NEMOCI Z PORUCH VOLUMU A TONICITY 13. 12. 2017 OSMOLARITA VERSUS TONICITA:  Osmolarita měří efektivní gradient pro vodu za předpokladu, že osmoticky účinné látky nikam neprostupují. Je to jednoduše počet rozpuštěných částic. Proto 300 mM roztok glukózy, 300 mM roztok urey a 150 mM roztok NaCl mají stejnou osmolaritu. OSMOLARITA VERSUS TONICITA:  Tonicita je funkční termín, který popisuje tendenci roztoku odolat expanzi extracelulárního objemu.  Dva roztoky jsou izoosmotické, pokud obsahují stejný počet rozpuštěných částic bez ohledu na to, jak mnoho vody proteče přes danou membránu.  Dva roztoky jsou izotonické, pokud nedojde k žádnému pohybu vody přes membránovou bariéru bez ohledu na to, jak mnoho částic je v nich rozpuštěných.  150 mM roztok NaCl bude izoosmotický a zároveň i izotonickýbuňka v něm nebude otékat ani se nebude svrašťovat. V izoosmotickém roztoku 300 mM urey dojde k otoku buňky až k jejímu prasknutí, protože tento roztok urey se bude chovat jako hypotonický. . supraoptické neurony paraventrikulární neurony osmoreceptory most barorecepce adeno- ADH hypofýza neuro Zvyšuje permeabilitu pro vodu v distálním tubulu a sběracím kanálku  Způsobuje vazokonstrikci ADH Vasopressin function . Stimulation of V2 receptor for ADH causes aquaporin2 insertion (using cAMP second messenger) to apical membrane which enables water transport along the osmotic gradient. Mechanismus účinku aldosteronu v distálním tubulu 11-BETA HYDROXYSTEROID DEHYDROGENÁZY  Glucocorticoid action on target tissues is determined by the density of “nuclear” receptors and intracellular metabolism by the two isozymes of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD) which catalyze interconversion of active cortisol and corticosterone with inert cortisone and 11-dehydrocorticosterone.  11β-HSD type 1, a predominant reductase in most intact cells, catalyzes the regeneration of active glucocorticoids. 11β-HSD1 is widely expressed in liver, adipose tissue, muscle, pancreatic islets, adult brain, inflammatory cells, and gonads.  11β-HSD1 is selectively elevated in adipose tissue in obesity where it contributes to metabolic complications.  11β-HSD1 is elevated in the ageing brain where it exacerbates glucocorticoid-associated cognitive decline. 11-BETA HYDROXYSTEROID DEHYDROGENÁZY  11β-HSD2 je vysoce afinitní dehydrogenáza, která inaktivuje glukokortikoidy. V distálním nefronu zajišťuje, že aldosteron je jediným agonistou mineralokortikoidních receptorů (MR).  Inhibice nebo genetický deficit 11β-HSD2 způsobuje zjevný exces mineralokortikoidů a hypertenzi v důsledku neadekvátní aktivace MR glukokortikoidy.  Placenta a fetus vysoce exprimují 11β-HSD2, který inaktivací glukokortikoidů zabraňuje předčasnému vývoj fetálních tkání a předčasnému vývojovému „programování“. Reactions catalyzed by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD) isozymes. Chapman K et al. Physiol Rev 2013;93:1139-1206 ©2013 by American Physiological Society Anand-Srivastava et al., 2005 NATRIURETICKÉ PEPTIDY K PŘEDCHOZÍMU OBRÁZKU  Natriuretic peptide receptors (NPR) and associated signal transduction mechanisms activated by different natriuretic peptides.  NPR-A and NPR-B are activated by ANP, BNP, and CNP and result in the stimulation of cyclic GMP formation. The latter inhibits phospholipase C (PLC) activity and results in decreased production of diacylglycerol (DAG) and inositol triphosphate (IP3).  The other major type of receptor is NPR-C, which is coupled to adenylyl cyclase through Gi protein. Typ Na/H výměníku Syndromy s vysokým krevním tlakemSyndromy s nízkým krevním tlakem Na/K/2Cl NA+  Hypotenzní sy-ztráta Na+  Hypertenzní sy- retence Na+  Reabsorbce Na+ v ledvinách:  60-70%-NH3 izoforma Na+/H+ výměníku proximální tubulus  20-30%- Henleova klička-NKCC- Na+-K+- 2CL- kontransportér – cíl pro furosemid a bumetamid NA+  K+ je recyklován přes apikální membránu K+ kanálem (ROMK – „renal outer medullary K+ channel“)  CL- se dostává do buňky přes bazolaterální membránu přes chloridové kanály a