Endokrinní systém MEZIBUNĚČNÁ KOMUNIKACE • ENDOKRINNÍ ORGÁNY (např. hypofýza, štítná žláza, příštítná tělíska, nadledviny) • ENDOKRINNÍ TKÁŇ jako součást JINÝCH ORGÁNŮ (pankreas, gonády, ledviny, placenta) • IZOLOVANÉ ENDOKRINNÍ BUŇKY (DNES, APUD) • NEUROENDOKRINNÍ BUŇKY OBECNÉ VLASTNOSTI ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU • Jednotné vývojové schéma - invaginace různých epitelů, které ztratily kontakt s původní tkání - na rozdíl od exokrinních žláz nemají vývod JAK JE ŘÍZENÁ SEKRECE HORMONŮ? 1. Negativní zpětná vazba změnou metabolického stavu Langerhansovy ostrůvky Insulin Vysoká glykémie Nízká glykémie 2. Negativní zpětná vazba zvýšením koncentrace sekretovaného hormonu Hypothalamus Adenohypofýza Kůra nadledvin CRH ACTH Kortisol 3. Nervovým systémem – přímou inervací CNS (sympatikus) Dřeň nadledvin Adrenalin CNS Hypothalamus Neurohypofýza ADH • Vazivové pouzdro + septa • Trámce žlázového epitelu, folikuly nebo skupinky žlázových buněk • Kapilární síť - Fenestrované kapiláry - Sinusoidy MORFOLOGIE ENDOKRINNÍCH ORGÁNŮ • Steroidy – hydrofobní, cytoplazmatické nebo jaderné receptory (pohlavní hormony, kortikoidy) • Proteiny a polypeptidy – hydrofilní, receptory na buněčné membráně (insulin, hormony adenohypofýzy, PTH, …) • Malé peptidy (ADH, vasopresin) • Aminokyseliny a jejich deriváty (adrenalin, noradrenalin, thyroxin) OBECNÉ VLASTNOSTI HORMONŮ Testosteron Insulin Estradiol Adrenalin Růstový hormon Melatonin hCG HYPOFÝZA (GL. PITUITARIA) kost klínová chiasma opticum pons HYPOFÝZA HYPOTHALAMUS corpus callosum přepážka nosní  hypothalamus  sella turcica  fossa hypophysialis  optické chiasma Hypofýza (gl. pituitaria) Chiasma opticum Horní hypofyzární arterie Diaphragma sellae Dura mater PŘEDNÍ LALOK ZADNÍ LALOK INFUNDIBULUM HYPOTHALAMUS Dolní hypofyzární arterie Dolní hypofyzární žíla Sella turcica kosti klínové HYPOFÝZA • adenohypofýza (pars distalis, pars tuberalis, pars intermedia) • neurohypofýza (pars nervosa) • infundibulum, eminentia mediana ZÁKLADNÍ STAVBA EMBRYONÁLNÍ VÝVOJ HYPOFÝZY 1. Ektoderm stomodea (Rathkeho výchlipka) 2. Neuroektoderm ventrální stěny diencefalonu ~3. týden ~8. týden ~16. týden~11. týden ~6. týden Martin Heinrich Rathke (1793 – 1860) • Lékař, anatom,embryolog, zoolog • Jeden z otců zakladatelů moderní embryologie "For a long time I have observed in several animals ... a small irregularly rounded depression which belongs to the mucous membrane of the mouth, of which it is clearly a thin-walled outpocketing. ... Finally I saw that this depression represents the first step in the formation of the pituitary gland" (p. 482). Rathke, H. : Ueber die Entstehung der glandula pituitaria. Arch, f . Anat,, Phys. und wiss. Med. S. 482-85. 1838 EMBRYONÁLNÍ VÝVOJ HYPOFÝZY 4. týden - Rathkeho výchlipka 5. týden - růst, kontakt s divertikulem prosencephalonu (infundibulum) 6. týden - spojení Rathkeho výchlipky a stomodea zaniká 10. týden - detekovatelné hladiny GH a ACTH 16. týden - adenohypofýza plně diferencovaná A = fossa B = hypothalamus C = eminentia mediana D = adenohypofýza HYPOFÝZA • adenohypofýza - trabekulární epitel • neurohypofýza - nervová vlákna • anatomická i funkční asociace s hypothalamem • kapilární systémy a neuroendokrinní sekrece HYPOTHALAMUS • malá oblast diencephala se složitou neuroarchitekturou, limbický systém • komplexní funkce - regulace teploty, emocí, příjmu potravy, cirkadiánních rytmů - hormonální regulace na základě různých podnětů (osmorecepce, koncentrace živin, elektrolytů, systémové funkce - bolest) • hypothalamická jádra - n. supraopticus, n. paraventricularis: magnocelulární neurony  tractus hypothalamo-hypophysialis - hormony oxytocin, vasopresin vylučované neurohypofýzou - parvocelulární neurony  kapiláry eminentia mediana - hormony statiny a liberiny řídící sekreci z adenohypofýzy MECHANISMUS SEKRECE Tractus hypothalamo-hypophysialis - axony magnocelulárních neuronů v nucleus supraopticus a paraventricularis - zakončení na fenestrovaných kapilárách v neurohypofýze - syntéza prohormonů, během axonálního transportu  maturace - kapilární plexus z a. hypophysialis inferior (větve a. carotis interna)  sinus cavernosus Hypofyzární portální systém - parvocelulární neurony např. nucleus arcuatus, preopticus, paraventricularis a nuclei tuberales - axonální