•Farmakoterapie alergických stavů, Antihistaminika Terminologie •ALERGIE •nepřiměřená reakce imunitního systému na látky, které jsou běžnou součástí našeho prostředí •ALERGEN •původce alergické reakce, např. pyly, prach, potraviny, léčiva,… •alergeny aktivují IgE protilátky na povrchu žírných buněk a bazofilů – dojde k uvolnění mediátorů alergické reakce (histamin, …) •HISTAMIN •váže se na „histaminové receptory“ – H1, H2, H3, H4 •mediátor alergické reakce, během níž dochází k jeho vyplavení •během alergické reakce se váže na H1 receptory a vyvolává typické příznaky (svědění až bolest, začervenání, otok, ztížené dýchání až dušnost, zvýšená sekrece žláz) •ANTIHISTAMINIKA •blokují účinky histaminu •protialergické působení mají H1 antihistaminika Farmakoterapie alergií •vždy jako doplněk režimových opatření •H1 antihistaminika •glukokortikoidy -lokálně x systémově •stabilizátory žírných buněk -prevence alergické reakce •specifická imunoterapie -snížení citlivosti pacienta na příčinný alergen Antihistaminika •váží se na histaminové receptory, nevyvolávají žádný účinek, pouze zabraňují vazbě histaminu na receptory – jsou to ANTAGONISTÉ •H1 antihistaminika -použití u: alergické reakce, zvracení (kinetózy), nespavosti, úzkosti,… •H2 antihistaminika -snižují produkci žaludeční HCl (léčba překyselení žaludku -„pálení žáhy“), vředová choroba žaludku •cimetidin, ranitidin, famotidin •H3 antihistaminika -betahistin - zlepšuje mikrocirkulaci ve vnitřním uchu vazodilatací kapilár -terapie: tinitus (ušní šelest), vertigo (závrať), Menièrova choroba (onemocnění vnitřního ucha) - H1 antihistaminika •blokují účinky histaminu na H1 receptorech, jsou reverzibilní kompetitivní antagonisté •potlačení svědění •potlačení vasodilatace (↓začervenání) •potlačení cévní permeability (↓otok) •zabránění kontrakce hladkým svalům bronchů (X ztížené dýchání) •tři generace •1. generace – „sedativní“ •2., 3. generace H1 antihistaminika 1. generace •starší látky, působí tlumivě – díky své struktuře pronikají do CNS, nežádoucí účinky •děti, senioři – excitace („paradoxní reakce“) •zvýšení chuti k jídlu •dimetinden (Fenistil®) •moxastin (Kinedryl®) •ketotifen H1 antihistaminika – vyšší generace •novější látky, mají minimální sedativní účinky •širší antialergický účinek •málo nežádoucích účinků •cetirizin, levocetirizin •loratadin, desloratadin •azelastin • H1 antihistaminika Nežádoucí účinky •sedativní (řidiči, obsluha strojů) •paradoxní reakce (děti, senioři ) = excitace (nespavost, nervozita, tachykardie, třes, ...) •zvýšení chuti k jídlu •vznik arytmií •1.generace Stabilizátory žírných buněk •látky, které zabraňují uvolňování prozánětlivých faktorů stabilizací membrány žírných buněk •k preventivní léčbě, neřeší akutní potíže •kromoglykát, ketotifen, nedokromil •alergické rhinitidy a konjuktivitidy • Imunosupresiva Imunosupresiva •funkce imunitního systému – reakce na škodlivý podnět a jeho eliminace •selhání imunitního systému – patologický proces, poškození organismu •imunosupresiva = látky, které potlačují funkci imunitního systému •používají se např. u : •autoimunitních onemocnění •alergických reakcí •v transplantační medicíně Imunosupresiva •NESPECIFICKÁ •glukokortikoidy (př. dexametazon, hydrokortizon, prednizolon) •cytostatika s imunosupresivním účinkem (př. metotrexát, azathioprin) •látky vázající se na imunofiliny (př. cyklosporin) •cílená léčba – (př. protilátky proti lymfocytům) •ostatní (př. mykofenolát) •SPECIFICKÁ •specifická alergenová terapie Glukokortikoidy Glukokortikoidy - fyziologie •nadledviny -zona glomerulosa (mineralokortikoidy) -zona fasciculata (GK, pohlavní hormony) -zena reticularis (GK, pohlavní hormony) •široké spektrum účinků -zasahují do metabolismu cukrů, tuků i bílkovin -mají velmi silné protizánětlivé a imunosupresivní účinky •regulace sekrece -ACTH (= adrenokortikotropní hormon, kortikotropin) -CRH (= corticotropin-releasing hormon, kortikoliberin) •endogenní GK – kortizol (=hydrokortizon), kortikosteron, kortizon •exogenní GK – dexamethazon, predizolon • •MECHANISMUS ÚČINKU •receptor v cytoplasmě •lipofilní charakter – dobrý prostup přes cytoplasmatickou membránu •v cytoplasmě vazba na receptor, vznik komplexu receptor-GK •komplex vstupuje do buněčného jádra, zde se váže na DNA a ovlivňuje proteosyntézu Glukokortikoidy Terapeutické účinky glukokortikoidů 1.protizánětlivé 2.imunosupresivní 3.protialergické 4.antiproliferativní Protizánětlivé účinky •glukokortikoidy inhibují syntézu mediátorů zánětu – zasahují do metabolismu kyseliny arachidonové -katalyzují syntézu lipokortinu, který inhibuje fosfolipázu A2 -fosfolipáza A2 – klíčový enzym v syntéze zánětlivých mediátorů •ovlivňují chronický i akutní zánět • Imunosupresivní účinky •glukokortikoidy jsou jedny z nejdůležitějších imunosupresivních léků •inhibují rozpoznání a expozici antigenu •inhibují aktivaci lymfocytů •inhibují fagocytózu •blokují buněčný cyklus Další účinky •Antialergické •snižují uvolnění histaminu z bazofilů •inhibují tvorbu mediátorů zánětu a alergické reakce •antiedématozní účinek •Antiproliferativní •blokáda buněčného cyklu •inhibice buněčné diferenciaci •metabolické, mineralokortikoidní účinky, ovlivňují také krev a lymfatický systém, ledviny a kardiovaskulární systém, centrální nervovou soustavu, gastrointestinální trakt, kostní metabolismus, vliv na vývoj plodu Nežádoucí účinky glukokortikoidů •snížení imunitní odpovědi na infekci •snížení schopnosti syntézy hormonů kůrou nadledvin •metabolické nežádoucí účinky, psychotické poruchy, gastroduodenální vředy, poruchy menstruace, glaukom, katarakta,… •PREVENCE •podávat co nejmenší dávku po co nejkratší dobu •vždy dáváme přednost lokální aplikaci (např. oční přípravky) •po dlouhodobé systémové terapii je nutné dávky postupně snižovat, ne ukončit terapii náhle •! Indikace •Hormonální substituce •fyziologické dávky – při nedostatečné sekreci •Terapie •astma, alergické reakce, anafylaktický šok, autoimunitní onemocnění, transplantační medicína, onkologická onemocnění, dermatologie •oftalmologie •léčba infekcí (blefaritid, konjuktivitid, keratitid,…) •existují i kombinované přípravky s antibiotiky Léčba bolesti NSAIDs (nesteroidní antiflogistika) analgetika-antipyretika Neopioidní analgetika •Nesteroidní antiflogistika ‒NSAIDs = Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs) ‒léčiva působící protizánětlivě, analgeticky, antipyreticky •Analgetika – antipyretika ‒léčiva působící analgeticky a antipyreticky •→ jejich účinky se částečně překrývají NSAIDs •nesteroidní protizánětlivá léčiva •MÚ: inhibice cyklooxygenázy→ snížená tvorba prostanoidů •INDIKACE: působí proti bolesti (především periferními mechanismy), zánětu, horečce •Aplikace: per os, per rectum, parenterálně, lokálně •Farmakokinetika: ‒dobré vstřebání z GIT ‒pronikají do synoviální tekutiny, prostupují přes HEM, placentu… ‒vysoká vazba na plazmatické bílkoviny = pozor interakce Izoformy COX •COX 1 = Konstituční (fyziologická) •→ ve většině buněk, trvale aktivní •→ vznikají prostanoidy zajišťující fyziologické a homeostatické funkce •COX 2 = Indukovatelná •→ indukují ji mediátory zánětu (IL-2, TNF-α..) v místě zánětu •→ prostanoidy působící zánět, horečku, bolest •COX 3 = asi v CNS a srdci • NSAIDs • Rozdělení podle afinity k jednotlivým izoformám COX •1. neselektivní (COX1~COX2) ASA, ibuprofen, diclofenac •2. selektivní (preferenční) (COX1 65 let (hrozí kumulace v organismu) •piroxikam ‒poločas 50 –60 hod. (nebezpečí hromadění v org.) •meloxikam ‒selektivnější ke COX 2, méně NÚ hlavně na GIT ‒dobrý průnik do synovia → degenerativní onemocnění Selektivní inhibitory COX 2 •COX1 < COX2 → méně NÚ •nimesulid ‒srovnatelné účinky s neselektivními NSAIDs, nižší riziko NÚ typických pro NSAIDs ‒pouze krátkodobě, max 14 dní → hepatotoxicita ‒ •někdy zde řazen i meloxikam • Specifické inhibitory COX 2 = coxiby •COX1 << COX2, minimum NÚ GIT •závažné NÚ → vzestup tromboembolických KV a CV příhod (IM, CMP) po delším podávání •některé léky staženy (rofecoxib, valdecoxib→ kromě KV komplikací