Slunce a měsíc v etiopatogeneze nemocí NTP 2017-14. 12. 2017 Anna Vašků Ústav patologické fyziologie LF MU Nobelova cena za medicínu 2017 Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash a Michael W. Young dostali v pondělí 2. října 2017 Nobelovu cenu za lékařství a fyziologii. Zabývali se takzvaným cirkadiánním rytmem, který je základem biologických hodin člověka. • „Pracovali s octomilkami a díky tomu dokázali izolovat gen, který je zodpovědný za regulaci normálních denních biorytmů. Ukázali, že tento gen kóduje protein, který se v buňce hromadí během noci a pak během dne se odbourává. Posléze přišli na další součásti tohoto mechanismu; víme proto, že stejný mechanismus je přítomný ve všech vícebuněčných organismech. • Tento mechanismus je nesmírně přesný a právě on stojí za tím, jak pružně a rychle se naše fyziologie dokáže přizpůsobovat různých fázím dne – v chování, úrovni hormonů, tělesné teplotě i metabolismu. Pokud dojde k nějakému porušení tohoto vnitřního stroje, člověk to okamžitě pocítí. Typickým projevem je známý jet-lag, tedy pásmová nemoc: únava a poruchy spánku plynoucí z narušení biorytmů po rychlém leteckém překonání několika (nejméně dvou až pěti) časových pásem“. Bienertová-Vašků J, Zlámal F, Nečesánek I, Konečný D, Vasku A. PLoS One. 2016 Jan 15;11(1) Regulace energetické homeostázy MCH=melanin concentrating hormon Nat Rev Neurosci. 2012 Mar 7; 13(5): 325–335 Cirkadiánní rytmicita  Centrální „hodiny“ jsou v n. suprachiasmaticus (SCN; přední talamus). Neurony tohoto jádra generují rytmicitu, elektrickou aktivitu a produkují synchronizující signály, které řídí fázi oscilace tzv. periferních hodin (játra, ledviny, srdce, plíce a svaly).  Rytmická aktivita SCN je synchronizována externím světlem přes sítnici.  Periferní tkáně produkují rytmické fyziologické výstupy, které jsou vedeny SCN a synchronizovány s prostředím, což má za úkol zajistit optimální aktivitu nebo odpověď na potřeby organismu v příslušné denní nebo noční době Porucha cirkadiánních rytmů ovlivňuje negativně mnohé orgánové systémy Nature, 491 (2012), pp. 348–356 Nature, 491 (2012), pp. 348–356 Příklady cirkadiánních rytmů u savců • Produkce melatoninu • Sekrece kortizolu • Teplota tělesného jádra • Exkrece K+, Na+, Ca++ a vody močí • Arteriální krevní tlak • Hematologické proměnné (hemoglobin, hematokrit, lymfocyty aj.) • Elektroencefalografická aktivita • Cyklus odpočinek-aktivita • Sekrece růstových hormonů • TSH Cirkadiánní rytmicita Cirkadiánní oscilace vznikají také na úrovni genové exprese a modifikace proteinů a jejich sekrece. Tyto oscilace jsou řízeny produkty hlavních cirkadiánních genů.  Funkce cirkadiánního systému klesá s věkem. U lidí se ukazuje předstih ve fázi (dřívější čas nejvyšší hodnoty) a redukované amplitudy (= nejvyšší hodnota) cirkadiánní rytmicity teploty a sekrece hormonů (zejména melatoninu a kortizolu). Poruchy cirkadiánní rytmicity • Řada fyziologických procesů vykazuje typický čtyřiadvacetihodinový denní rytmus. Při cestách napříč časovými pásmy či při práci v nepřetržitých provozech ale dochází k narušení cirkadiánní rytmicity, což má za následek celou řadu problémů. • V poslední době se hromadí důkazy o tom, že kromě střídání světla a tmy patří k významným regulátorům cirkadiánní rytmicity i další faktory, např. příjem potravy. Ukazuje se, že kromě centrálního cirkadiánního oscilátoru v nucleus suprachismaticus vykazují typickou cirkadiánní oscilaci i biochemické a molekulárněbiologické procesy v jednotlivých buňkách, tkáních a orgánech. Poruchy cirkadiánní rytmicity • Cirkadiánní rytmicita procesů v trávicím traktu, ale i v tukové a svalové tkáni je mnohem silněji ovlivňována příjmem potravy než střídáním světla a dne. Při nevhodném denním režimu, např. při konzumaci jídla v nočních hodinách, pak může dojít k asynchronii mezi cirkadiánní oscilací v nucleus suprachiasmaticus a v tkáních těla. Tato asynchronie se ukazuje jako významný faktor pro vznik obezity, diabetu druhého typu a řady dalších metabolických poruch. Noční práce • obrací jídelní režim a vede k expozici světlu v nočních hodinách. • Expozice