transport na primární kapilární plexus (z předních a zadních a. hypophysiales superior - větve a. carotis interna; anastomózy s a. hypophysialis inferior ) v eminentia mediana  hypofyzární portální véna (v. portalis hypophysialis)  sekundární kapilární plexus v adenohypofýze  v. lobi anterioris  sinus cavernosus  v. jugularis interna • syntéza a transport efektorových hormonů z n. supraopticus a n. paraventricularis via tractus hypothalamo-hypohesialis do neurohypofýzy • syntéza liberinů a statinů a jejich sekrece do kapilár eminentia mediana a transport portálním systémem do adenohypofýzy ncl. paraventricularis ncl. supraopticus hypothalamo-hypofyzární trakt zadní lalok sekundární plexus předního laloku primární kapilární plexus na e. mediana přední lalok MECHANISMUS NEUROSEKRECE Kapiláry v eminentia mediana a infundibulu Hypofyzární vény A. hypophysyalis inf. A. hypophysyalis sup. Hypofyzární portální vény Hypofyzární vény Kapiláry hypofyzárního plexu v pars distalis A. carotis int. KAPILÁRNÍ SYSTÉMY HYPOFÝZY EMINENTIA MEDIANA • vyvýšená část tuber cinereum, kde odstupuje infundibulum p. nervosa • neurohemální oblast - není vytvořena hematoencefalická bariéra • fenestrované kapiláry s širokými perivaskulárními prostory NEUROHYPOFÝZA • nemyelinizovaná nervová vlákna – axony neurosekrečních buněk (100 000) hypotalamických jader (n. supraopticus a n. paraventricularis) • pituicyty (neuroglie) - astrocyty, sekrece z neureskerčních termini - lokální kontrola - Herringova tělíska – neurosekreční zakončení – dilatace poblíž kapilár • Hormony - oxytocin (OT) - antidiuretický hormon (ADH, vasopresin) Oxytocin • nonapeptid • magnocellulární neurony n. supraopticus a paraventricularis • OR - G-protein coupled receptor • laktace ( myoepitelie mléčné žlázy) • kontrakce myometria • behaviorální účinek Vasopressin • nonapeptid • retence vody • epitelie t. reuniens a d. colligens • kontrakce svaloviny t.media cév • diabetes insipidus, hypernatremia, polyuremia Chromofilní buňky • Acidofilní - Somatotropní (STH), 50% - Mammotropní (LTH, prolaktin), 10-25% • Bazofilní - Thyreotropní (TSH), 3-5% - Gonadotropní (FSH, LH), 10-15% - Kortikotropní (ACTH), 15-25% ADENOHYPOFÝZA Chromofobní buňky • nediferencované b. • degranulované chromofilní b. • stromální b. NEGLANDOTROPNÍ - přímý účinek na cílové tkáně GLANDOTROPNÍ - regulace ostatních endokrinních žláz Folikulostromální buňky • nejasná funkce • produkce cytokinů • možná charakter kmenových buněk ADENOHYPOFÝZA ADENOHYPOFÝZA ADENOHYPOFÝZA ”FLAT PEG” • FSH • LH • ACTH • TSH • Prolaktin • Endorfiny • Růstový hormon (growth) REGULACE HORMONY HYPOTHALAMU • gonadoliberin  FSH a LH • kortikoliberin  kortikotropin • thyreoliberin  thyreotropin • prolactin releasing hormone (?) prolaktin • somatoliberin  somatotropin • follistatin FSH a LH • somatostatin somatotropin, TSH • dopamin prolaktin Pro-opio-melanocortin (POMC) • drsné ER  pre-prohormon různé tkáně • ACTH (kůra nadledvin  kortisol) • MSH (melanocyty - zejména parakrinně) • lipotropin (lipolýza, steroidogenze) • endorfiny FSH (folitropin), LH (lutropin) • gonadotropní buňky adenohypofýzy v závislosti na GnRH • glykoprotein, 30kDa • heterodimer dvou nekovalentně spojených podjednotek (a/ - společná pro více hormonů - lh, FSH, TSH, hCG, b/ - specifická) • FSH receptor (testes, ovaria, uterus) ascociovaný s G-proteiny - glykosylovaná extracelulární doména 11 leucine rich repeats specifická vůči FSH - po vazbě ligandu aktivace G-proteinu a cAMP signální dráhy - alternativní aktivace MAPK kaskády (ERK) - komplexní signální odpověď (prostaglandiny a PLPc, NO) FSH LH ovarium vývoj folikulů (exprese FSHR v buňkách membrana granulosa) ovulace, vývoj corpus luteum, produkce androgenů v buňkách théky testes vývoj spermií, FSHR v Sertoliho buňkách produkce testosteronu v Leydigových buňkách (LHR) extragonadální FSHR v sekrečním endometriu luteální fáze uteru (endometriální fukce, embryoendometriální interakce) uterus, seminální váčky, prostata, kůže... neznámá funkce TSH, thyrotropin • thyrotropní buňky adenohypofýzy v závislosti na TRH • indukuje produkci T4 (thyroxin) a T3 (trijodtyronin) • glykoprotein, 28,5 kDa, heterodimer nekovalentně spojených podjednotek (a, b) • TSH receptor na thyroidních folikulárních buňkách - G-proteinová signální kaskáda  