•Antidepresiva •PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. •Deprese Symptomy DSM-5 ICD-10 Depresivní nálada √ √ Anhedonie (ztráta zájmu, požitku) √ √ Změny tělesné hmotnosti √ √ Poruchy spánku √ √ Psychomotorické problémy √ √ Únava √ √ Poruchy kognice √ √ Myšlenky na smrt (sebevražedné) √ √ Pocity bezcennosti / nadměrné viny √ √ Problémy se sebedůvěrou, sebevědomím √ •alespoň 5 symptomů dlouhodobě, minimálně 2 týdny každý den WHO 350 mil. celosvětově (1 z 20) TOP10 – morbidita a mortalita •Patofyziologie deprese 1.monoamimová teorie –nedostatek / snížená aktivita 5-HT, NA 2.neurotrofická teorie –nízká aktivita BDNF 3.genetická teorie –mutace genů pro neurotransmitery a transportéry 4.neuroendokrinní teorie –nadměrná aktivita glukokortikoidů 5.teorie dysregulace cirkadiánního rytmu –melatonin •Patofyziologie deprese •Farmakologická deprese • deprese jako nežádoucí účinek některých chronicky podávaných léčiv • léčiva ovlivňující neurotransmisi v CNS •– ligandy receptorů pro D, NA nebo 5-HT –ovlivnění metabolismu neurotransmiterů –ovlivnění transportu neurotransmiterů • například: •kortikosteroidy, hormony •návykové látky •léčiva KVS, antihypertenziva •cytostatika •Terapie deprese 1.Farmakoterapie –antidepresiva –ostatní léčiva 2.Nefarmakologické metody –psychoterapie –neurostimulační metody –ostatní – •Antidepresiva •léčiva, která působí zlepšení patologicky depresivní nálady a dalších příznaků, které ji doprovázejí • • •charakteristický opožděný nástup antidepresivního účinku −1 - 3 týdny • •řada vedlejších nežádoucích i žádoucích účinků = lze použít i v jiných indikacích než jen u deprese •Mechanismus účinku •odstraňují deficit neurotransmise (5-HT, NA, DA) v CNS A.zvýšením koncentrace neurotransmiterů v synaptických štěrbinách mezi neurony CNS »blokádou jejich zpětného vychytávání (SSRI, SARI, NRI…) »inhibicí metabolické degradace monoaminů (IMAO) »zvýšeným uvolňováním z presynaptických částí neuronů »podáváním prekurzorů (spíše jen terapeutické pokusy) B.přímý vliv na subtypy určitých receptorů v CNS »stimulace 5-HT1A, MT-1, MT-2 »blokáda α2, blokáda 5-HT2A, 5-HT2C C.působení na sekundární nebo terciální messengery •Mechanismus účinku •Mechanismus účinku •1) neselektivní serotonergní (5-HT) působení •vede po delší době ke změně denzity receptorů a k dalším změnám, jež jsou podkladem antidepresivního a anxiolytického působení • •NÚ: •sexuální dysfunkce •extenzivní působení – serotoninový syndrom •agitovanost, zmatenost, vegetativní příznaky •Mechanismus účinku •2) neselektivní noradrenergní (NA) působení •může vést rovněž k antidepresivnímu účinku •aktivace pacienta - uplatnění u pacientů se zvýšenou únavností •NÚ: •tremor •tachykardie, hypertenze •3) α1 antagonismus •vazodilatace, snížení krevního tlaku • NÚ: •ortostatická hypotenze •reflexní tachykardie •4) α2 antagonismus •zvýšení NA transmise v CNS - antidepresivní účinek •Mechanismus účinku •5) neselektivní dopaminergní (DA) působení •podobné neselektivnímu 5-HT a NA účinku •zmírnění příznaků jako je hypobulie, anhedonie (redukovaný pozitivní afekt) •ovlivnění kognitivních funkcí •NÚ: •riziko zhoršení psychotických příznaků • •6) D2 antagonismus •mezolimbická oblast – ovlivnění psychotických příznaků, ale depresogenní •nigrostriatální dráha – rozvoj extrapyramidových NÚ •tuberoinfundibulární dráha – hyperprolaktinémie a přidružené komplikace •Mechanismus účinku •7) antagonismus na muskarinových (M) receptorech •anticholinergní syndrom »centrální −hypoprosexie, poruchy paměti, zhoršení kognice, delirium »periferní −zpomalení peristaltiky až ileus, poruchy močení, tachykardie, snížení sekrece žláz slinných a potních, vazodilatace kožních cév) - •8) antagonismus na H1 receptorech •sedace •zvýšení chuti k jídlu •vzestup hmotnosti •Antidepresiva 1.TCA, TeCA tricyclic antidepressants, tetracyclic antidepressants 2.SSRI selective S reuptake inhibitors 3.SARI S antagonist, reuptake inhibitor 4.SNRI S and NA reuptake inhibitors 5.NaSSA NA and