transportéry včetně Kb, závislého na náboji (CLCNKB)  Mutace v NKCC2 (Na/K/2Cl), ROMK a CLCNKB vedou k Barterovým syndromům I, II a III:  Hypokalémie, metabolická alkalóza a hyperkalciurie. Normotenze nebo hypotenze dle bilance Na+ NA+  5-7% resorbce přes NCC (senzitivní na thiazidová diuretika)- distální tubulus  Gitelman sy- ztráta funkce – podobný jako Barterův, ale také Mg a Ca  Gordonův sy (FHHT)-na soli závislá hypertenze a hyperkalemická acidóza  U Gordonova sy mohou být variace ve 4 genech: WNK1, WNK4 („with no lysin (K) kinase“)  KLHL3  Cullin 3  2-3% resorbce ENaC (epitelový sodíkový kanálek, citlivý na amilorid) – „gain of function“ mutace v β a γ podjednotce vedou k Liddlově sy (hypertenze, hypokalemická alkalóza+ hypoaldosteronismus).  Pseudohypoaldosteronismus typ I – klinicky inverzní forma Liddlova sy (hypotenze, hyperkalemická acidóza, hypoaldosteronismus) dvě formy : Autosomálně recesivní- mutace se ztrátou funkce v ENaC - závažnější Autosomálně dominantní- často heterozygotní mutace se ztrátou funkce v mineralokortikoidním receptoru (MR) Regulace volumu a tonicity Voda: asi l,5 l se vyměňuje denně nezbytně (z toho moče musí být min. 0,5 l), zbytek obratu je fakultativní. Reguluje se příjmem (žízní) a vylučováním moče (adiuretinem). Tonicita se reguluje vodou, cirkulující objem v poslední instanci sodíkem. 5 Regulace volumu a tonicity 6 Kombinace poruch volumu a tonicity v extracelulárním prostoru (9 teoreticky možných kombinací) Fyziologický stav Poruchy tonicity  poruchy vody: stavy 1, 4, 6, 9 Poruchy volumu  poruchy sodíku: stavy 2, 3, 8, 7 Přehled poruch volumu a tonicity včetně příčin Fyziologický stav Vysvětlivky k obrázku: a – přehnaná kompenzace hyperosmolality (stav 9) vodou b – kompromis pomocí ADH: hypervolemie nestoupá při značném vzestupu NaEC tak výrazně, aby se udržela izoosmolalita c – pokles efektivního krevního volumu d – tři faktory retence Na (GFR, aldosteron, 3. faktor) e – pomocí ADH f – nesteroidní antiflogistika (acetylosalicylová kyselina, salicylát sodný, fenacetin, paracetamol) tlumí ochranné prostaglandiny v ledvině  pokles GFR g – SIADH (Inappropriate secretion of antidiuretic hormone) je klinicky euvolemický, subklinicky hypervolemický h – pomocí žízně a ADH, předpokládá se ovšem i jistá ztráta soli i – ačkoliv může být dehydratace těla při ztrátě hypotonických tekutin značná, pokles cirkulujího volumu bývá při ní zanedbatelný (čistá ztráta vody hrazena z 90% nikoliv z cirkulujícího objemu) j – je-li ztráta vody o dost vyšší než ztráta soli, může být snížení NaEC provázeno zvýšením PNa k – organizmus masivně ztratil sůl i vodu, rychlou zpětnou vazbou přes žízeň a ADH se však v této extrémní situaci snaží zachovat spíš objem, což se mu zdaří jen zčásti, a ještě za cenu hypotonie (opět kompromis); ztráty soli jsou zde hrazeny pouze pitím l – Na v moči < 10 mmol/L m – Na v moči > 20 mmol/L – příčinou ztráty Na je moč sama n – při malém objemu moče Na v moči > 600 mmol/L Vysvětlivky k obrázku: 6 Kombinace poruch volumu a tonicity v extracelulárním prostoru (9 teoreticky možných kombinací) Fyziologický stav Poruchy tonicity  poruchy vody: stavy 1, 4, 6, 9 Poruchy volumu  poruchy sodíku: stavy 2, 3, 8, 7 Tělo dostává (zadržuje) převážně vodu Příčiny: infuze glukózových roztoků, nefrotický sy cirhóza psychogenní polydipsie renální oligo/anurie při zvýš. tubul. rezorpci vody, SIADH selhání srdce renální oligo/anurie sníž. GFR, zvl. je-li podána voda nebo glukózový roztok STAV 1 hyperhydratace hypoosmolální Tělo dostává (zadržuje) vodu izoosmoticky Příčiny: iv. infuze izoosmotických tekutin nefrotický syndrom cirhoza selhání srdce nesteroidní antiflogistika selhávající ledvina (GFR) akutně i chronicky, zvl. jsou-li podávány izoosmotické roztoky STAV 2 hyperhydratace izoosmolální Důsledky hypervolémie Hypervolémie  zvýšené předtížení levé komory  zvýšený srdeční výdej  srdeční výdej * nezměněný perif. odpor = = arteriální tlak  arteriální tlak   hydrostatický kapilární tlak   filtrace do IC prostoru  edém Tělo dostává (zadržuje) převážně Na+ Příčiny: masivní příjem Na+ (per os, mořská voda, i.v.) primární nadbytek mineralokortikoidů akutní nemoci glomerulů oboustranná parench. onem. ledvin s chronickou ledv. nedostatečností (GFR < 10 mL/min) STAV 3 hyperhydratace hyperosmolální Tělo ztrácí převážně Na+ Příčiny: aliment. nedost. soli v kombinaci se ztrátami primární nedostatek mineralokortikoidů renální ztráty soli: polyurie při akutním sehání ledvin ztráta hypertonických tekutin osmotická diuréza tlaková diuréza u extrémně  TK BARTTERŮV sy abusus diuretik STAV 7 dehydratace hypoosmolální Tělo ztrácí vodu izoosmoticky Příčiny: ztráta krve nebo plazmy, popáleniny punkce ascitu průjem, žlučový drén, píštěle únik do intersticia nebo 3. prostoru rozdrcení tkání střevní obstrukce pankreatitis STAV 8 dehydratace izoosmolální Tělo nedostává (ztrácí) převážně vodu Příčiny: zvracení průjem pocení insenzibilní ztráty hyperventilace horečka, horko hyperglykémie u diabetes mellitus mannitol STAV 9 dehydratace hyperosmolální  snížená žízeň novorozenci bezvědomí  diabetes insipidus (centrální)  osmot. diuréza u diabetes mellitus  diabetes insipidus (nefrogenní)  polyurie při akutním selhání ledvin STAV 9 dehydratace hyperosmolální VLIV RENÁLNÍCH PATOFYZIOLOGICKÝCH STAVŮ NA VOLUM A OSMOLALITU Stav Na H2O Akutní nemoci glomerulů Retence Retence Stenóza art. renalis, velmi vysoký TK, tlaková diuréza Retence Exkrece Retence Exkrece Prerenální azotémie Retence Retence účelné k úpravě tlaku nebo volumu VLIV RENÁLNÍCH PATOFYZIOLOGICKÝCH STAVŮ NA VOLUM A OSMOLALITU Stav Na H2O Akutní selhání ledvin, inic. fáze Retence Retence ASL-fáze restituce (polyurická)ledvina ztrácející sůl Exkrece Exkrece Chronické renální selhání (až do pokročilého stupně) GFR  10-20mL/min Bez poruch Bez poruch Retence Retence Tubulointersticiální nemoci, adrenální insuficience, diuretika, některé nefropatie Exkrece Exkrece 17 Edematózní stavy * s výjimkou primární renální retence HYPERTONNÍ STRES  V ledvinné vnitřní medulární intersticiální tekutině je velmi variabilní koncentrace NaCl, bežně je velmi vysoká, což je důležité pro koncentrování moči.  Tento hypertonní stav je doprovázen buněčným hypertonním stresem se svraštěním buněk a zvýšenou koncentrací intracelulárních komponent včetně anorganických iontů.  Přesto vnitřní medulární buňky přežívají a fungují. Univerzálním protektivním mechanismem proti hypertonicitě je akumulace vhodných organických osmolytů. Tato akumulace normalizuje volum buněk i koncentraci iontů. HYPERTONNÍ STRES  Ledvinné kompatibilní organické osmolyty:  glycin betain (betain), myo-inositol (inositol) a sorbitol.  Jejich akumulace je regulována transkripčním faktorem, „tonicity-responsive enhancer/osmotic response element-binding proteinem (TonEBP/OREBP).  TonEBP/OREBP iniciuje akumulaci kompatibilních organických osmolytů zvýšenou transkripcí „betaine/ aminobutyric acid transporteru“ (BGT1), the sodiummyo-inositol kotransportéru (SMIT) a aldose reduktázou (AR).  BGT1 a SMIT transportují betain a inositol do buněk, aldose reduktáza katalyzuje konverzi glukózy na sorbitol. TONICITY-RESPONSIVE ENHANCER BINDING PROTEIN (TONEBP)  Hraje klíčovou roli v ochraně renálních buněk před hypertonickým stresem  Stimuluje transkripci genů.  Aktivita TonEBP se zvyšuje v podmínkách hyperosmolarity  TonEBP zvyšuje transkripci AQP2 (akvaporinu 2) alespoň částečně přímo na úrovni promotoru genu pro AQP2 v hlavních buňkách sběracího kanálku.  TonEBP reguluje transkripční aktivitu AQP2 1. nezávisle na ADH 2. srovnatelně účinně s ADH  Účastní se tvorby kortikopapilárního osmotického gradientu účastí v tvorbě intersticiální urey stimulací transkripční aktivity transportéru pro ureu regulovaného vasopresinem  Chrání buňky před devastujícím efektem urey a hypertonicity indukcí exprese heat-shock proteinu 70 a kompatibilních organických osmolytů.  Nárůst akvaporinu 2 indukovaný TonEBP a ADH představuje pro organismus adaptační mechanismus na restrikci vody. DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST