IMUNITNÍ SYSTÉM BÍLÉ KRVINKY - LEUKOCYTY •granulocyty •agranulocyty neutrofil bazofil eozinofil •lymfocyt T •lymfocyt B •lymfocyt NK bazofil Lidské tělo eozinofil Lidské tělo lymfocyt Lidské tělo monocyt Lidské tělo neutrpfil Lidské tělo monocyt lymfocyt •60% do0,5% do 5% 20-50% do 10% IMUNITA • schopnost rozeznat látky tělu vlastní a tolerovat je •poznat látku tělu cizí - obrana organismu proti napadení (eliminovat látky tělu cizí) • odstraňování nefunkčních nebo poškozených buněk organismu • dozor nad odstraňováním látek tělu vlastních, ale které se tělu odcizily = heterologních (např. nádorových) buněk IMUNITA VROZENÁ (nespecifická) Už se s ní rodíme – obranné reakce jsou stále stejné, zasahují stejnou rychlostí, stejným způsobem BUNĚČNÁ HUMORÁLNÍ ZÍSKANÁ (specifická) Vybudováváme si ji při setkávání se s různými antigeny; poprvé reaguje systém pomalu, ale při dalším setkání již rychleji a efektivněji BUNĚČNÁ HUMORÁLNÍ •´ •LYMFOIDNÍ ORGÁNY Centrální: Brzlík (thymus) - neúčastní se imunitních reakcí - poskytuje prostředí pro zrání T buněk Kostní dřeň (Fabriciova burza u ptáků a její ekvivalenty u savců - střevní lymfoidní tkáně, apendix) - vznik a zrání B buněk Periferní: Lymfatické uzliny - filtr pro cizorodé částice a tkáňové zbytky Slezina Lymfoidní tkáň asociována se sliznicemi - difúzní lymfoidní tkáně slizničních povrchů (trávicí trakt, dýchací systém, ledvinový systém) Mandle (tonsily) - umístěny v místě s největším kontaktem antigenů, hluboké krypty usnadňují zachycení cizích částic, odtud jsou transportovány do lymfoidních folikulů ANTIGEN - schopnost molekuly reagovat s produkty získané imunity - s protilátkami - sloučeniny mohou reagovat s protilátkami, ale nemusí vyvolat imunitní odpověď IMUNOGEN - molekulární nebo nadmolekulární struktura, která může u příjemce vyvolat imunitní odpověď - všechny imunogeny jsou antigeny, ale ne všechny antigeny jsou imunogeny POJMY • Antigen-jakákoli látka z vnějšího či vnitřního prostředí schopná aktivovat imunitní systém •Antigeny – složité 3D struktury – na buňkách či volně v plazmě –sacharidy, bílkoviny, nukleové kyseliny a jejich kombinace –př. Ag na povrchu erytrocytů – ale tyto náš imunitní systém nezajímají •PAMPs – s patogenem asociované molekulové vzorce (Pathogen Associated Molecular Patterns) – běžně se v těle nenacházejí (liposacharid G bakterií, dvouvláknová RNA virů, sacharid manan tvořící stěnu kvasinek) •PRR – jsou v našem těle, slouží k rozpoznání patogenu • (Pathogen Recognition Receptor) - poznají PAMPs – naše tělo má jejich strukturu zabudovanou ve svém genetickém kódu, protože soužití s patogeny již trvá dlouho a informace o PAMPs se stihla dostat do naší DNA Typy PRR •PRR v cirkulaci (rozpustné PRR) – např. manose binding lectin (MBL) spouštějící komplementovou kaskádu •PRR na membránách buněk mohou: –Zprostředkovávat endocytózu (např. na makrofázích se nachází tzv. scavengerové receptory, které po kontaktu s antigenem spouští proces fagocytózy –Způsobit aktivaci intracelulární kaskády, která vede k požadované odpovědi na ohrožení (těmto receptory označujeme jako TLR – toll like