Glukokortikoidy PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. Glukokortikoidy - fyziologie Kůra nadledvin: zona glomerulosa – mineralokortikoidy zona fasciculata – glukokortikoidy zona reticularis – androgeny, estrogeny, gestageny - kortizol/hydrokortizon, kortizon, kortikosteron - specifické intracelulární receptory - hypotalamo-hypofyzární zpětnovazebná regulace - gluko- i mineralokortikoidní účinek - účinky : permisivní aktivizující Glukokortikoidy - regulace Glukokortikoidy – fyziologie Endogenní sekrece - syntéza „on demand“, neskladují se syntetizované - v plazmě volný 10% zbytek vázáno - rychlost syntézy kontroluje ACTH - hydroxylace za katalýzy CYP450 - klidová 20 -25 mg/den - stresová až 10x více - cirkadiánní charakter uvolňování Glukokortikoidy - receptory Glukokortikoidní receptor - intracelulární receptory přítomné ve všech tkáních - bez přítomnosti hormonu inaktivované heat-shock proteiny - dimerizace komplexu receptor-hormon → translokace do jádra → vazba na GRE → zvýšená exprese genů - - - - Glukokortikoidy – fyziol. účinky Metabolické - zasahují do metabolismu tuků, cukrů i bílkovin - Cukry - ↓uptake Glu buňkami - ↑ glukoneogeneze - - Bílkoviny - ↑ uvolňování AK z bílkovin, ↓ syntézy bílkovin = katabolizmus + atrofie - Tuky - ↑ lipolýzy, usnadnění absorpce, redistribuce hypeglykémie = ↑ uvolnění inzulínu → ↑ukládání glykogenu v játrech, lipogeneze Glukokortikoidy – fyziol. účinky Metabolické - ↓ fce osteoblastů a ↑ osteoklastů - ↓ resorpce Ca2+ v ledvinách a ze střeva - zásah do metabolismu kolagenu = potlačení tvorby vaziva - mineralokortikoidní efekt - CNS - podílejí se na regulaci nálady - většinou „příjemné“ pocity, pocit „svěžesti“ i díky metabolickým efektům - cirkadiánní rytmy – vyšší aktivita dopoledne - po vysokých dávkách euforie/psychotické poruchy osteoporóza Glukokortikoidy – fyziol. účinky Ionty - snížení kalcémie a celkově množství vápníku v těle GIT - ↑ produkce HCl a pepsinu - riziko gastrických vředů, obzvlášť při kombinaci s NSPZL Krev - ↑ trombocyty a erytrocyty a hemoglobin - ↓ cirkulující lymfocyty a eozinofily Plod - stimulace tvorby surfaktantu - vývoj orgánů, zrání střevních enzymů - inhibice růstu kostí Glukokortikoidy – permisivní úč. Katecholaminy - kalorigenní efekt - lipolytický efekt Srdce - ↑ senzitivita ke katecholaminům a angiotenzinu II - ↑ kontraktility a tonu myokardu - Ledviny - nutné pro správnou glomerulární filtraci a tubulární clearence, zabraňují přestupu vody do buněk, udržují objem extracelulární tekutiny Glukokortikoidy – regulační úč. Suprese hypotalamo-hypofyzární osy - až úplná suprese uvolnění kortikoliberinu Vazotropní účinek - ↑ rezistence (katecholaminy) - ↓ cévní permeability - Na IS - v místě akutního zánětu - v místě chronického zánětu - v lymfoidní tkáni - Mediátory zánětu - pokles tvorby cytokinů a prostaglandinů Glukokortikoidy – patofyziologie Addisonova choroba - při destrukci nadledvin nebo sekundární - svalová slabost, hypotenze, deprese, anorexie, úbytek hmotnosti, hypoglykémie - nedostatečná reaktivita na zátěžové situace - terapie substituční - Cushingův syndrom - primární nebo sekundární - pod obrazem steroidního diabetu - terapie chirurgická s následnou substitucí - Glukokortikoidy – terapeutické úč. Protizánětlivý - blok fosfolipázy A2 Protialergický - inhibice rozpoznání alergenu - inhibice efektorové fáze - Imunosupresivní - v místě akutního zánětu - v místě chronického zánětu - v lymfoidní tkáni - Antiproliferativní - blok buněčného cyklu Glukokortikoidy – terapeutické úč. Látka Ekvipot. dáv. Antiflog. efekt Mineral. e. kortizol 20 mg 1 1 kortizon 25 mg 0,8 0,8 prednison 5 mg 4 0,8 prednisolon 5 mg 4 0 methylpredn. 