FYZIOLOGIE REPRODUKČNÍHO SYSTÉMU
Život je dynamická soustava s cílovým chováním, s
autoreprodukcí, charakterizovaná tokem látek, energií a
informací.
Reprodukce u savců (lidí):
1) Sexuální rozmnožování
2) Výběr partnerů
3) Fertilizace uvnitř těla
4) Živorodost (viviparie)
5) Vajíčka, resp. embrya – malá, menší počet, pomalý vývoj, výživa přes placentu
6) Malý počet potomků, intenzivní rodičovská péče
Reprodukce u lidí – srovnání pohlaví:
1) Jedinci obou pohlaví se rodí fyzicky i sexuálně nezralí
2) Produkce pohlavních hormonů u mužů prenatálně a perinatálně, u žen nikoliv!
3) Reprodukční období významně odlišné – puberta, klimakterium
4) Charakter hormonálních změn významně odlišný – cyklický vs. necyklický
High investment, low-volume reproduction strategy 
INDIF. GONÁDA týden
XY XX 6.
dřeň kůra
SERTOLIHO BB. CELOM GRANULÓZA 7.
LEYDIGOVY BB. MESENCHYM THECA 8.
SPERMATOGONIA ZÁROD.EPIT. OOGONIA 9.
AMH
m W M w 10.
T
Odklonění programu
POHLAVNÍ DIFERENCIACE
Nondisjunkce. Mozaiky. Vyšetření (amniocentéza, odběr chorioid. klků).
genetický samec genetická samice
diferenciace
vývody
T a AMH působí unilaterálně (vnitřní genitál)
varlata podmiňující gen (SRY)
Wolfův vývod
(nadvarlata, chámovod)
Mülerův vývod (vejcovody, děloha)
AMH!!!
POMĚR A/E
• Meiosou zárodečných buněk vznikají ženské a mužské GAMETY
• Oplozením vajíčka spermií buď s X nebo Y sexchromosomem vzniká zygota s
GENETICKÝM POHLAVÍM
• Genetické pohlaví řídí diferenciaci indiferentní gonády buď na VAJEČNÍKY
nebo VARLATA
• Varlata-určující gen (testis-determining gene, testis-determining factor, sexdetermining
region Y) je lokalizován na Y chromosomu
• Genetické pohlaví určuje GONADÁLNÍ POHLAVÍ, které dále determinuje
FENOTYPOVÉ POHLAVÍ (plně rozvinuto po nástupu puberty)
• Vývoj pohlavních orgánů je modifikován endokrinními a parakrinními faktory
(testosteron, DHT, AMH)
AMH (MIH, MIF, MIS, MRF) – ANTIMŰLERIÁNSKÝ HORMON
1940, TGF-b, receptor s vnitřní tyrozinkinázovou aktivitou
Zdroj: Sertoliho buňky (5. prenatálnítýden) nebo embryonální ovaria (36. prenatální
týden)
v dospělosti u žen v granulózových buňkách malých foliklů (NE v antrálních - pod
vlivem FSH - a atretických foliklech)
Význam u mužů:
• regrese Müllerova vývodu
• marker centrálního hypogonadismu
Význam u žen:
• o řád nižší plazmatické koncentrace, až do menopauzy
• posouzení ovariální rezervy (hladina AMH odpovídá poolu preantrálních foliklů)
• marker ztráty ovariálních funkcí (předčasné klimakterium)
• diagnostika syndromu polycystických ovarií
NÁDOROVÝ MARKER
BIOSYNTÉZA STEROIDNÍCH HORMONŮ
CHOLESTEROL
PREGNENOLON DEHYDROEPIANDROSTERON
PROGESTERON ANDROSTERON
KORTIKOSTERON TESTOSTERON
KORTIZOL
ALDOSTERON ESTRADIOL
ACTH
LH
LH
AT II.
FSH
chol.desmoláza 17-a-hydroxyláza
3-b-dehydrogenáza
21-b,11-b-hydroxyláza
ald.syntáza aromatáza
kůra nadledvin gonády
PUBERTA
(chybí u pseudohermafroditů; inhibice-léčba endometriozy)
(5a-reduktáza)(inhibice-léčba alopecií)
DHT
Ovlivnění CNS androgeny.
PROLAKTIN
GONADOLIBERIN (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone)
Charakteristika
- Specifický původ GnRH neuronů mimo CNS
- GnRH-I, GnRH-II, (GnRH-III) – Gq/11 (PKC, MAPK)
- Významná up a down regulace (steroidní hormony, gonadotropní
hormony)
- Down regulace – malnutrice, laktace, sezónní vlivy, stárnutí,
kontinuální GnRH
- Upregulace – vliv GnRH na gonadotropy (menstruační cyklus)
- GNRH1 – hypothalamus; GNRH2 – jiné oblasti CNS
Hypothalamo-hypofyzární osa
- FSH, LH
- Význam frekvence pulzů GnRH (glykosylace)
- Menstruační cyklus, puberta a její nástup
Další funkce a místa tvorby
- CNS – neurotransmiter (preoptická oblast)
- Placenta
- Gonády
- Nádorová tkáň (prostata, endometrium)
Klinický význam
- Kontinuálně podávaná analoga GnRH –
léčba estrogen/steroid-dependentních
nádorů reprodukčního systému
- Léčba předčasné puberty (leuprorelin –
agonista!)
- Neznámá funkce
- Vstupy z různých oblastí CNS (mozkový kmen,
limbický systém)
- Převažující inhibiční efekt pohlavních hormonů s
výjimkou estradiolu (negativní-pozitivní zpětná
vazba)
- Význam kisspeptinu u žen
- Inhibiční vliv PRL
- Vliv cirkulujících substrátů (FA, Glu)
- Leptin (NPY, kisspeptin)
- Stres různého původu
- Akutní – porušení MC bez vlivu na fertilitu
- Chronický – narušení fertility, snížení
hladiny cirkulujících pohlavních hormonů
GONADOLIBERIN – REGULACE SEKRECE
Pinilla et al., Phys Rev 92: 1235- 1316, 2012
ŘÍZENÍ SEKRECE
POHLAVNÍCH
HORMONŮ
GLYKOPROTEINY – FSH a LH
Charakteristika
- Heterodimer, rozdílná exprese podjednotek,
glykosylace
- Strukturální blízkost s hCG (placenta)
Regulace sekrece
- Pohlavní hormony, lokální faktory – parakrinie
(aktiviny, inhibiny, follistatin)
- (+) – glutamát, noradrenalin, leptin
- (-) – GABA, opioidy
- Klíčový význam kisspeptinů, neurokininu B a
substance P v sekreci GnRH – FSH/LH
- Estrogeny, progesteron, androgeny – přímý vliv na
gonadotropy, nepřímý vliv prostřednictvím GnRH
- Estrogeny (-) – inhibice transkripce (a),
kisspeptin – NEG
- Estrogeny (+) shift
- Progesteron (-) – vliv na pulzní sekreci GnRH
- Testosteron, estradiol (-) – muži, kisspeptinové
neurony a AR
- GnRHR – mobilizace Ca2+
- Rozdílný poločas pro cirkulující LH a FSH
AKTIVINY A INHIBINY
Inhibiny
– dimerní peptidy (a + 1 nebo dvě bA nebo bB)
– cirkulující hormony produkovány gonádami
– inhibin A – dominantní folikul, corpus luteum
– inhibin B – testes, luteální a časná folikulární fáze
MC
Aktiviny
– dimerní peptidy – dimery b podjednotek
– stimulace FSH
– autokrinní/paraktinní faktory produkované
– další tkáně – růst a diferenciace tkání
Folllistatin
– monomerní polypeptid
– inhibice FSH
- „doplňková“ regulace sekrece FSH a LH
- aktiviny = regulace transkripce, follistatin a inhibiny =
inhibice aktivinů vazbou na příslušný receptor pro aktivin
FUNKCE FSH A LH
ŽENY
- FSH
- Růst a vývoj folikulární buňky (maturace)
- Biosyntéza estradiolu
- Regulace syntézy inhibinu během folikulární fáze
- Upregulace LH receptorů (preovulatorní folikuly)
- Výběr dominantního folikulu
- Nábor dalších folikulů pro následující cyklus
- LH
- Stimulace syntézy estrogenu na různých úrovních (théka)
- Maturace oocytu (preovulatorní folikul)
- Ruptura ovulatorního folikulu, ovulace
- Konverze stěny folikulu na corpus luteum
Klinický význam
- Možná deficience gonadotropinů
- Hypogonadotropní hypogonadismus
- Kallmannův syndrom
- Syndrom Prader-Willi
- Reprodukční dysfunkce
MUŽI
- LH
- Intratestikulární syntéza testosteronu (Leydigovy buňky)
- FSH
- Spermatogeneze (Sertoliho buňky)
ŘÍZENÍ SEKRECE POHLAVNÍCH HORMONŮ
HYPOTALAMUS
ADENOHYPOFÝZA
GONÁDY
GnRH
dopamin (PIH) endorfiny noradrenalin GABA, kisspeptin
FSH LH
Aktivin
Inhibin B
n.arcuatus
gonadoliberin (dekapeptid)
E P T
PROLAKTIN
Prepubertální nervová??? blokáda GnRH
Blokáda účinku
gonadotropinů
down-regulace receptorů pro
LH ve varlatech a v ovariích
Fight-or-flight reakce
Cvičení
LEPTIN A REPRODUKČNÍ FUNKCE
1974: Aktivace reprodukčního systému nezávisí na věku, ale na výživovém stavu organismu.
