Diuretika Fyziologie diurézy •nefron •základní funkční jednotka ledvin •glomerulus, prox. tubulus, Henleho klička, dist. tubulus • •diuréza •základní proces nutný pro udržení vodní a iontové rovnováhy organismu •zásadně ovlivňuje krevní tlak a exkreci mnoha látek včetně léčiv • •diuretika •látky zvyšující množství produkované moči •brání resorpci sodíku a vody v ledvinách • Fyziologie diurézy •glomerulární filtrace •vše s velikostí menší než albumin • •tubulární transport •prostup vody a iontů z tubulů přes buňku nebo mezi buňkami •symport/kotransport vs antiport •řada transportérů pro metabolity i léčiva • •diuretika •osmoticky aktivní látky •inhibitory specifických enzymů •blokátory symportu/antiportu • Diuretika •Kličková diuretika • blok Na+/K+/2Cl- transportu •nejsilnější diuretický efekt •perorálně/i.v. u akutních stavů •zvýšená diuréza i Mg a Ca – lze použít při hyperkalcémii •snížená exkrece kys. močové •NÚ: riziko metabolické alkalózy, hypotenze, hypo –natrémie, kalémie, chlorémie •I: chron. srd. selhání, hypertenze •furosemid • • Diuretika •Thiazidová diuretika •slabší diuretický efekt •především pro terapii hypertenze •lépe tolerována než furosemid •vazodilatační efekt •aktivují RAAS = diuretický efekt akutní a chronické aplikace je podobný •snižují exkreci Ca = výhoda u starších osob •NÚ: hypokalémie, hyponatrémie, alkalóza, hyperurikémie, porucha glukózové tolerance •hydrocholorothiazid, indapamid, chlorthalidon • • Diuretika •Kalium šetřící diuretika •antagonisté aldosteronu – spironolakton, eplerenon •inhibitory Na+/K+ antiportu – amilorid •slabý diuretický efekt, ale i přesto antihypertenzní účinek •revence hypokalémie v kombinaci s jinými diuretiky •srd. selhání, primární hyperaldosteronismus •NÚ: hyperkalémie, gynekomastie, poruchy men. cyklu • Diuretika •Inhibitory karboanhydrázy •zvýšená exkrece bikarbonátu, Na+, K+ a vody •riziko metabolické acidózy •i v terapii glaukomu, k urychlení aklimatizace ve vysoké nadmořské výšce •acetazolamid •Osmotická diuretika •glomerulární filtrace bez zpětné reabsorpce •intoxikace, akutní renální selhání •aplikace i.v. •mannitol • Antihypertenziva Arteriální hypertenze •opakované zvýšení krevního tlaku (TK) 140/90 mm Hg prokázané alespoň u 2 ze 3 měření TK, pořízených při nejméně 2 návštěvách u lékaře •prevalence v dospělé populaci 20-50 % • ČR asi 35 % •akcelerace aterosklerózy, zvýšení rizika vzniku IM, aterotrombotických komplikací CNS, CMP, srdečního selhání, chronického renální selhání Klasifikace arteriální hypertenze podle etiologie •Primární (esenciální) – asi 90 % všech nemocných s hypertenzí; multifaktoriální choroba bez známé organické příčiny. •Sekundární – onemocnění se zjistitelnou organickou příčinou, jejímž důsledkem je zvýšení krevního tlaku. –nefrogenní – nejčastější, provází onemocnění ledvin –renovaskulární – vyvolaná zúžením ledvinné tepny –endokrinní – onemocnění kůry či dřeně nadledvin, štítné žlázy, … –léková hypertenze – dlouhodobé podávání kortikoidů, NSA, hormonální antikoncepce, sympatomimetika, … –hypertenze v těhotenství Terapie arteriální hypertenze Cíl: dosažení hodnot TK pod 140/90 mm Hg, u pacientů s DM pod 140/85 mm Hg Nefarmakologické přístupy: • změna životního stylu - omezení příjmu Na+, kouření, alkoholu, NSAIDs, kortikoidů • aerobní zátěž, vyloučení izometrické zátěže • zvýšení podílu nenasycených MK ve stravě, K+, Ca2+ • snížení tělesné hmotnosti Přehled regulace krevního tlaku Hodnota krevního tlaku je určena antagonisté angiotenzinu vazodilatační látky kličková diuretka thiazidy beta blokátory Ca blokátory ACEi antagonisté aldosteronu antagonisté reninu RAAS sympatikus alfa mimetika objemem cirkulující tekutiny kapacitou cévního řečiště srdečním výdejem Antihypertenziva - přehled Základní antihypertenziva •ACE inhibitory (ACEi) •blokátory receptorů angiotensinu II •blokátory Ca2+ kanálů •diuretika •betablokátory 