světlu v nočních hodinách vede k poruše tvorby serotoninu v SCN, což vede k ovlivnění center zodpovědných za kognici a hypotalamických jader, které ovlivňují metabolismus a periferní cirkadiánní oscilátory. Světlo v noci ovlivňuje sekreci a denzitu receptorů pro melatonin. Světlo v noci melatonin vychytávání volných kyslíkových radikálů Srdeční nemoci Předčasné stárnutí nádory Porucha serotoninových cest: poruchy nálady, deprese, podrážděnost NSC NSC= nucleus suprachiasmaticus hypotalamick á jádra slinivka břišní játra tuková tkáň Jídlo v noci Zvýšená preference/ konzumace jídla s vysokým obsahem cukrů a tuku Zvýšená adipozita a inzulínová rezistence Zvýšený BMI Špatná signalizace leptinu/grelinu Obezita Cévní mozková příhoda Diabetes Srdeční nemoci Erin L. Zelinski, Scott H. Deibel, Robert J. McDonald Neuroscience and Biobehavioral Reviews 40 (2014) 80–101 Denní spánek • Za normálních okolností vykazuje cirkadiánní rytmicitu asi 6,5 % všech OPISOVANÝCH GENŮ (transkriptů) v buňce. Pokud je ale čtyřiadvacetihodinový přirozený rytmus narušen, klesá podíl transkriptů s výraznou cirkadiánní rytmicitou na pouhé 1 %. Mnohé geny tedy ztrácejí typický cirkadiánní rytmus transkripce. • Denním spánkem SE NARUŠÍ transkripce jak genů, které jsou aktivní ve dne, tak i genů, pro něž je typická noční aktivita. K cirkadiánním rytmům, které jsou i při denním spánku zachovány, patří produkce melatoninu. Naopak v ostatních tkáních a orgánech dochází k mnohem výraznějšímu narušení cirkadiánní rytmicity. Denní spánek • Ke genům, u kterých dochází k potlačení cirkadiánní rytmicity po denním spánku, patří geny pro RNA polymerázu II, ribozomální proteiny, iniciační a elongační faktory translace. Dále to jsou geny, které zajišťují epigenetické změny dědičné informace, např. metylázy a acetylázy. • Narušení cirkadiánní rytmicity v tkáních a orgánech se týká i genů klíčových pro udržení cirkadiánních oscilací, jako je gen CLOCK a BMAL1. • Zatím není jasné, jakými mechanismy působí spánek mimo obvyklou noční dobu na řízení cirkadiánní rytmicity v orgánech. Je však zřejmé, že častější dohánění spánkového deficitu spánkem během dne může mít za následek útlum cirkadiánní rytmicity v celé řadě tkání a orgánů a následně pak desynchronizaci aktivity orgánů s cirkadiánní rytmicitou centrálního oscilátoru v nucleus suprachiasmaticus. Pásmová nemoc – jet lag • je únava a poruchy spánku plynoucí z narušení biorytmů po rychlém leteckém překonání několika časových pásem. Příznaky bývají obvykle horší při cestování směrem na východ (než na západ) a u starších lidí. Při cestách na východ má člověk problém usnout, při cestách na západ se budí brzy ráno. • Mezi typické příznaky patří zejména únava, nespavost a nechutenství, částečně též nevolnost, dezorientace, podrážděnost. • Aklimatizace může trvat několik dnů. Sociální jet-leg Rytmicita melatoninu se přizpůsobuje kratším nocím v noci a delším v zimě pouze v případě, že žijeme v přirozeném cyklu světlo – tma. To, že žijeme v umělém světle, vede k oddálení začátku biologické noci v létě i v zimě. Protože tedy dochází k tomu, že žijeme stále v letní periodě, zůstává stejná biologická délka noci, ale ne cirkadiánní časování. Díky víkendu dochází k sociálnímu jet-legu. Vitamin D- syntéza až 90 % se syntetizuje v kůži Neenzymatická reakce v kůži Transport do jater UV záření 270 – 300 nm Fotolýza (trvá asi 12 dní) Játra Ledviny Inaktivní forma Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072 Regulace exprese genů prostřednictvím VDRstovky genů, 3-10% genomu pod přímým nebo nepřímým vlivem vitaminu D Heritabilita insuficience vitaminu D • 2 GWASy – 3 polymorfní oblasti • 4p12- GC gene(rs2282679) • 11q12- DHCR7/NADSYN1 (rs2211q12)-7dehydrocholesterol reduktáza/NAD syntetáza 1 • 11p15-CYP2R1 (rs10741657)-cytochrom P450, podrodina IIR • 1-4% celkové variance koncentrace sérových hladin 25(OH)D3 Insuficience vitaminu D • Postihuje až polovinu jinak „zdravých“ dospělých v rozvinutých zemích • Výsledky metaanalýzy z roku 2007 potvrzují, že suplementace vitaminu D podstatně redukuje mortalitu bez ohledu na příčinu • Hladiny vitaminu D v zimě jsou nad 35 stupni zeměpisné šířky bez dietní suplementace zřejmě příliš nízké. • Pouze ¼ interindividuální variability koncentrace 25 (OH) D3 v séru můžeme přisoudit roční době, zeměpisné šířce a příjmu vitaminu D. • Vysoká heritabilita - až 53% - významný vliv genetických polymorfismů (SUNLIGHT consortium – Study of Underlying Genetic Determinants of Vitamin D and Highly Related Traits, ustaveno 2008) Vitamin D a zdravíDeficit a insuficience vitaminu D je považována za globální zdravotní problém. Reprezentuje zvýšené riziko pro akutní i chronické nemoci, jako jsou • infekční nemoci • autoimunitní nemoci • DM typ I i II • zvýšené riziko aterosklerózy • některé typy nádorů (kolorektální karcinom, nádory prsu, prostaty a ovária) • kognitivní dysfunkce • neplodnost • komplikace v těhotenství a během porodu Pludowski P et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality—A review of recent evidence, Autoimmunity Reviews, Volume 12, Issue 10, August 2013, Pages 976-989 Vitamin D a diabetes mellitus • Aktivní vitamin D snižuje u DM typu II infiltraci makrofágy, snižuje depozici cholesterolu v makrofázích a podporuje snižování hladiny cholesterolu v krvi . Snižuje tedy aterogenní riziko. Amy E. Rieka, Jisu Oha, Carlos Bernal-Mizrachib,∗The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 136, 309-312, 2013 Doporučení (?) – 3 strategie • zvýšit konzumaci jídla s obsahem vitaminu D • zavést fortifikaci potravin vitaminem D • zavést adekvátní doporučení pro suplementaci vitaminu D a sluneční expozici na daném území (dle zeměpisné šířky i etnicity). Doporučení (?) • Pro kostní zdraví suplementace 800 IU/ denně se sérovou hladinou alespoň 24 ng/ml (=60 nmol/L) 25 (OH) D3 • Suplementace pro imunomodulaci pro snížení rizika autoimunních chorob, zejména ve vyšším věku • Suplementace pro snížení rizika kardiovaskulárních nemocí • Snížení rizika malignit prsu a kolon při zvýšení hladin 25 (OH) D v séru na 30-45 ng/ml (=75-112,5 nmol/L) • Nejnižší mortalitní risk bez ohledu na kauzalitu v rozsahu sérových hladin 25 (OH) D v séru 30-45 ng/ml (=75-112,5 nmol/L) • Suplementace 4000 IU/den u těhotných žen je bezpečná a efektivní pro zdraví matky i fétu; každých 10 ng/ml 25 (OH) D v séru matky v době porodu redukuje riziko 4 hlavních komorbidit těhotenství o 16% • Vše obsaženo v „Practical guidelines for supplementation of vitamin D and treatment of deficits in Cantral Europe“ (European Eendocrine society, Pludowski P et al., 2012) • Nobelova cena za medicínu 1903 Niels Ryberg Finsen lékař (1860–1904) „jako ocenění jeho přístupu k léčení nemocí, zvláště lupus vulgaris, pomocí koncentrovaných světelných paprsků, čímž ukázal novou cestu lékařské vědě“ Slunce a kožní nemoci • Již staří Egypťané…. • 1877 - Downs a Blunt popsali, že expozice světlu inhibuje růst hub ve zkumavkách – užitečné pro léčení parazitárních nemocí kůže • 1903 - Nobelova cena pro Nielse Finsena za jeho pionýrskou práci, která ukázala, že světlo může úspěšně léčit kožní tuberkulózu (lupus vulgaris) • Před 1789- léčba křivice tresčími játry v Manchesteru • 1921- sluneční světlo jako léčebný prostředek pro křivici • 1925 - Hess a Weinstock prokázali, že jídlo ozářené ultrafialovým světlem zabránilo rozvoji křivice u laboratorních potkanů, což vedlo k objevu vitaminu D. • 1932 - American Medical Association doporučila léčbu UV světlem u 34 kožních onemocnění. Helioterapeutická sanatoria v Evropě a severní Americe pro léčbu TBC. • UV terapie a vitamin D byly úspěšně používány v léčbě TBC do 50. let 20. století, kdy je nahradila antibiotika: můžeme očekávat návrat? • Moderní fototerapie se rozvíjí od 80. let 20. století – objev narrow band UVB v léčbě lupénky. • 2006 – objev mechanismu, kterým UV světlo a vitamin D léčí TBC (aktivace makrofágů cestou Toll-like receptorů ke zvýšené expresi receptoru pro vitamin D a následnou zvýšenou produkci antimikrobiálního peptidu kathelicidinu) Poškození kůže sluncem a UV kalcitrioljátra ledviny Děkuji vám za pozornost Konjunkce Jupiteru a Saturnu 29. května roku 7 před naším letopočtem. Mapa byla vytvořena