• •LÉKY POUŽÍVANÉ PŘI PORUCHÁCH SRÁŽLIVOSTI KRVE •PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. Krev a hemokoagulace • Antikoagulancia • Fibrinolytika (antitrombotika) • Antiagregancia/protidestičkové látky • • Antifibrinolytika • Hemostatika • Krevní produkty • Krev a hemokoagulace Antikoagulancia • látky zabraňující hemokoagulaci • neúčinné vůči chronickým trombům • MU: interakce na úrovni antitrombinu III a syntézy hemokoagulačních faktorů • většinou nutný monitoring účinnosti (APTT) nebo PT • Indikace: • Hluboká žilní trombóza • Plicní embolizace • Arteriální embolizace • Prevence arteriálních embolů při postižení srdečních chlopní, fibrilaci síní a akutním infarktu myokardu • •Přímá • - heparin a jeho deriváty •Nepřímá • - perorální antikoagulancia • •PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA •1. NEPŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU (FIIa) §heparin (nefrakcionovaný) UFH §nízkomolekulární hepariny LMWH §středněmolekulární heparin §heparinoidy §pentasacharidy • •2. PŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU (FIIa) §hirudiny §gatrany * • •3. PŘÍMÉ INHIBITORY FXa §xabany * •* Společně označovány jako tzv. NOACs = novel oral anticoagulans •Podporují a stimulují inhibiční účinek antitrombinu III, a ten inhibuje TROMBIN •Přímo inhibují TROMBIN (FIIa) •Inhibují FXa - „o patro výš“ ð inhibují vnější i vnitřní cestu koagulace Antikoagulancia - heparin a jeho antikoagulační deriváty •MECHANISMUS ÚČINKU •vazba heparinu na aktivní místo antitrombinu III a obnažuje aktivní místo pro rychlou reakci s proteázami (urychluje reakci cca 1000x) • •antikoagulační aktivita heparinu je závislá na přítomnosti specifických inaktivátorů trombinu, jmenovitě na antitrombinu III, který ireverzibilně inhibuje aktivitu trombinu a některých dalších koagulačních faktorů (např. faktoru Xa) • •heparin zrychluje a podporuje interakce antitrombinu III – = inaktivace faktorů IIa a Xa •Účinek heparinu závisí na přítomnosti antitrombinu III ð •ð vhodné jeho hladinu při delší léčbě monitorovat. ! Antikoagulancia - heparin • produkován žírnými bkami a vyplavován z nich hlavně v játrech, plicích a střevě • • fyziologická funkce není známa, vyplavován společně s histaminem • • in vitro prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) • • snižuje vyplavování destičkového růstového faktoru i adhezivitu trombocytů • • účinný in vitro i in vivo narozdíl od perorálních antikoagulancií • • eliminační poločas je úměrný podané dávce • Antikoagulancia - heparin • Indikace: •udržení fluidity krve při mimotělním oběhu, prevence a léčba arteriózního a venózního trombembolismu •hemodialýza •diseminovaná koagulopatie • • NÚ: •krvácivé stavy zejména krvácení do moči, tráv. trubice a nadledvin •trombocytopenie – 2 typy • - časná lehčí • - HIT = heparinem indukovaná trombocytopenie • - pozdější těžší forma •hypersenzitivní reakce • Antikoagulancia - heparin • KI: aktivní krvácení • stav po čerstvém chirurgickém zákroku • maligní hypertenze – trombocytopenie – hrozící potrat – •Protamin sulfát = specifický antagonista heparinu – při předávkování 1mg/100j heparinu – bazický protein s afinitou k negativně nabitému heparinu a tvoří inertní komplex • Antikoagulancia - LMWH •Nízkomolekulární hepariny • vznikají degaradací standardního heparinu • mol. hmotnost cca 4-6 kDa • MU: proti faktoru Xa • aplikace