NEMOC V PARADIGMATU MEDICÍNY 21. STOLETÍ VL 2017 – 20. 9. 2017 Prof. MUDr. Anna Vašků, CSc. Ústav patologické fyziologie LF MU Normalitu jako stav zdraví můžeme definovat několika způsoby: •Biologická (fyzická) normalita •Psychologická normalita: •Sociologická normalita •Normalita mysli (spirituální) •Normalita právní: schopnost pracovat, schopnost s o sebe postarat Ecological“ definition of WHO: State of perfect physical, psychical and social wellbeing, not only an absence of disease and infirmity. ZDRAVÍ A NEMOC  Jakýkoliv zákon o zdravotní péči musí vycházet z definice zdraví  Označení za nemocného může mít pro jednotlivce velké sociální následky  Nemoc a zdraví jsou zároveň přírodním a kulturním fenoménem ZDRAVÍ A NEMOC  Zdraví člověka je podmíněno také těmito skutečnostmi:  a) specifické formy chování zvyšují či přímo vytvářejí rizika vzniku závažných onemocnění (nevhodný životní styl, a to mnohdy již v těhotenství, alkohol, drogy, nevhodné dietní návyky, nedostatek pohybu, selhání ve školách, sociální izolace aj.)  b) chování jedince a jeho návyky se mohou záměrně měnit a snižovat rizika různých selhání  c) účelně volené programy preventivních zásahů (výchova, osvěta, sítě přátelských vztahů, sociální opora aj.) jsou většinou ekonomicky nenáročné a mnohdy výhodnější než pozdější léčení vzniklých poruch.  NEMOC  Nemoc se vnímá subjektivně, tj. jako individuální zážitek poruchy „cítění se“ nebo „necítění se dobře“, jako pocit churavosti, utrpení, ohrožení, strachu. starosti a bolesti, nevýkonnosti, selhání.  Objektivně rozpoznává nemoc lékař podle příznaků porušené struktury a funkce, a to i nezávisle na tom, jsouli subjektivně vnímány i pacientem. NEMOC „Evidence-based“ (na důkazech založená)- se snahou o objektivní důkaz přítomnosti patologie Personalizovaná medicína ještě více počítá s individuálními zvláštnostmi v diagnostice i terapii SVĚTOVÁ ZDRAVOTNICKÁ ORGANIZACE (WHO)-DEFINICE  "Zdraví není jen absence nemoci či poruchy, ale je to komplexní stav tělesné, duševní i sociální pohody („well-being“)“.  Tuto definici chápeme jako jisté naznačení ideálního stavu, ke kterému se více či méně přibližujeme.  Upozorňuje na pozitivní stránku zdraví, tj. na uspokojování základních potřeb člověka, jeho aspirací, vztahů i cílů.  Biologické zdraví je spojeno s pocitem životního uspokojení i celkové pohody, a to nezávisle na metodách jejich zjišťování a měření.  Zvyšování dobré pohody jedince tvoří podstatný vklad pro posilování jeho zdravotního stavu. Analogicky to platí i o činnosti řady společenských skupin a organizací. Uvažuje se o zdravé rodině, přátelských skupinách, škole, profesi, obci, ale i obecné politice. „ZDRAVÍ PRO VŠECHNY“ (?!)  „Zdraví je schopnost vést sociálně a ekonomicky produktivní život".  Zdraví přestává být samo o sobě cílem, ale stává se prostředkem pro uskutečňování harmonického vývoje člověka.  