Poznámky ke cvičením z Farmakologie II Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL Lékařské fakulty MU a obsahuje pouze stručné podklady k probírané látce, jejichž doplnění o aktuální údaje a prohloubení jejich znalostí je předmětem jednotlivých cvičení. Z výše uvedených důvodů je patrné, že tento materiál obsahuje pouze základní informace NEDOSTATEČNÉ pro úspěšné absolvování průběžných testů ve cvičeních nebo složení zkoušky z daného předmětu. Hypolipidemika Ateroskleróza •je důvodem nejčastější příčiny úmrtí (infarkt myokardu) a invalidity (CMP, srd.selhání) v rozvinutých zemích •hyperlipidémie je společně s hypertenzí hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj aterosklerózy •další „ovlivnitelné“ rizikové faktory: tabák, dieta, DM I i II, obezita, fyzická aktivita, ↑LDL-C, lipoproteiny CRP, koagulační faktory, homocystein a ↓ HDL-C •aterogeneze •endoteliální dysfunkce •endoteliální poškození •transport LDL do cévní stěny + produkce VKR •fagocytóza oxidovaných LDL makrofágy •kumulace pěnových buněk •proliferace hladké svaloviny a zánětlivá fibroproliferativní odpověď •ruptura plaku •protektivním mechanismem je zpětný transport cholesterolu ve formě HDL [USEMAP] Biochemie lipoproteinů •Typy lipidů •cholesterol •triacylglyceroly •fosfolipidy •mastné kyseliny •Struktura lipoproteinů • lipofilní jádro (lipidy) + hydrofilní obal (apoproteiny) •Typy lipoproteinů •chylomikrony •VLDL •IDL •LDL •HDL •funkce – transport lipidů v krvi •apoproteiny – transportní funkce, kofaktory enzymů, interakce s receptory [USEMAP] Dyslipidémie •onemocnění charakterizované změnou plazmatických hladin cholesterolu a/nebo triglyceridů a/nebo HDL cholesterolu •Klasifikace: • dle původu: primární/sekundární • dle typu změněného lipoproteinu: • izolovaná hypercholesterolémie • izolovaná hypertriacylglycerolémie • kombinovaná hyperlipidémie • [USEMAP] Odkaz: Tabulka klasifikace hyperlipidémií dle Fredricksona Výsledek obrázku pro score chart cholesterol [USEMAP] 1 2 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias, European Heart Journal Advance Access published August 27, 2016 Odkaz 1: http://www.heartscore.org/cs_CZ Odkaz 2: http://www.heartscore.org/static_file/Escardio/Subspecialty/EACPR/Documents/risk-assessment-score-c ard.pdf Terapie aterosklerózy – režimová opatření •změna diety •zanechání kouření •pravidelný pohyb •kompenzace/prevence stresu •snížení nadměrné hmotnosti • Terapie aterosklerózy - léčiva •- vždy doplněk k režimovým opatřením!!! •Statiny •inhibitory HMG-CoA reduktázy •Fibráty •Inhibitory absorpce cholesterolu •ezetimib •pryskyřice • •Kys. nikotinová a její deriváty, rybí tuk a analoga Terapie aterosklerózy - statiny •inhibitory HMG-CoA reduktázy = blok konverze HMG-CoA na mevalonát •↓ syntéza cholesterolu +↑ počtu LDL receptorů v játrech = ↑ clearence LDL z plazmy do jater •také mírné ↓ plazmatických TG a ↑ HDL •reverzibilní kompetitivní inhibitory s krátkým účinkem: simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin •inhibitory s dlouhým účinkem: atorvastatin, rosuvastatin Terapie aterosklerózy - statiny •Další účinky •zlepšení funkce endotelu (NO sytázy) •potlačení vaskulárního zánětu •snížení agregace trombocytů •neovaskularizace ischemických tkání •zvýšení počtu cirkulujících endoteliálních progenitorů •stabilizace aterosklerotických plátů •antitrombotická a fibrinolytická aktivita •ochrana před sepsí • Terapie aterosklerózy - statiny •Farmakokinetika •aplikace per os •krátce působící na noc •vykrytí maxima syntézy v brzkých ranních hodinách •výrazná presystémová eliminace CYP (F kolem 30%) •vazba na plazm. bílkoviny (90%) •po hydroxylaci CYP i glukuronidace •simvastatin, lovastatin -proléčiva •exkrece do stolice (žluč) i ledvinami (10%) • Terapie aterosklerózy - statiny •Nežádoucí účinky •většinou dobře tolerovány •nezávažné NÚ: •myalgie, GIT poruchy, elevace jat. enzymů, insomnie nebo vyrážky •závažné NÚ: •poškození kosterní svaloviny až rhabdomyolýza •angioedém, intersticiální plicní onemocnění • Terapie aterosklerózy - fibráty •komplexní mechanismus účinku •agonisté PPARα = ↑transkripce genů pro lipoproteinovou lipázu, apoA1 a apoA5 •↑ příjmu LDL játry, ↓ hladin CRP a fibrinogenu, zlepšení glukózové tolerance a mírnění zánětlivé reakce (↓NF κB) •fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát, gemfibrozil, klofibrát •Indikace: •izolovaná hypertriacylglycerolémie – monoterapie •kombinovaná hyperlipidémie (↑ C i TG) – v kombinaci se statiny Terapie aterosklerózy - fibráty •Farmakokinetika •per os, dobrá absorpce, ↑ vazba na bílkoviny, enterohepatální recirkulace, exkrece převážně ledvinami •Nežádoucí účinky •nausea, zvracení, riziko cholelithiázy (↑ chol ve žluči), únava, pruritus, vyrážky •myozitidy až rhabdomyolýza (gemfibrozil+statiny) •arytmie Terapie aterosklerózy - ezetimib •blok transportního proteinu pro chol (NPC1L1) ve střevě = snížení absorpce chol z diety •neinterferuje s absorpcí jiných látek z diety •náhrada za pryskyřice •Indikace: v kombinaci se statiny u dyslipidémií = redukce dávky statinu •Kinetika: perorálně, absorpce do intestinálních epiteliálních buněk, metabolizace na aktivní metabolity, enterohepat. recirkulace •NÚ: průjmy, abdominální dyskomfort, vyrážky, angioedém Terapie aterosklerózy - pryskyřice •vazba žlučových kyselin GIT a narušení jejich recirkulace = nutnost syntézy de novo z chol = zvýšený metabolismus chol •mírné ↑ TAG, bez vlivu na HDL •Indikace: v kombinaci se statiny u závažných dyslipidémií, Kinetika: lokální efekt v lumen GIT, bez systémového úč. •NÚ: průjmy, flatulence, dyspepsie, zvýšení TG •Interakce: lipofilní vitamíny, thiazidová diuretika, digoxin, warfarin, časový odstup •kolesevelam, cholestyramin, kolestipol Terapie aterosklerózy – nová léčiva •Inhibitory PCSK9 proteázy - evolokumab, alirokumab –humanizovaná monoklonální protilátky –brání degradaci LDL receptorů = ↑clearance LDL –aplikace s.c. 1x za 14 dní nebo 1x za měsíc, NÚ – infekce HCD –↓ LDL až o 75% –Inhibitory MTTP - lomitapid –MTTP v hepatocytech a enterocytech –↓ tvorby VLDL a chylomikronů –závažné NÚ - steatóza –familiární hypercholesterolémie •alipogen tiparvovek –genová terapie, gen pro LPL –aplikace i.m. • –