receptory, které po vazbě na PAMP mohou indukovat dělení buněk, zánik buněk, produkci volných kyslíkových radikálů apod.) •PRR uvnitř buněk (intracelulární) – IMUNOGENITA – závisí na: •biochemické struktuře proteiny složitější sacharidy (nejlépe s vazbou na proteiny) lipidy – opět v komplexu s proteiny či polysacharidy nukleové kyseliny – opět s vazbou na imunogenní nosič = nukleoproteiny •molekulové hmotnosti Ideál - 10 000 •dávce Ideál – optimální dávka •biologických faktorech Věk, hormony, genetika • VROZENÁ (NESPECIFICKÁ) IMUNITA •- schopnost normálního živočicha přebývat v prostředí bez poškození vyplývajícího z infekce určitými mikroorganismy •- není vázaná na předchozí individuální zkušenost s patogenními mikroorganismy VROZENÁ (NESPECIFICKÁ) IMUNITA BUNĚČNÁ HUMORÁLNÍ •MONOCYTY / MAKROFÁGY •GRANULOCYTY • -fagocytóza •NK BUŇKY (naturale killers) • - přirozená toxicita •KOMPLEMENT • -alternativní cesta •LEKTINY • -C reaktivní protein •INTERLEUKINY •INTERFERONY MONOCYTY A MAKROFÁGY •Soubor buněk rozprostřených v celém organismu nadaných schopností fagocytózy=fagocyty • •MONOCYTY- několik hodin cirkulují v krvi a pak vycestovávají do perivaskulárního prostoru, kde se z nich stávají MAKROFÁGY (zvětšení objemu, zmnožení počtu lysozomů…aby byly účinnými odklízeči) •Dle místa opuštění cévního řečiště jsou makrofágy různých jmen: játra – Kupferovy buňky; mozek-mikroglie; kosti – osteoklasty; makrofágy sleziny – alveolární –vazivové tkáně •(Poznámka: monocyty produkují endogenní pyrogeny=interleukin 1 – indukce tvorby prostaglandinu E2 v hematoencefalické bariéře - mechanismus vzniku horečky) zvýšení teploty –fyziologický jev – zpomalení množení bakterií a urychlení imunitních dějů pro rychlejší vypořádání s nebezpečím Neaktivované dendritické buňky •Pod názvem Langerhansovy buňky epidermis – vznik z monocytů – najdeme je v kůži a sliznicích •Svými výběžky pronikají do vrstev pokožky/sliznic •Řadí se k tzv.antigen prezentujícím buňkám FAGOCYTOSA Migrace - fagocyty cestují směrem k částicím, které mají být pohlceny. Při cestě z cév přilnou k endotelu (adherují) a protáhnou se mezi jednotlivými endotelovými buňkami (diapedéza). Fagocytóza - fágy sérií postupných kroků rozpoznají cizorodou částici, přilnou (adherují) a pohltí ji (ingesce). Následně uvolní obsah granul do fagocytárních vakuol (degranulace) a zintenzivní svůj oxidativní metabolismus (respirační vzplanutí). - fagocytóza může být usnadněna navázáním „ochucovadel“ - OPSONINŮ (protilátky nebo komplement) fagocytóza migrace adheze degradace ingesce NK buňky - přirození zabíječi - obrana proti virovým infekcím a nádorovým buňkám bez potřeby rozeznat HLA na cílové buňce - nemají antigenní specifitu, nemají imunologickou paměť - zabíječská aktivita je aktivována interleukiny - snadno zabíjí buňky „ochuceny“ protilátkou NEUTROFILY- mikrofágy - obrana těla proti pronikajícím mikroorganismům – proti bakteriím - v cytoplazmatických granulách jsou obsaženy trávicí enzymy (nitrobuněčné nebo mimobuněčné usmrcování a trávení mikroorganismů) BAZOFILY (induktory zánětu - v granulech je obsažen histamin=krevní