4 mg 5 0 triamcionol 4 mg 5-10 0 dexametazon 0,75 mg 25 0 betametazon 0,6 mg 25 0 fludrokortizon - 10 125 Účinnost glukokortikoidů Glukokortikoidy – terapeutické úč. Délka působení glukokortikoidů •1-4x účinnější než kortisol •prednisolon, prednison •hydrokortison • •5-15x účinnější než kortisol •methylprednisolon •triamcinolon •paramethason •fluprednisolon • •cca 30x účinnější než kortisol •betametason •dexamethason krátkodobě působící střednědobě působící dlouhodobě působící (silnější suprese osy) Glukokortikoidy – indikace Protizánětlivá a imunosupresivní terapie - asthma bronchiale - lokální terapie - hypersenzitivní reakce - anafylaktický šok - autoimunitní onemocnění - prevence rejekce štěpu Onkologické indikace - součást kombinovaných režimů - edém mozku u cerebrálních metastáz Ostatní - horská nemoc - maligní exoftalmus Glukokortikoidy – indikace Substituční terapie - nejmenší nutné dávky - hydrokortizon 30 mg a fludrokortizon 0,05-0,3 mg/den - při zátěži a stresu nutno dávku zvýšit - Diagnostika – dexametazonový supresní test - testování schopnosti suprese H-H osy u pacientů se ↑ koncentrací kortizolu - dif. diagnostika - dávka 1-2 mg / 8-16 mg Glukokortikoidy – typy ter. režimů Krátkodobá aplikace vysokých dávek A) jednorázová (2-4 g methylprednizolonu) - polytraumata, septický, toxický šok - hydrokortizon 30 mg/kg - B) opakovaná (methylprednizolon, hydrokortizon, dexametazon) - anafyl. šok, status asthmaticus, hypoglykemické koma… - délka trvání max. 48 h - výjimečně až 7 dní Glukokortikoidy – typy ter. režimů Pulzní terapie - krátkodobé infuze několik dnů za sebou - původně u rejekce transplantátů - dnes převážně u imunitně podmíněných onemocnění rezistentních ke standardní terapii Prolongovaná terapie - ve většině oborů - především pro antiflogistické a imunosupresivní účinky - dávkování a délka závisí na aktuálním stavu pacienta - rozdíly v síle, délce trvání a četnosti než. účinků - ne hydrokortizon vzhledem k mineralokort. aktivitě. Glukokortikoidy – nežádoucí úč. Před zahájením terapie - vyléčení všech infekcí - vyšetření glykémie nalačno - kompenzace diabetu - preventivní aplikace vit. D - antiulceróza Glukokortikoidy – nežádoucí úč. V průběhu terapie - kontrola kompenzace DM - monitoring steroidních depresí - prevence myopatie a osteporózy - prevence trombembolií - v pediatrii konzultace se střediskem pro terapii růst. hormonem Glukokortikoidy – nežádoucí úč. Prevence - aplikace nejmenší účinné dávky - pokud možno lokální aplikace - kombinace s jinými léčivy - cirkadiánní terapie/alternující terapie - minimalizace použití depotních přípravků Glukokortikoidy – nežádoucí úč. Imunosuprese -↑ vnímavost k infekcím, aktivace latentních infekcí -zpomalené hojení ran -i u lokálního podání Útlum endogenní tvorby glukokortikoidů -akutní insuficience při náhlém vysazení vyšších dávek -prevence = ukončovat terapii postupným snižováním dávek Osteoporóza -riziko jen u chronické terapie -denzitometrické vyšetření Mineralokortikoidní účinek -retence vody a Na+ -↑ TK, ztráta K+ Glukokortikoidy – nežádoucí úč. Hyperglykémie, steroidní diabetes Svalová slabost, myopatie, atrofie Psychotropní účinky -nespavost, motorický neklid, vertigo, euforie, deprese -psychický návyk - GIT -exacerbace gastrických vředů -střevní perforace, akutní pankreatitida KVS - HT, ateroskleróza, kardiomyopatie, ↑ koagulopatie, arytmie Glukokortikoidy – nežádoucí úč. Oko -indukce glaukomu -korneální ulcerace u herp. keratitid Endokrinní -útlum růstu u dětí (terapie delší než 6 měsíců) -amenorea, pokles potence a libida - Kůže -atrofie -intradermální krvácení -akné, hirsutismus Glukokortikoidy – interakce Zvýšení účinnosti: ↑↑ vysoké dávky salicylátů hypoalbuminémie jaterní nedostatečnost Snížení účinnosti: BZD, barbituráty, rifampicin, hydantoiny