1994: LEPTIN: ob-protein, ob-gen, 7.chromozom
„leptos“ = štíhlý, tenký
polypeptid, 176 AMK
Produkce: adipocyty, žaludek, placenta, mamální epitel (???)
Vázán v hypotalamu: n.paraventricularis, suprachiasmaticus, arcuatus a dorsomedialis
Leptinový receptor: gen na 4.chromozomu, 5 typů receptorů, A-E
Receptor B – účinek v gonádách a hypofýze
Hladiny leptinu pohlavně závislé: muži méně a nezávisí na výživovém stavu
Leptin není jen faktorem množství tělesného tuku, ale zasahuje i do regulace
neuroendokrinních funkcí zahrnujících hypotalamo-hypofýzo-gonadální osu.
ncl. arcuatus
area preoptica – regulace reprodukčních funkcí
??? Kritické množství tukové tkáně – leptin – hypotalamus – LHRH - puberta
Účinky leptinu na testes prozatím neznámé.
Testoteron a dihydrotestosteron tlumí produkci leptinu v adipocytech!
REGULACE NÁSTUPU PUBERTY LEPTINEM
Kritická hmotnost (kritické množství tukové tkáně).
Hladiny leptinu u prepubertálních dětí jsou stejné.
Prepubertální „leptinová rezistence“ (relativní).
V pubertě dívky produkují na 1kg tukové tkáně 2x víc leptinu než hoši.
PROLAKTIN - PRL
Charakteristika
- Laktotropní bb. (pouze PRL)
- Mammosomatotropní bb. (PRL a GH)
- Hyperplazie - těhotenství a laktace
- Exprese regulována estrogeny, dopaminem, TRH a hormony
štítné žl.
- Polypeptid cirkulující ve třech formách (mono-, di-, polymerní)
- Monomerní PRL s nejvyšší biologickou aktivitou
- Monomerní prolaktin dále štěpen (8/16 kDA)
- 16 kDA PRL – antiangiogenní funkce
- PRLR – mléčná žl., adenohypofýza, nadledviny, játra, prostata,
vaječníky, varlata, tenké střevo, plíce, myokard, SNS, lymfocyty
Regulace sekrece
- Pulzní sekrece – 4 – 14 pulzů/den
- Nejvyšší hladiny během spánku (REM, nonREM)
- Nejnižší mezi 10:00 a 12:00
- Pokles sekrece s věkem
- TIDA buňky – dopamin (-, D2R)
- Parakrinní – endothelin-1, TGF-b1, kalcitonin, histamin (-)
- FGF, EGF (+)
- TRH, estrogeny, VIP, serotonin, GHRH ve vyšších koncentracích
(+)
- CCK - ?
PROLAKTIN - FUNKCE
Produkce mateřského mléka během těhotenství a
laktace = funkce nezbytná pro přežití
Další funkce – metabolické, syntéza melaninu, mateřské
chování
Vývoj mléčné žlázy a laktace
- Puberta – vývoj mléčné žlázy díky GH a IGF-1
- Vliv estrogenů a progesteronu
- V 8 – 13 letech
- Během těhotenství proliferace alveolů a tvorba
proteinů mateřského mléka a kolostra
- Během třetího trimestru – tvorba kolostra (PRL,
estrogeny, progesteron, GH, IGF-1, hormony
placenty)
- Laktace – vzestup PRL po porodu, bez kojení
pokles po cca 7 dnech
- Akumulace mateřského mléka brzdí jeho další
tvorbu
- Význam OT
Reprodukční funkce PRL
- Laktace = amenorrhea a sekundární infertilita
- Inhibice sekrece GnRH
- Význam kisspeptinových neuronů (PRLR)
- Možný význam metabolických faktorů
Imunitní funkce PRL
- Protizánětlivý účinek ?
Klinický význam
- Hyperprolaktinémie – léčiva včetně některých
antihypertenziv, chronické selhání ledvin
- Makroprolaktinémie
- Galaktorrhea – význam GH (akromegálie)
- Deficience PRL
DOPAMIN (PIH, prolactin-inhibiting hormone)
Charakteristika
- D2R (inhibice G prot, AC, snížení cAMP, inhibice K+ kanálů
typu shaker, MAPK, PAK – proliferace!)