specific serotonergic antidepressant 6.MASSA melatonin agonist and selective S antagonist 7.SMS selective modulators of S 8.NDRI NA and D reuptake inhibitor 9.SSRE selective S reuptake enhancer 10.NARI NAreuptake inhibitor 11.iMAO monoamine oxidase inhibitors 12.ostatní (třezalka, doplňky stravy) S – serotonin NA – noradrenalin D – dopamin •1. tricyklická AD •MÚ: 1) inhibice zpětného vychytávání 5-HT, NA, DA •inhibice transportérů SERT, NAT, DAT = SRI, NRI, DRI •2) přímý účinek na receptory (i zdroj NÚ) –antagonismus na H1, M, α1 aj. 5-HT2A a 5-HT2C – zdroj mnoha NÚ –agonismus 5-HT1 •3) down-regulace postsynaptických receptorů po dlouhodobém podávání •NÚ: sucho v ústech, zácpa, impotence, sedace, zvýšení hmotnosti, arytmie..... •imipramin, klomipramin, amitriptylin, nortriptylin, dosulepin •2. SSRI •MÚ: inhibice zpětného vychytávání 5-HT –léky první volby u gerontů, kardiaků, rizika suicida –nízký výskyt NÚ, malé riziko teratogenity •NÚ: většina vymizí do 4 týdnů, GIT intolerance, tremor, živé sny, sexuální dysfunkce, podlitiny, krvácení –syndrom z náhlého vysazení –interakce: serotoninový syndrom, krvácivé stavy, CYP •fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, escitalopram, sertralin •3. SARI •trazodon 1.SRI – inhibitor reuptaku 5-HT 2.agonista 5-HT1A 3.blokáda postsynaptických 5-HT2C 4.blokáda postsynaptických 5-HT2A 5.α1-adrenolytický účinek 6.H1 antagonista • •Pozitiva: •anxiolytický účinek •zlepšení struktury spánku (u insomnií) •nízké riziko rozvoje sexuálních NÚ • •↓ dávky •(25 – 150 mg) •hypnosedativní, •anxiolytický •↑ dávky •(150 – 600 mg) •antidepresivní • •4. SNRI •inhibice transportérů SERT a NAT = ↑ aktivity NA, 5-HT a částečně i D •„aktivace“ pacienta, kognitivní zlepšení •potenciace účinku analgetik •zvýšení rizika suicidia zejména u mladších pacientů •snížení chuti k jídlu, anxieta, sex. dysfunkce, hypertenze •venlaflaxin, duloxetin •5. NASSA •mianserin •inhibitor zpětného vychytávání NA •blokáda 5-HT2, 5-HT3 •blokáda α2 presynaptických autoreceptorů •blokáda α1 receptorů •blokáda H 1 receptorů •↓ anticholinergní účinky – slabé vegetativní příznaky •mirtazapin •neinhibuje reuptake monoaminů, jinak stejný jako mianserin • • • • •disinhibice uvolňování NA a 5-HT •sedativní účinek • •6. MASSA •agomelatin 1.agonista MT-1 a MT-2 receptorů (melatonergní) 2.antagonista 5-HT2C receptorů •neinterferuje s vychytáváním monoaminů •nemá afinitu vůči α, β, H1, M, DA, GABA receptorům •podáván večer/na noc, krátký poločas •metabolizace CYP1A2, výrazný 1st pass effect – •Indikace: •deprese s mnoha příznaky (nespavost, úzkost, změny hmotnosti, atd.) •7. SMS •vortioxetin •MÚ: Multimodální 1.SRI – inhibuje reuptake 5-HT •neovlivňuje transport NA, DA 2.agonismus 5-HT1A (0,96) •dlouhodobá stimul. = down-regulace rc → ↑ 5-HT 3.parciální agonismus 5-HT1B (0,55) 4.antagonismus 5-HT3 (antiemetický úč.), 5-HT1D, 5-HT7 • •FK: 2D6 – neaktivní metabolity • T 1/2=66 hod •NÚ: Serotoninový syndrom • Sexuální dysfunkce: SSRI > vortioxetin > trazodon, mirtazapin FDA, EMA: 2013, ČR 2015 •8. NDRI •bupropion •inhibice NAT, DAT •minimálně ovlivňuje vychytávání serotoninu •Pozitiva: •neovlivňuje sex. funkce •méně NÚ anticholinergních, KVS, anti H1 (vzestup hmotnosti) •NÚ: •vyšší riziko epileptiformních záchvatů (↑ dávky) •zhoršení/aktivace psychotických příznaků •Indikace: •depresivní episody + prevence relapsu a rekurence episod •anticravingová látka - k odvykání kouření •11. iMAO •1. generace •neselektivní, ireverzibilní •nepoužívá se, NU – hypertenzní krize, hepatotoxicita, dieta •tranylcypromin • •2. generace •selektivní •MAOA – moklobemid – reverzibilní, antidepresivum •MAOB - selegilin, rasigilin – ireverzibilní, Parkinsonova ch. •Příčiny selhání léčby •25% riziko selhání farmakoterapie •non compliance •špatně zvolené dávkování •další léčiva •abusus (alkohol, kofein) •faktory prostředí •nástup účinku inhibitorů zpětného vychytávání monoaminů: •za 2-3 týdny •pokud po 4-6týdenní aplikaci žádné zlepšení → změna AD