1. Doplňková antihypertenziva •látky působící centrálně •alfa-blokátory •látky s přímým vazodilatačním působením •inhibitory reninu RAAS •systém kontrolující vodní o iontové hospodářství organismu •pokles TK = podráždění baroreceptorů / snížení koncentrace Na+ v krvi/ zvýšený tonu sympatiku = sekrece reninu v ledvinách •renin mění neúčinný angiotenzinogen na také neúčinný angiotenzin I, ten je pomocí angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) měněn na aktivní angiotenzin II •angiotenzin II způsobuje zvýšení TK: •vazokonstrikcí •zvyšuje sekreci aldosteronu •stimuluje tonu sympatiku v CNS •stimuluje hypertrofii a fibrózu v srdci Antihypertenziva ovlivňující RAAS •inhibitory ACE - prily •antagonisté agiotenzinových AT1 receptorů – sartany •antagonisté reninu - kireny •léčiva 1. volby v terapii hypertenze MÚ: 1) reverzibilní inhibice ACE 2) blok degradace bradykininu •krátkodobé/dlouhodobé z hlediska t1/2 NÚ: hypotenze, suchý dráždivý kašel, hyperkalémie KI: těhotenství, kojení I: hypertenze, srd. selhání, AIM perindopril, lisinopril, ramipril, kaptopril…. ACEi Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu •MÚ: kompetitivní antagonizmus s AT II na receptorech AT1 •indikace jako ACEi •NÚ podobné jako ACEi – ale nevyvolávají kašel •KI jako ACEi •protektivní účinky na KVS jako u ACEi •losartan, valsartan, irbesartan • • • Sartany Blokátory receptoru pro angiotensin II Antagonisté reninu MÚ: vazba na aktivní místo reninu a inhibice jeho vazby na angiotensinogen, což je limitujícím krokem v kaskádě RAAS •nevhodné je použití u starších pacientů a Afroameričanů z důvodu nízké hladiny reninu •použití pouze u hypertenze •NÚ jako u sartanů + průjmy, artralgie •aliskiren, remikiren Blokátory vápníkových kanálů MÚ: blokují L typ Ca2+ kanálů srdečních a cévních svalových buněk = snížení srd. výdeje + vazodilatace = snížení TK •dihydropyridiny – amlodipin, nifedipin, nikardipin… •antihypertenziva, ICHS •rozdílný t1/2 •NÚ: edémy, hypotenze, reflexní tachykardie •nekombinovat s β blokátory (riziko bradykardie + hypotenze) •non-dihydropyridiny – diltiazem, verapamil •antiarytmika MÚ: antagonisté endogenních katecholaminů na β-adrenergních rc •nejvyšší četnost NÚ ze skupiny antihypertenziv 1. volby Farmakologické účinky: •zpomalení srdeční akce, snížení srdečního výdeje •útlum aktivity sympatiku, inhibice sekrece reninu •cílových hodnot TK je dosaženo až za cca 14 dní terapie!! •míra ↓ TK koreluje s poklesem cévní rezistence a negativně koreluje s věkem Kardioprotektivní účinky: - antiischemický – ↓ srdečního výdeje = ↓ spotřeba O2 - antiarytmický – elevace fibrilačního prahu - bradykardie → delší diastola → lepší průtok koronárkami Beta-blokátory neselektivní β1 selektivní (kardioselektivní) bez VSA kompetitivní antagonisté -sotalol (antiarytmikum) -timolol (antiglaukomatikum) -betaxolol -atenolol -metoprolol -bisoprolol -nebivolol -esmolol s VSA méně NÚ (↓ bradykardie, negativní inotropní a metabolické účinky) - karteolol (antiglaukomatikum) -acebutolol, -celiprolol (VSA na β2 → vazodilatace) Sympatolytika s kombinovanými účinky •blokátory II. generace •– blokují α i β rp + další účinky – antioxidanty, Ca2+ kanály, uvolňování NO • •labetalol -blok α1 + β1 a VSA na β2 a inhibice reuptaku NA -hypertenze (u těhotných), angina pectoris – •karvedilol -α1 + β a Ca2+ blok a antioxidant -hypertenze, ICHS, srdeční selhání Indikace: -HT -ICHS -arytmie -chronické srdeční selhání (!) -glaukom -ostatní (třes, anxieta) KI: -astma -AV blok -bradykardie -DM (relat.) -deprese (relat.) -poruchy erekce (relat.) Beta-blokátory NÚ: -bronchospazmus (neselektivní) -poruchy periferního prokrvení -bradyarytmie a KV blokáda -rebound fenomén – vysazovat postupně -negativní ovlivnění lipidového a glycidového metabolizmu -insomnie (noční můry), sedace, deprese, únava Agonisté imidazolinových receptorů imidazolinový receptor v prodloužené