Vyplývá z toho:  a) potřeba aktivní prevence, která se zaměřuje na posilování základních předpokladů zdraví, tj. na faktory, které zvyšují odolnost člověka při zvládání nejrůznějších zátěžových okolností života  b) hodnocení pozitivního aspektu zdraví = rozbor vlivů, které udržují a posilují zdraví člověka, pomáhají odstraňovat důsledky mnoha nemocí či poruch a podporují kladné mezilidské vztahy. ALTERNATIVNÍ VS. KONTINUÁLNÍ MODEL ZDRAVÍ A NEMOCI  Kontinuální model:  Homogenní soubor příčin  Jediná distribuce znaku v populaci  Zájem preventivní medicíny  Plynulé přechody mezi zdravím a nemocí  Alternativní model:  "Vše nebo nic„  Vliv “velkého” faktoru  heterogennní soubor příčin  Samostatné distribuce kvalitatiních znaků  Zájem kurativní medicíny Definice nemoci Kontradikce vůči zdraví = „alternativní model“ nebo Další termíny ke zpřesnění stavu: - ideální zdraví - zdůvodněně akceptovatelné zdraví - predispozice - „necítění se dobře“ - subklinické formy - klinické formy - fatální průběh onemocnění NEMOCI  Jsou klinicky individualizované skutečné entity. Pokud lékař řekne, že pacient má nějakou nemoc, klasifikuje tím nějakou pozorovatelnou klinickou entitu a kategorizuje ji jako příklad nějaké teoretické nosologické jednotky.  Patologie (patologický stav) je abstraktní entita na rozdíl od individuální nemoci pacienta, kkterá je zcela reálná. NEMOCI  Patologové sledují patologické rysy některých specifických patologií obvykle na úrovni buněk, tkání, orgánů a orgánových systémů  Pathophysiologie popisuje a vysvětluje dynamiku událostí („events“) nebo stavů (nemocí). NEMOCI  Klinici sledují klinické příznaky nemocí nebo podmínek nemocí u svých pacientů.  Pacienti jsou možná nemocná individua, která jsou objekty zájmů lékařské praxe. Není náhodou, že lékaři používají v profesionální praxi slovo „nemoc“, v angličtině ‘disease’, a ne patologie (‘pathology’). Etymologicky ‘disease’ pochází z „Middle English“ (a ze staré francouzštiny – „desaise“) jako složené slovo z ‘dis’ a ‘ease’. NEMOCI – EPIDEMIOLOGICKÝ POHLED  Prevalence – numerická distribuce nemoci u dané populace ve specifickém čase  Incidence – počet nově se vyskytujících případů onemocnění po nějakém čase (nebo do nějaké doby, např. do současnosti) NEMOCI  Místní (lokální) omezené na některé tkáně nebo orgány nebo systémové, akutní nebo chronické, benigní nebo maligní.  Chronické nemoci se liší od akutních tím, že v organismu přetrvávají po delší dobu a navozují tím stav akutního „nezdraví“ („actual unhealthiness“). NEMOCI  Chronické nemoci někdy znamenají aktuální signifikantní přetrvavající změny v celkovém stavu organismu. U akutních nemocí to tak být nemusí.  Akutní nemoci jsou příčinami stavů nemoci, ale ne ve všech případech; někdy jsou součástí obranných reakcí organismu (např. akutní gastroenteritida v důsledku otravy potravními jedy vyplývá ze snahy organismu eliminovat tyto jedy nebo mikroorganismy a předejít chronickému poškození nebo nemoci). pacientův pohled na věc („aegritudo“) Lékařův pohled na věc( („nosos“) sociální pohled (stav potřeby a deficitu) Tři aspekt nemoci v medicínské praxi Koncepce zdraví a nemoci má povahu přírodní i kulturní Rozvoj nemoci  Symptomy (prodromální stádium)  Akutní nemocdisease (1-21 dní)  Chronická nemoc (nad 40 dní): - po akutní nemoci (chronická bronchitida u kuřáků) - primárně chronická ( Wegenerova granulomatóza) Komlikace nemoci Uzdravení („Recovery“) Remise Exacerbace Relaps Residuální nemoc Identifikace zdraví a nemoci  Interindividuální variabilita  zdraví a nemoc jsou fenomény častečně