forma žírných buněk; histamin v okolí způsobuje vasodilataci a zvyšuje permeabilitu cév – zpřístupní místo zánětu ostatním buňkám) EOZINOFILY - zabíjení parazitů - sekundárně: úloha při vzniku alergie (např. astmatu) Zánět •Je nespecifická reakce organismu na poškození, která je makroskopicky popisována pěti tzv.Celsovými znaky: –Rubor - zarudnutí –Calor – zvýšení teploty –Tumor – otok –Dolor – bolest –Functio laesa – poškození funkce Nespecifická humorální •Bazické polypeptidy – spermin, defenziny – které se vážou na kyseké mukopolysacharidy ve stěně bakterií – narušují jejich strukturu, tím nespecificky zabíjejí mikroba •Kyselé látky – laktát, HCl v žaludku apod. – mohou navodit takové prostředí v našem organismu pro patogenní bakterie, které způsobí zpomalení jejich růstu až zánik •Lysozym – enzym ve slinách, na sliznicích, v slzách – nám neublíží – štěpí peptidoglykan, který najdeme ve stěně bakterií tzv. gram pozitivních (G+) •Cytokiny – látky zajišťující komunikaci mezi buňkami • KOMPLEMENT - skupina bílkovin v krevním séru (C1-C9) aktivovaných na určitý podnět kaskádovitým způsobem, za normálních okolností neaktivní - komplement po vazbě na antigen v povrchu buněk vede k nezvratnému poškození buňky - cytolýze klasická cesta (popsána jako první) - komplement je aktivován komplexem antigen-protilátka typu IgG či IgM (vazba antigenu odhalí na protilátce vazebné místo, do kterého se zapojí složka C1, aktivuje kaskádu C2-C4, jejich štěpné produkty C2a + C4b se spojí do komplexu=klasická C3-konvertáza, ta štěpí C3 na C3a+C3b – vznik C5 konvertázy – aktivace složky C5 – C5a+C5b – aktivace složek C6-C7-C8-C9=membránu atakující komplex) Základní 3 funkce komplementu: Opsonizace (označení „toto je cizí“+ zchutnění) Chemotaxe (nalákání ostatních buněk) Osmotická lýza mikroba (narušení buněčné membrány a zničení nepřítele – C9 má tvar klínu, zabodne se, naruší membránu, vnik vody či sodíku do buňky, iontová dysbalance) KOMPLEMENT alternativní cesta (byla popsán později, ale v organismu je častější) – spuštěna změnou v mikroprostředí našeho organismu = v přítomnosti bakterií je komplement aktivován povrchovými bakteriálními polysacharidy (G+-peptidoglykan, G-lipopolysacharid) – složka C3 se samovolně štěpí na C3a+C3b-C3b se napojí na povrch mikroba+faktorB z krve (štěpen na Ba+Bb) - C3b+Bb=alternativní C3 konvertáza…) lektinová cesta – pomáhá v boji s kvasinkovými infekcemi (na povrchu kvasinek se nachází manan, na který se napojí manan-vázající lektin, ten se stane součástí imunokomplexu, který aktivuje složku C3 komplementu VROZENÁ (NESPECIFICKÁ) IMUNITA KOŽNÍ A SLIZNIČNÍ BARIÉRY KŮŽE - suchá, obsahuje baktericidní látky z potu a mazu - osídlení „cizími“ baktériemi je znesnadněno přítomností „vlastních“ tzv. symbiotických baktérií (mikroflóra) TRÁVICÍ TRAKT dutina ústní - odlučování povrchových epiteliálních buněk - přítomnost baktericidních (baktérie zabíjející) látek ve slinách žaludek - přítomnost kyseliny chlorovodíkové (HCl) střevo - působí žlučové kyseliny - hlen na střevní sliznici - normální střevní mikroflóra - rychle se obnovující střevní