míše I1- v CNS a ledvině I2 - modulace bolesti, neuroprotekce I3 – sekrece inzulinu ↓ stimulace srdce + cév + ledvin sympatikem ↓ sekrece reninu a vazopresinu moxonidin Indikace: antihypertenziva do kombinace rilmenidin Centrálně působící antihypertenziva Centrálně působící antihypertenziva Centrální α2 agonisté (retence Na+, vhodná kombinace s diuretiky) α –metyldopa - falešný prekurzor NA + stimulace α2 - neovlivňuje glomerul. filtraci - léčba HT u těhotných žen, děti od 4 let klonidin - stimulace α2 a I1 NÚ: sedace, suchost v ústech, nazální kongesce, impotence, ortostatická hypotenze, rebound fenomén (klonidin) Centrální α2 agonista + periferní α1 antagonista urapidil – velmi silné anti HT, často používané na JIP/ARO Alfa blokátory - selektivní reverzibilní α1-lytika -neovlivňují α2 rp. - nezvyšují NA - Indikace: monoterapie – BHP v kombinaci – antihypertenziva NÚ: - ortostatická hypotenze zejména po 1. dávce (prazosin) → nutno začít s nižší dávkou podanou večer před spaním doxazosin terazosin prazosin (nereg.) Nitráty - terapie akutních ataků AP a HT Prostřednictvím volných SH-skupin vzniká nitrosothiol a uvolňuje NO v endotelu (EDRF) → aktivuje guanylcyklázu → ↑ cGMP →inhibice vstupu Ca2+ do buňky → vazodilatace + antitrombotický účinek NÚ: tachyfylaxe, bolesti hlavy, ortostatická hypotenze nitroglycerin – pro akutní ataky isosorbid dinitrát (ISDN) – infuze v HT krizi, profylaxe isosorbid 5-mononitrát (ISMN) – aktivní metabolit, chronická AP molsidomin – odlišná struktura, fibrinolytický účinek -pro zvládnutí akutního stavu sublingvální tablety a spreje Přímá vazodilatancia Léčiva v terapii ischemické choroby srdeční •onemocnění charakterizované omezeným průtokem krve v koronárách •nejčastější příčinou je ateroskleróza •akutní stavy •akutní infarkt myokardu •nestabilní angina pectoris •chronické stavy •stabilní angina pectoris •aginózní stavy – typický symptom – bolest za sternem - v důsledku ischemie myokardu - stabilní – bez zhoršování stavu, v pravidelných intervalech nebo při námaze - nestabilní – četnost záchvatů se zvyšuje, progredující onemocnění •akutní infarkt myokardu = nekróza myokardu Ischemická choroba srdeční Terapie •režimová opatření •dieta, fyzická aktivita, snížení hmotnosti •kompenzace diabetu, hypertenze •snížený příjem alkoholu a zanechání kouření •intervenční zákrok •farmakoterapie •nestabilní AP + AIM = akutní koronární syndrom •nitráty + kyselina acetylsalicylová v přednemocniční péči •klopidogrel – antiagregans •opioidy – analgetika •v nemocniční péči – antikoagulancia, fibrinolytika, intervenční zákrok Ischemická choroba srdeční •farmakoterapie •chronická ICHS •nitráty sublinguálně pouze jako symptomatická terapie k akutní úlevě od bolesti •beta blokátory •blokátory Ca kanálů •antiagregancia – kys. acetylsalicylová •ACEi •statiny •trimetazidin – metabolický modulátor, snižuje spotřebu kyslíku v myokardu Ischemická choroba srdeční Léčiva srdečního selhání •stav, kdy srdce není schopné pokrýt metabolickou potřebu tkání •akutní •nejčastěji v důsledku akutního koronárního syndromu •chronické •nejčastěji v důsledku chronické ICHS a hypertenze •hypertrofie a dilatace levé komory Terapie •režimová opatření, chirurgický zákrok •farmakoterapie • Srdeční selhání Terapie •akutní srd. selhání •furosemid, betablokátory, ACEi – snížení preloadu •nitráty, opioidy •dopamin, dobutamin, noradrenalin, levosimendan – posílení kontraktility •chronické srd. selhání •ACEi, betablokátory, diuretika •kyselina acetylsalicylová •inotropika • Srdeční selhání Terapie – inotropika digoxin •inhibitor Na+/K+ATPázy = zvýšený influx Ca do kardiomyocytů = zvýšení kontraktility a zpomalení srd. frekvence •nízký terap. index, toxicita potencována hypokalémií •NÚ: nevolnost, zmatenost, arytmie, slabost Inhibitory fosfodiesterázy III •také zvyšují influx Ca do kardiomyocytů •NÚ – arytmie •milrinon Srdeční selhání