pravděpodobnostní, ne přísně deterministické  Stanovení diagnózy je úkolem statistického typu KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ZNAKY V POPULACI  Kvalitativní znaky představují alternativu (rozštěp patra)  Kvantitativní znaky (čitatelné-např. počet prstů, metrické-např. krevní tlak, celkový cholesterol)  Jejich charakteristika z biologického hlediska:  spojitá distribuce v populaci (ideálně podle křivky normálního rozložení)  podmíněnost multigenní  problém rozhodnout o patologickém rozmezí znaku 9 Nejjednodušší (binomický) model vzniku zvonovité, popř. “normální” distribuce. Normální distribuce vzniká, sečítá-li se vliv nekonečně mnoha nekonečně malých faktorů vytvářejících danou proměnnou veličinu (výšku těla, dlouhověkost...) Stanovení referenčníhp (normálního) intervalu CO MŮŽE ZNAMENAT POLOHA PACIENTA V OKRAJI (NEBO I ZA OKRAJEM) REFERENČNÍHO INTERVALU:  Preinstrumentální chybu (např. příprava pacienta, způsob odběru krve)  Instrumentální chybu (rozptyl měření nebo i systematickou chybu např. při spektrofotometrickém stanovení koncentrací látek)  Intraindividuální zakolísání měřené veličiny  Příslušnost do 5% zdravých osob, které bývají z intervalu vylučovány  Eufunkční extrém (norma individua je přitom dodržena)  Skutečně patologickou hodnotu daného znaku PROBLÉM PATOLOGICKÝCH NEVYŽÁDANÝCH HODNOT V KLINICKÉ PRAXI: NEVYŽÁDANÉ HODNOTY MŮŽEME PODLE OKOLNOSTÍ:  zopakovat popř. déledobě sledovat (snížení preinstrumentální a instrumentální chyby, intraindividuálního kolísání)  doplnit anamnestickými údaji a dalšími vyšetřeními (zvýšení nebo snížení pravděpodobnosti, že tvoří součást nějakého širšího syndromu či nemoci)  konečně zanedbat Zdravotně (= adaptačně) významné vlastnosti jsou v populaci pod selekčními tlaky. Při změně podmínek se populace může dočasně dostat mimo adaptační optimum – typicky u tzv. komplexních nemocí. Pokud není populace příliš daleko od optima v daném znaku, vzniká U křivka (symetrické okolo nejčastější hodnoty v populaci- např. mortalita v závislosti na hematokritu), Pokud je populace vzdálenější od optima v daném znaku, vzniká J křivka (posunutá mimo nejčastější hodnotu znaku v populaci (např. morbidita v závislosti na hladinách cholesterolu). 10 11 J-křivka morbidity ve vztahu k hladině celkového cholesterolu v populaci: I jedinci s podprůměrnou hodnotou cholesterolu mají v naší populaci zvýšené riziko nemocí spjatých s hladinou cholesterolu. KOMORBIDITY  Nemoci, které se vyskytují společně se základním onemocněním  Mají společný základ?  Reagují na tutéž terapii?  Všechny, nebo jen některé přítomné ? + energetická bilance Nadváha Obezita Sympatikotonie Hypertenze Kardiovaskulární nemoci CMP Diabetes mellitus Typ II Angiopatie Neuropatie Chronický systémový zánět nízkého stupně Tumory Alergie Psoriáza Metabolický syndrom: Viscerální obezita Hypertenze TG HDL DM II CHOPN Tuková tkáň Adipokiny TNF IL-6 IL-17 Inzulínová rezistenze Inzulín Endoteliální dysfunkce Ateroskleróza Hypertenze Kardiovaskulární nemoci Trombofilní stavy Oxidační stres CMP Inzulín neudržuje hutnost kosti Osteoporóza Obstrukční spánková apnoe Mobilizace viscerálního tuku Hyperlipidémie NAFLD (nealkoholická steatóza jater) Příjem potravy