: inhibitory dipeptidylpeptidázy (DPP-IV) =inhibice degradace inkretinů (hormony GIT, stimulující B bky) Indikace: DM II v kombinaci s jinými PAD -nižší riziko hypoglykémie -lepší kontrola glykémie a Hb1Ac -zpomalení/zastavení progrese DM Diabetes mellitus –PAD Inhibitory SGLT2 - depagliflozin, kanagliflozin Mechanismus účinku: reverzibilní inhibice SGLT2 = inhibice reabsorbce GLU v ledvinách -účinek závisí na hladinách glykémie a GFR -mírný diuretický a natriuretický efekt Indikace: monoterapie substituce metforminu, kombinace Nežádoucí účinky: infekce urogenitál. traktu hypoglykémie, polyurie, bolesti zad Diabetes mellitus –PAD Inhibitory střevních glukosidáz - akarbóza, voglibosa, miglitol Mechanismus účinku: kompetitivní inhibice střevních α glukosidáz = zpomalení a redukce absorpce sacharidů z GIT - neinterferují se vstřebáváním monosacharidů Indikace: monoterapie i kombinace DM II Nežádoucí účinky: GIT potíže – edukační léčivo - při kombinaci s jinými PAD a hypoglykémie nutno podat monosacharid nebo glukagon