sliznice - podslizniční fagocyty reflexy - zvracení VROZENÁ (NESPECIFICKÁ) IMUNITA KOŽNÍ A SLIZNIČNÍ BARIÉRY DÝCHACÍ SYSTÉM - řasinkový epitel odnáší hlen se zachycenými baktériemi a nečistotami do hltanu, následuje spolknutí a zničení HCl v žaludku - v hlenu jsou přítomny protilátky a inhibitory virů reflexy - kýchání, kašel, bronchokonstrikce (zúžení bronchů) MOČOVÉ CESTY- rychlý proud moči - hleny a lehce kyselé sekrety pochva ženy - „Döderleinův“ laktobacil - vytváří kyselinu mléčnou, která brání množení jiných baktérií OKO - mrkání a omývání slzami (baktericidní látky) ZÍSKANÁ (SPECIFICKÁ) IMUNITA •HUMORÁLNÍ – zprostředkována B lymfocyty •aktivace •uvolnění •Y •Lymfocyt •B •Plazmatická •buňka •Specifické •protilátky •IgE •IgD •IgA •IgM •IgG BUNĚČNÁ – zprostředkována T lymfocyty •T lymfocyty vyzrávají v brzlíku (thymu), kde se školí k rozeznávaní vlastních antigenů a k ničení antigenů cizích • • •B-lymfocyty – vznik v kostní dřeni, ale nedostanou se do thymu, paměťové a plazmatické buňky-tvorba protilátek •Specifická imunita je vždy namířena proti jedinému konkrétnímu antigenu-antigenní determinantě – epitopu •Rozpoznání zajišťuje u Tlymfocytů Tcell receptor (TCR) , u Blymfocytů Bcell receptor (BCR) •Pro aktivaci musí být antigen prezentován HLAVNÍ HISTOKOMPATIBILNÍ KOMPLEX (MHC) •K úspěšné činnosti imunitního systému musí být tento systém schopný odlišit „cizí“ od „vlastního“. Toto rozlišení je dosáhnuto prostřednictvím molekul MHC (main histokompatibility complex) v membráně buněk.U člověka se tento systém nachází na leukocytech a označuje se jako HLA (human leukocyte antigen) I. třída - přítomný na všech jaderných buňkách (NE na erytrocytech) - předkládá „cizí“ molekulu (virovou, nádorovou) cytotoxickým T lymfocytům – buňky specifické imunity se na HLA I.tř napojí a zkontrolují, zda protein(antigen) vystavený patří našemu organismu II. třída – na povrchu antigen prezentujících buněk (APC) (lymfocyty B, makrofágy; po aktivaci buňky T, buňky štítné žlázy, endotelové buňky) - předkládá cizí molekuly pomocným buňkám T IMUNOGLOBULINY •- bílkoviny s protilátkovou aktivitou •- vážou se s antigenem, který vyvolal jejich tvorbu IgG (75% z celkového množství) - prochází placentou a zajišťuje obranu novorozence v prvních měsících života - fixují komplement (aktivace klasické cesty) - Jsou schopny OPSONIZACE - usnadňují pohlcení baktérie fágem; anamnestické pt-již jsme nemoc prodělali IgA (15%) – řetězec alfa, dimery pt na sliznicích - dominantní třída slizničního imunitního systému, neutralizují viry a bakterie přijaté potravou-součást hlenu slin, slz, mateřského mléka •IgM (10%) - prvá protilátka časné imunitní odpovědi (makromolekulární-velké molekuly, shlukují bakterie/viry do větších skupin-dobře viditelné a fagocytovatelné) • •IgD (0,2%) – řetězec typu delta, monomery, struktura identická s receptory Bbuněk-BCR – na povrchu Blymfocytů • •IgE (0,004%) – řetězec typu eta; obrana proti parazitárním baktériím •- vazba na žírné buňky způsobuje uvolnění histaminu (alergie) • •MODEL MOLEKULY IMUNOGLOBULINU Model Ig-1 •sérová Ig A typy Ig-1 typy Ig-1 typy