i kožní reakce) •preskripční omezení (revmatolog, nutné zvážit pro a proti) •KI: u pacientů s KVS rizikem •celecoxib ‒u RA, osteortrózy • Analgetika - antipyretika Paracetamol •nemá protizánětlivý účinek •MÚ: pravděpodobně inhibicí COX 3 v hypotalamu •dobře snášen (děti, senioři) •NÚ: hepatotoxicita •riziko „předávkování“, antidotum: N-acetylcystein • Protizánětlivá léčiva v oftalmologii •používají se k: ‒mírnění pooperačních bolestí a prevenci zánětu a zánětlivých komplikací ‒potlačení miózy při operacích •indometacin •nepafenak ‒IND: prevence a léčba pooperační bolesti a zánětu souvisejících s operací katarakty •bromfenak ‒indikace: léčba pooperačního očního zánětu po odstranění katarakty u dospělých •diklofenak •kyselina salicylová ‒indikace: léčba blefaritid, nespecifických konjunktivitid… Cílená terapie v oftalmologii Cílená terapie (targeted therapy) •s prudkým rozvojem molekulární biologie→ ↑poznání regulačních pochodů fyziologických i nádorových buněk •průlom v mnoha oblastech (onkologie, oftalmologie…) •MÚ: zasahují na úrovni regulace proteinů a signálních drah (neovlivňují genetickou informaci buňky jako např. cytostatika) •Principy: ‒zneškodnění signálu před navázaní ligandu na receptor ‒antagonismus na příslušných receptorech ‒ovlivnění intracelulární části receptoru •Skupiny léků: ‒monoklonální protilátky (namířené proti určitému proteinovému cíli) ‒small drugs = velmi malé molekuly(mají za úkol zablokovat aktivní centrum určitého regulačně důležitého enzymu např. VEGF, EGFR,HER-2) Využití cílené terapie v oftalmologii •Indikace: věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD), oční choroby na podkladě neovaskularizace (diabetická retinopatie, neovaskulární glaukom, diabetický makulární edém,…) •neovaskularizace = komplexní proces → vznikají nové cévy z existujících cévních svazků •neřízená neovaskularizace → nevratné poškození až slepota •Patogeneze: novotvořené cévy se vytvářejí ze sítnicových cév a způsobují nitrooční krvácení → přestavba sklivce → až odchlípení sítnice Věkem podmíněná makulární degenerace •multifaktoriální onemocnění makuly •suchá forma (atrofická, neexsudativní) •90 % nemocných, závažná porucha zraku u 10 - 20 % •léčba neexistuje •vlhká forma •10 % nemocných, probíhá velmi rychle •příznaky: zamlžený pohled, šedavá místa v centrální oblasti vidění, neobvykle rozostřený obraz nebo rozvlněné, zprohýbané linie a písmena •léčba: látky působící proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) •rizikové faktory: věk (<55), pohlaví (ženy), světlá barva očí, přímé dívání se do slunce Využití cílené terapie v oftalmologii •využívají se především látky s antiangiogenním účinkem (tzn. blokují novotvorbu cév) •největší význam pro proces angiogeneze má VEGF = vaskulární endotelový růstový faktor ‒důležité fyziologické funkce ‒nachází na výstelce krevních a lymfatických cév v těle ‒v oku nezbytný pro trofiku choriokapilaris ‒reguluje vaskulární proliferaci a permeabilitu ‒několik typů (A-E) ‒účinek zprostředkován přes tyrozinkinázové receptory •účinné látky: ‒monoklonární protilátky (bevacizumab, ranibizumab) ‒small drugs (pegaptanib, vortepofin) ‒aflibercept = fúzní protein Aplikace cílené terapie v oftalmologii •intravitreální aplikace •výhody: méně nežádoucích systémových účinků léčiv •nevýhody: zanesení intraokulární infekce, atrofie pigmentového listu sítnice , hemoftalmus,… Cílená terapie •bevacizumab ‒používán i k léčbě kolorektální karcinomu ‒MÚ: monoklonální protilátka proti VEGF (váže se VEGF1 i VEGF2, blokuje interakci s receptorem) •ranibizumab ‒indikace: VPMD, CNV,… ‒MÚ: fragment monoklonální protilátky proti VEGF-A ‒aplikace 1x měsíčně do doby kdy je pacientova zraková ostrost stabilní Cílená terapie •pegaptanib ‒inhibitor VEGF •aflibercept ‒inhibitor VEGF •vorteporfin ‒nepůsobí na VEGF ‒vždy ve spojení s fotodynamickou léčbou ‒podává se systémově infúzí, 15 minut před laserem, kumuluje se v abnormálních očních cévách ‒vznik volných kyslíkových radikálů – poškození cév ‒