- D1R (aktivace)
Hypothalamo-hypofyzární osa
- Inhibice sekrece PRL (D2R) – laktotropní buňky
- ! Laktotropy s vysokou kontinuální produkcí PRL
- Sekrece PRL regulována na i na úrovni adenohypofýzy
(parakrinie, autokrinie)
- Neuroendokrinní regulace sekrece PRL – těhotenství, laktace,
menstruační cyklus, senzorické vstupy
Další funkce a místa tvorby
- Cévy – vazodilatace (fyziologické koncentrace)
- Ledviny – sekrece sodíku
- Endokrinní pankreas – snížení sekrece inzulinu
- GIT – snížení motility
- Vliv D na imunitní systém
Klinický význam
- Farmaka a vliv na sekreci
dopaminu a PRL
- Kardiální šok
- Neurodegenerativní onemocnění
(Parkinson)
- Antipsychotika (antag.)
- Významný zpětnovazebný mechanismus (krátká
smyčka) regulace sekrece PRL
- Cirkadiánní rytmicita (maximum ranní hodiny)
- Dráždění bradavek (1-3 min, pík 10 – 20 min)
- Význam studie sekrece PRL a její regulace –
psychofarmaka !
DOPAMIN – REGULACE SEKRECE
PROLACTIN-RELEASING FACTORS (PRF)
- TRH, oxytocin, VIP
- Za specifických podmínek ADH, ATII, NPY, galanin,
substance P, GRP, neurotensin
- prolactin-releasing peptide (PrRP) – stres, sytost (jiné
části CNS)
Enkefalin, dynorfin
(m a k receptory)
Puberta
Adrenarche
•Pubarche
•Menarche
•Telarche
Pubertas praecox (centrální)
Pseudopubertas praecox (periferní)
KRITICKÉ VÝVOJOVÉ PERIODY
1) Porod
2) Odstav
3) Puberta (adolescence)
4) Klimakterium (menopauza)
Zpožděná puberta
Kritická hmotnost (kritické množství tělesného tuku)
MUŽSKÝ REPRODUKČNÍ SYSTÉM
PRODUKCE TESTOSTERONU:
•Embryonální – pohl.diferenciace, vývoj pohl.orgánů
•Perinatální – descensus testis (?)
•Fertilní věk – LH pulzace
•Po 50.roce – pokles sensitivity k LH
FSH LH
SERTOLIHO BB. LEYDIGOVY BB.
INHIBIN B TESTOSTERON
MIF 5a-reduktáza
AKTIVIN DHT
ABG(ABP)
aromatáza
(konverze testosteronu na estradiol)
GnRH
glykoproteiny
HORMONÁLNÍ ŘÍZENÍ REPRODUKČNÍCH FUNKCÍ U MUŽE
-
-
-
PROLAKTIN
SPERMATOGENEZA
Leydigova buňka
Kapilára
Bazální membrána
Spermatogonium
Těsné spojení
Spermatocyt
Spermatid (haploidní)
Sertoliho buňka (kontrakce)
Spermie
70 dní
1-64 (6 dělení)
Teplota<35°C
Akrosom (enzymy)
Hlava (jádro, DNA)
Tělo (pochva-mitochondrie)
Bičík (mikrotubuly, 9+2)
Lumen:
androg., estrog.
K+
glutamát, aspartát
inositol
TVORBA SPERMATU
SEMENOTVORNÉ KANÁLKY (VARLE)
SPERMATOGONIA SPERMIE 2 měsíce
SERTOLIHO BUŇKY ABG teplota
LEYDIGOVY BUŇKY záření
EPIDYDIMIS zrání, motilita 14-21 dní
VAS DEFERENS uskladnění měsíce
SEMENNÉ VÁČKY fruktóza
fibrinogen
prostaglandiny
PROSTATA Ca2+, profibrinolysin
SPERMA
T
Ejakulace:
3-4 ml
108 sp / ml (sezónní)
pH = 7.5
motilita (3mm/min)
FSH
FSH
Relaxin
Relaxin-zlepšuje pohyblivost spermií
LH
Objem ejakulátu 1,5 - 2,0
PH 7,2 - 8,0
Koncentrace spermií 2O mil/ml
Celkový počet spermií 40 miliónů a více
Pohyblivost 50% a více v kategorii A+B, 25% a více A
Morfologie 30% a více normálních forem
Vitalita 75% a více živých spermií
Leukocyty Do l mil/ml
Autoglutinace < 2 (stupnice 0 - 3)
SPERMIOGRAM
SEXUÁLNÍ REFLEXY
CNS cortex, limb.systém sexuální chování
sexuální vzrušení
nn.pudendales mechanoreceptory stimulace
nn.erigentes corpus cavernosum erekce
gl.bulbourethralis lubrikace
pl.pelvicus epidydimis, vas def.
sem.ves., prostata emise
m.bulbocavernosus ejakulace (orgasmus)
trigonum vesicae ur. konstrikce
PARASYMP.
SYMP.
Sakr.
mícha
(Ach, VIP)
(glans penis)