Ig-1 •sekreční Ig A •Ig M LYMFOCYTY T - vznik v kostní dřeni, dozrávání v thymu (získají svůj TCR) - zahajují imunitní odpověď - regulují činnost dalších leukocytů pomocí vylučovaných faktorů klasifikace dle CD: CD4+ - vážou se s HLA II.třídy CD8+ - vážou se s HLA I.třídy Obojí jsou tzv. koreceptory Pomocné T buňky (CD 4+)- zvyšují odpověď B buněk a cytotoxických T buněk, produkují interleukiny Cytotoxické T buňky (CD 8+) - zabíjejí buňky, které jsou vnímané jako cizí (buňky napadené virem nebo buňky transplantovaného orgánu) Supresorové (tlumivé) T buňky (CD 8+) - brání činnostem jiných buněk Jak spolu buňky imunitního systému komunikují •Do těla antigen – prezentován přes APC specifickému imunitnímu systému (pokud to bylo možné, již se při tom aktivoval i nespecifický) •Pokud Ag prezentován přes HLA I (na všech jaderných bb.)-aktivace CD8 lymfocytů-přes cytotoxické mechanismy zničeny buňky s antigenem – boj s viry+nádorovými buňkami, pomocníci - NKbuňky Jak spolu buňky imunitního systému komunikují •Pokud Ag vystaven přes HLA II (najdeme na APC) -aktivace pomocných Tlymfocytů (CD4) –Aktivace TH1-produkce interferonu gama – zvýšení cytotoxicity makrofágů a ty zničí ten antigen – boj proti intracelulárním Ag –Aktivace TH2-produkce interleukinů 4,5,6-podpořena přeměna B lymfoctytů na plazmatické bu\ńky-tvorba různých tříd protilátek – ty se navazují na Ag a ničí jej + opsonizují jej-pomoc pro nespecifickou imunitu (komplement, granulocyty, NK) – bakteriální (parazitární) infekce – • CYTOKINY •Velká skupiny chemických látek pro regulaci buněk imunitního systému –Interleukiny IL – hlavní regulátor vývoje a působení leukocytů (IL1-prozánětlivý, hlavní mediátor horečky; IL2 produkován TH1, stimuluje další Tlymfocyty; IL4,5,6 –produkovány TH2 – stimulují Blymfocyty k tvorbě protilátek různých tříd –Interferony – IFN alfa-beta – interferují s množením virů v hostitelské buňce, po napadení buňky virem-produkce interferonu-ten difunduje k buňkám v okolí-tyto buňky zpomalí množení – zábrana virové replikace a šíření, dá se čas pro působení imunitního systému; IFN gama – produkován TH1lymfocyty, zvýšení cytotoxicity makrofágů –Chemokiny – stimulují pohyb buněk imunitního systému směrem k místu zánětu – hlavně působí na granulocyty •IMUNIZACE •Pasivní imunizace - podání specifických protilátek (IgG) • - okamžitá reakce s antigenem, omezená délka ochrany • - neaktivuje se vlastní imunitní systém • - nevznikají paměťové buňky •Aktivní imunizace - podání antigenního materiálu • (mrtvé/oslabené viry, bakterie nebo toxiny) • - nutnost podání dlouho před stykem s antigenem • - aktivace vlastního imunitního systému • - vznikají paměťové buňky – dlouhodobá imunita •PORUCHY IMUNITY •ALERGIE – přehnaná, neúměrná reakce imunitního systému na běžný zevní podnět •AIDS (syndrom získané imunodeficience) •– infekční onemocnění, virus HIV napadá buňky imunitního systému • (T pomocné lymfocyty a makrofágy), narušena schopnost obrany •AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ – narušená schopnost rozeznávat vlastní buňky od cizích, dochází k poškození vlastních tkání