Fyzická aktivita Patofyziologické zdroje komorbidit psoriázy Ateroskleróza Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072 VITAMIN D- SYNTÉZA AŽ 90 % SE SYNTETIZUJE V KŮŽI Neenzymatická reakce v kůži Transport do jater UV záření 270 – 300 nm Fotolýza (trvá asi 12 dní) Játra Ledviny Inaktivní forma Regulace exprese genů prostřednictvím VDRstovky genů, 3-10% genomu pod přímým nebo nepřímým vlivem vitaminu D INSUFICIENCE VITAMINU D  Postihuje až polovinu jinak „zdravých“ dospělých v rozvinutých zemích  Výsledky metaanalýzy z roku 2007 potvrzují, že suplementace vitaminu D podstatně redukuje mortalitu bez ohledu na příčinu  Hladiny vitaminu D v zimě jsou na severní polokouli nad 35 stupni zeměpisné šířky bez dietní suplementace zřejmě příliš nízké.  Pouze ¼ interindividuální variability koncentrace 25 (OH) D3 v séru můžeme přisoudit roční době, zeměpisné šířce a příjmu vitaminu D.  Vysoká heritabilita - až 53% - významný vliv genetických polymorfismů (SUNLIGHT consortium – Study of Underlying Genetic Determinants of Vitamin D and Highly Related Traits, ustaveno 2008) TERMÍNY POPISUJÍCÍ STAV VITAMINU D V TĚLE Stav Sérový 25(OH)D3 Charakteristiky Deficit 20-25 nmol/L PTH nad 65 pg/ml, křivice nebo osteomalácie Suficience Vyšší PTH pod 65 pg/ml, dobrý stav kosti Insuficience 37,5-50, 80-100 nmol/l PTH 10-65 pg/ml, ovšem po redukci suplementací vitaminem D Wolpowitz D, Gilchrest BA, J Am ACAD Dermatol, 2006, 54: 301-317 HERITABILITA INSUFICIENCE VITAMINU D  2 GWASy – 3 polymorfní oblasti  4p12- GC gene(rs2282679)  11q12- DHCR7/NADSYN1 (rs2211q12)-7dehydrocholesterol reduktáza/NAD syntetáza 1  11p15-CYP2R1 (rs10741657)-cytochrom P4550, podrodina IIR  1-4% celkové variance koncentrace sérových hladin 25(OH)D3 VITAMIN D A ZDRAVÍ Deficit a insuficience vitaminu D je považována za globální zdravotní problém. Reprezentuje zvýšené riziko pro akutní i chronické nemoci, jako jsou infekční nemoci autoimunitní nemoci DM typ I i II zvýšené riziko aterosklerózy některé typy nádorů (kolorektální karcinom, nádory prsu, prostaty a ovária) kognitivní dysfunkce CHOPN neplodnost komplikace v těhotenství a během porodu Pludowski P et al., Autoimmunity Reviews, 12, 976-989, 2013 VITAMIN D A DIABETES MELLITUS, TYP II • Aktivní vitamin D snižuje u DM typu II infiltraci makrofágy, snižuje depozici cholesterolu v makrofázích a podporuje snižování hladiny cholesterolu v krvi . Snižuje tedy aterogenní riziko. Amy E. Rieka, Jisu Oha, Carlos BernalMizrachib, 136, 309-312, 2013 VITAMIN D A DIABETES MELLITUS, TYP IA  Suplementace insuficience vitaminu D alfakalcidiolem může bezpečně ochránit funkci beta buněk pankreatu u nově diagnostikovaných dětí a adolescentů s DM typu I, více u chlapců než u dívek. Je třeba počkat na výsledky dlouhodobých studií. Ataie-Jafari A et al: Clinical Nutrition XXX (2013)1-7 DEFICIT VITAMINU D A CHOPN  Vitamin D je u chronické obstrukční nemoci bronchopulmonální asociován se stavem dýchacích cest.  Deficit vitaminu D je asociován s rozvojem emfyzému, což implikuje vliv vitaminu D na strukturu plic.  Významný je v této souvilslosti DBD (vazný protein pro vitamin D). Berg I et al: Respiratory Medicine (2013) XX,1-11 DEFICIT VITAMINU D A EPIGENETIKA  Epigenetické změny představují styčnou plochu mezi faktory vnějšího prostředí a genomem a chronickými molekulárními, buněčnými a behaviorálními fenotypy.  Závažný deficit vitaminu D byl asociován s se změnami metylace leukocytární DNA. Zhu H et al: J Pediatr 2013; 162: 1004- 1009) DEFICIT VITAMINU D A EPIGENETIKA  Vitamin D reguluje expresi micro RNA tkáňově specifickým způsobem (častěji zvyšuje než snižuje jejich expresi.  Tyto změny byly prokázány u některých tumorů (nádory prsu, kolorekta, prostaty, melanomu i hematologických malignit). Giangreco AA and Nonn L: Biochemistry and Molecular Biology 136 (2013), 86-93 DOPORUČENÍ (?) – 3 STRATEGIE  zvýšit konzumaci jídla s obsahem vitaminu D  zavést fortifikaci potravin vitaminem D  zavést adekvátní doporučení pro suplementaci vitaminu D a sluneční expozici na daném území (dle zeměpisné šířky i etnicity). DOPORUČENÍ (?) • Pro kostní zdraví suplementace 800 IU/ denně se sérovou hladinou alespoň 24 ng/ml (=60 nmol/L) 25 (OH) D3 • Suplementace pro imunomodulaci pro snížená rizika autoimunních chorob, zejména ve vyšším věku • Suplementace pro snížení rizika kardiovaskulárních nemocí • Snížení rizika malignit prsu a kolon při zvýšení hladin 25 (OH) D v séru na 30-45 ng/ml (=75-112,5 nmol/L) • Nejnižší mortalitní risk bez ohledu na kauzalitu v rozsahu sérových hladin 25 (OH) D v séru 30-45 ng/ml (=75-112,5 nmol/L) • Suplementace 4000 IU/den u těhotných žen je bezpečná a efektivní pro zdraví matky i fétu; každých 10 ng/ml 25 (OH) D v séru matky v době porodu redukuje riziko 4 hlavních komorbidit těhotenství o 16% • Vše obsaženo v „Practical guidelines for supplementation of vitamin D and treatment of deficits in Cantral Europe“ (European Eendocrine society, Pludowski P et al., 2012) • PATOLOGICKÁ FYZIOLOGIE JAKO VĚDA  je nauka o etiologii a patogeneze nemoci, založená na experimentálních výsledcích a klinickém pozorování.  Etiologie pojednává o příčinách nemocí  Patogeneze se zabývá rozvojem onemocnění  Symptom (=příznak) - rys svědčící pro onemocnění  Syndrom je soubor příznaků  Patologický stav je soubor symptomů VŠEOBECNÁ PATOFYZIOLOGIE Zdraví a nemoc. Definice zdraví a nemoci Patogenní faktory (fyzikální chemické a biologické) a odpověď organismu na ně (adaptace, dysadaptace). Typy a stupně nemoci. Smrt. VŠEOBECNÁ PATOFYZIOLOGIE Vliv genetického základu na vznik nemoci  nemoci monogenní (MENDELISTIKÉ)  nemoci polygenní (KOMPLEXNÍ) Buněčné mechanismy za patologických stavů Reakce na poškození tkáňové integrity a infekce.  1. Nespecifická (vrozená) imunita: zánět  2. Specifická (získaná) imunita, získané imunitní nemoci (imunodefekty, hypersenzitivita a autoimunita, transplantologie) VŠEOBECNÁ PATOFYZIOLOGIE Růst a proliferace 1. Indukce proliferace a hojení ran 2. Maligní proliferace 3. Nádorový růst 4. Malignita a organismus SPECIÁLNÍ PATOFYZIOLOGIE Molekulární patofyziologie (genomika i epigenomika) Patofyziologie orgánů Patofyziologie orgánových systémů Patofyziologie organismu jako celku ZÁKLADNÍ PATOFYZIOLOGICKÉ OTÁZKY:  Jak?  Proč????? Odkaz na ÚPF: http://www.med.muni.cz/patfyz Těším se příště! Prof. MUDr. Anna Vašků, CSc. Přednostka Ústavu patologické fyziologie LF MU email: avasku@med.muni.cz DĚKUJI ZA POZORNOST