subkutánní • menší riziko krvácení a indukce trombocytopenie • •Výhody LMWH oproti UFH: §pacienti si ho mohou aplikovat sami (s.c.) §snížené riziko výskytu HIT • •nadroparin •enoxaparin •dalteparin •bemiparin • • • Antikoagulancia •Heparinoidy •polysírové estery sacharidů např. heparansulfát •topické použití •dají se použít jako substituce za heparin při rozvoji trombocytopenie •heparansulfát, dermatansulfát • •Sulfonovaný pentasacharid •nejmenší fragment heparinu s antikoagulační aktivitou • aplikace s.c. •účinek především na Xa •fondaparinux • Antikoagulancia •Přímé inhibitory trombinu • reagují s trombinem přímo bez účasti antitrombinu •Hirudiny • náhrada za heparin u HIT • lepirudin, desirudin • •Gatrany • vyvinuty pro perorální antikoagulační léčbu bez nutnosti monitoringu • využití především v ortopedii •dagibatran, melagatran x xymelagatran (proléčivo) • •antitrombin III • hlavně při vrozeném deficitu • Antikoagulancia •Xabany •přímá inhibice Xa (obě cesty hemokoagulace) •perorální podání •bez vlivu na trombocyty nebo trombin •bez nutnosti monitoringu •1x denně •KI – hepatopatie • •rivaroxaban •apixaban •betrixaban • Antikoagulancia •ANTIDOTA pro NOAC •idarucizumab •pro dabigatran •monoklonální protilátka, afinita pro dabigatran 350x vyšší než pro trombin •i.v. 4g, registrován •andexanet-alfa •pro xabany, modifikovaný Xa •i.v. 400 mg, II. fáze klinického hodnocení •aripazin •univerzální antidotum pro NOAC •váže se ke xabanům a gatranům pomocí vodíkových můstků •II. fáze klinického hodnocení • Nepřímá antikoagulancia • liposolubilní deriváty 4-hydroxykumarinu • strukturou podobné vitaminu K •MÚ: kompetitivní antagonismus vitamínu K • = nefunkční hemokoagulační faktory (PIVKA) • • - inhibice karboxylace proteinu C a jeho kofaktoru proteinu S což jsou fyziologicky účinné antikoagulační látky • • •účinné pouze in vivo •postupný nástup účinku (2-3 dny) •účinnost ovlivněna dietou Nepřímá antikoagulancia • výrazná vazba na plazm. bílkoviny (až 99%) • metabolizace v játrech přes CYP450, exkrece žlučí i močí • řada lékových interakcí •NÚ: • - krvácení v kůži a mukózních orgánech, GIT, ledvinách, mozku, atd. • - zřídka nekróza tenkého střeva nebo kůže • •KI: gastrointestinální ulcerace –trombocytopenie –maligní hypertenze – • antikoagulační účinek může být přerušen podáním vitamínu K Nepřímá antikoagulancia •I: profylaxe trombebolických onemocnění – hluboká žilní trombóza – plicní embolie • přerušení účinku vit. K iv v dávce 20-40mg • •warfarin • po nebo iv aplikace • antikoagulační aktivita i u jeho metabolitů •cílová hodnota INR 2-3 •D: 3-10mg – iniciační dávky 5-15mg s udržovací 5-7 mg – •dikumarol •etylbiskumacetát •fenprokumon Fibrinolytika (trombolytika) •Fibrinolytika (trombolytika) jsou aktivátory plazminogenu (PA). • •Ideální trombolytikum by mělo být podáváno i.v. a mělo by působit selektivní trombolýzu na krevní sraženině bez aktivace plazminogenu na plazmin v plazmě. • • •Fibrinolytika •I. generace •II. generace Fibrinolytika (trombolytika) • • •II. generace •Nejsou selektivní a úspěšná lýza sraženiny je doprovázena systémovou •fibrinolýzou. • • streptokinasa • • urokinasa • •Vážou se na fibrin a působí selektivní fibrinolýzu na sraženině bez systémového ovlivnění. • • t-PA: altepláza • retepláza tenektepláza • • anistreplasa • • •I. generace Fibrinolytika (trombolytika) •Klinické využití: •závažná plicní embolizace • •trombóza hlubokých žil • •arteriální okluze • •terapie infarktu myokardu • • •Nežádoucí účinky: krvácení • • Fibrinolytika (trombolytika) •Kontraindikace • Absolutní kontraindikace • –aktivní krvácení z traumatu intrakraniálního a hrudního – –krvácení při vaskulárních poruchách a při nádoru • • Relativní kontraindikace • • hypertenze • • jiná rizika krvácení • • Fibrinolytika (trombolytika) •streptokináza •neenzymatický protein izolovaný z β-hemolytického streptokoka • nepřímo působící aktivátor plazminogenu • parenterální podání může způsobit lýzu AKUTNÍHO trombu • I: účinný lék při rekanalizaci po IM – infuze 1.5 mil. j/h + AcSal – u ostatních indikací: hluboká trombóza, plicní embolie, akutní uzávěr arterie se používá v nízkých dávkách dlouhodobě • většinou trvá terapie 24-72h; maximálně 5 dní • • Fibrinolytika (trombolytika) •urokináza •humánní původ • přímý aktivátor plazminogenu • není antigenní • slabší účinky než streptokináza • •tPA • vysoká vazebná afinita pro fibrin • terapeut. koncentrace 1000x vyšší než fyziologické • po i.v. podání působí selektivně na sraženině • krátký t1/2 = riziko reokluze • retepláza a tenektepláza • • Fibrinolytika (trombolytika) • zabraňují vazbě plazminu na fibrin • • využívána jako přídavné látky při náhradě koagulačních faktorů při krvácení po chirurgických zákrocích (např. po tonzilektomii) • • při stomatologických zákrocích u hemofiliků • • častým nežádoucím účinkem je nauzea • • kyselina ε-aminokapronová (EACA) • • kyselina tranexamová • • kyselina p-aminometylbenzoová (PAMBA) • • aprotinin • • Antiagregační (protidestičkové) látky •inhibují agregaci destiček, mohou být podávány pro specifickou profylaxi arteriální trombózy a mají své místo především v sekundární prevenci infarktu myokardu • • antiagregační terapie po infarktu musí být zahájena co nejdříve (do 2 hodin) • • tyto látky se používají obvykle současně s heparinem k udržení potřebné perfúze a omezení velikosti infarktu • • antiagregancia, které nelze využít pro jejich antiagregační aktivitu: hydrochlorochin, klofibrát, indometacin, fenylbutazon, některé prostaglandiny a neurotropní látky • • Antiagregační (protidestičkové) látky •Mechanizmy účinku • •1. inhibice tvorby tromboxanu A2 - inhibice COX • AcSal, indobufen, sulfinpyrazon • •2. inhibice tvorby tromboxanu A2 zvýšením hladiny cAMP v trombocytu • inhibice fosfodiesterázy – dipyridamol, pentoxifylin, cilostazol • stimulace adenylátcyklázy – prostacyklin a analogy • •3. inhibice tvorby fibrinogenových můstků mezi trombocyty • inhibice receptoru pro ADP v membráně trombocytu - tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor • inhibice receptoru pro fibrinogen v membráně trombocytu (IIb/IIIa) – tirofiban, lamifiban, monoklonální protilátky – abciximab) • • Antiagregační (protidestičkové) látky •Indikace: • • ischemické cerebrovaskulární onemocnění • • ischemická choroba srdce • • onemocnění periferních tepen • • omezení trombogenních vlastností umělých materiálů • • Antiagregační (protidestičkové) látky •kyselina acetylsalicylová • v organismu se deacetyluje a ireverzibilně inhibuje COX • trombocyty narozdíl od endotelu nejsou schopny syntézy COX = selektivní inhibice COX trombocytů (životnost 7-10dní) • na dávce závislý účinek • nízké dávky AcSal až 50% snížení vzniku IM a náhlé smrti u pacientů s anginou pectoris • i další NSAID (ibuprofen, naproxen) mají antiagregační vlastnosti, ale neinhibují COX ireverzibilně • D: 75-325mg/den, většinou 50-100mg denně • • Antiagregační (protidestičkové) látky •indobufen • COX reverzibilní inhibice • 99% vaba na pl. proteiny, po konjugaci renální exkrece • 2x200mg, drahý • •dipyridamol • neovlivňujě agregaci in vitro • snižuje adhezivitu k poškozenému endotelu • zesiluje účinky PGI2 = stimulace adenylát cyklázy • D:75mg3x/day • •cilostazol • PDE3 inhibice, TAG (-10%) HDL CHOL (+10%) • 100 mg 2x/den • intermitentní klaudikace • • Antiagregační (protidestičkové) látky •epoprostenol - PGI2 • antiagregační a vazodilatační aktivita • zvyšuje aktivitu adenylát cyklázy = pokles intracelulárních hladin Ca2+ • parenterálně – i.v. infuze • t1/2 3-6 min • plicní hypertenze, hemodialýza u pacientů s KI heparinu •iloprost • syntet. analog PGI2 • inhalačně, plicní hypertenze • odstraněn z organismu během 0,5-1 hodiny •treprostilin •selexipag •analog PGI2 agonista IP receptoru • • Antiagregační (protidestičkové) látky •Antagonisté P2Y12 •MÚ: ireverzibilní inhibice vazby ADP k receptoru na povrchu destiček = blok stimulace receptoru IIb/IIIa a tvorby fibrinových můstků •tiklopidin • nástup účinku během několika dnů a trvá 7-10 dnů • D: 250-500 mg • NÚ: závažné, průjmy, změny v krevním obraze •klopidogrel • více účinný a méně nežádoucích účinků • v kombinaci s AcSal po implantaci stentů •prasugrel •podobný klopidogrelu • •ticagrelor, cangrelor – reverzibilní antagonisté • Antiagregační (protidestičkové) látky •sulfinpyrazon • inhibuje adhezi trombocytů a vyplavovací reakci • prodlužuje životnost destiček v oběhu • •sulotroban, ditazol, dextransulfát • antagonisté TXA2 • •tirofiban, lamifiban; amidoximy, abciximab • antagonisté IIb/IIa Rc • zatím pouze při akutních ischemických stavech • •pentoxifylin • zlepšuje deformabilitu erytrocytů • inhibuje fosfodiesterázu a stimuluje syntézu PGI2 • snižuje hladinu fibrinogenu a viskozitu krve • Hemostatika •Používají se pro zmírnění nebo zastavení krvácení při poraněních nebo po chirurgickém zákroku nebo při onemocněních, která se projevují nadměrným •krvácením. • •S vasokonstrikčním účinkem • • etamsylát • • ornipressin • • terlipressin • • desmopressin • •Bez vasokonstrikčního účinku • • želatina • • želatinová houba • • kolagen • Objemové náhrady •typicky v terapii šoku • •Krystaloidy •možnost difuze do intersticia •pro kompenzace ztrát krve nutno3-4x vyšší objem než je velikost nutné náhrady •riziko otoků •fyziologický roztok, Ringerův roztok, 7,5% NaCl • •Koloidy •riziko anafylaktoidních reakcí a zhoršení koagulace •plazmatické substituenty vs expandéry •roztoky albuminu + dextrany Krevní náhrady •u šokových stavů s krevní ztrátou > 30% •erytrocytární koncentráty nebo plazmatické deriváty • •náhražky plazmy §roztoky lidského albuminu (5-20%) • Albunorm®, Alburex®, Flexbumin® §čerstvě zmražená plazma •humánní koagulační faktory •Advate® rekombinantní antihemofilický faktor VIII •Benefix® rekombinantní koagulační faktor IX •Alprolix® rekombinantní koagulační faktor IX + Fc fúzní protein •Beriate® lidský koagulační faktor VIII z plazmy •Haemate P® lidský koagulační faktor VIII a lidský von Willebrandův faktor •Kanavit® vitamin K - injekční emulze nebo jako kapky •Feiba® anti-inhibiční komplex koagulačních faktorů •Novoseven® koagulační faktor FVIIa §