adenylylcykláza - cAMP  jodové kanály (pendrin), transkripce thyreoglobulinu, endo- a exocytická dráha • krosreaktivita s hCG  v těhotenství alterace syntézy thyroidních hormonů (gestační hyperthyroidismus) GH, somatotropin, růstový hormon • somatotropní buňky adenohypofýzy v závislosti na GHRH (somatokrinin) • několik molekulárních isoforem (alternativní sestřih), ~20-24 kDa • široké spektrum cílových buněčných typů i fyziologických dějů - transkripce DNA, translace RNA, proteosyntéza - využití tuků (mobilizace mastných kyselin, konverze na acetyl-CoA) - inhibice přímého využití glukózy, stimulace glukoneogeneze - transport aminokyselin - proteosyntéza v chondrocytech a osteoblastech, proliferace, osteogeneze • GHR v různých tkáních - RTK, JAK-STAT • somatomediny - malé proteiny (MW 7,5 kDa) typu IGF, produkované játry • rozmanité projevy deregulace GH Klinické souvislosti Tumory hypofýzy • útlak okolních struktur (optické chiasma) Hyperfunkce endokrinní komponenty • prolaktinom - galactorrhea • hypogonadismus (poruchy GnRH) • gigantismus - akromegalie • nanismus Corticotrophs hypofunction Corticotrophs hyperfunction Cushing’s Syndrome Anatomická stavba Mikroskopická struktura Hormony a cílové tkáně Přednílalok(adenohypofýza) pars distalis horní hypofyzární arterie  eminentia mediana  primární kapilární plexus, fenestrované kapiláry  portální vény  sekundární kapilární plexus, sinusoidní kapiláry trabekulární epitel v trámcích a clusterech, retikulární vlákna, folikulostelátní buňky chromofobníb. nediferencované b. degranulované chromofilní b. stromální b. nemají zřejmou hormonální aktivitu chromofilníb. acidofilní neglandotropní mammotropní b. malépolypeptidy dopamin (PIH)  PRF(?)  prolactin změny mléčné žlázy v graviditě a aktivita v laktaci somatotropní b. somatostatin (GHIH)  GHRH  somatotropin (STH) přímo játra, růstové ploténky různé další tkáně via somatomediny bazofilní glandotropní kortikotropní b. glykoproteiny CRH  ACTH, MSH kortex nadledvin  kortisol melanocyty pars tuberalis thyrotropní b. TRH  TSH štítná žláza  thyroxin, T3 pars intermedia Rathkeho cysty gonadotropní b. GnRH  FSH (ICSH), LH gonády  androgeny, estrogeny, progesteron Zadnílalok (neurohypofýza) infundibulum dolní hypofyzární arterie  kapilární plexus, fenestrované kapiláry nemyelinizované axony hypothalamických neuronů n. supraopticus, n. paraventricularis (tractus hypothalamo- hypophysialis), pituicyty malépeptidy ADH tubulus reuniens, ductus colligens t.media cév oxytocin myometrium uteru během gravidity myoepithelium mléčné žlázy v laktaci pars nervosa PŘESTÁVKA CRH ACTH Cortisol Group A 20 150 900 Group B 45 430 760 Group C 30 230 400 To study the effects of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis, groups of mice were injected with different hormones. Group A mice were injected with cortisol to mimic effects of Cushing’s syndrome. Group B mice were injected with hormone X. Group C mice were injected with a saline solution. Blood samples were later taken from the various groups and average hormone levels were measured and recorded in Table 1. Table 1. Levels of hormones (in nmol/L) found in blood sample taken from experimental mice groups. Why does a pituitary adenoma cause a patient to have an excess level of cortisol? Please choose from one of the following options. •It increased the size of the hypothalamus. •Its cells did not respond to CRH. •Its cells did not respond normally to cortisol. •It decreased the level of ACTH circulating in the body. Which of the following can result in a chronic increase in a patient’s ACTH and CRH levels? •Pituitary tumor. •Destruction of the adrenal glands. •Taking medicinal glucocorticoids, such as prednisone. •Hypersecretion of cortisol from the hypothalamus. According to the results of the experiment, which is the most likely identity of hormone X? Please choose from one of the following options. •CRH, because Group C’s concentration of ACTH and cortisol is lower than that of the control group. •ACTH, because Group B’s concentration of ACTH and cortisol is higher than that of the control group. •ACTH, because Group C’s concentration of ACTH and cortisol is lower than that of the control group. •CRH, because Group B’s concentration of ACTH and cortisol is higher than that of the control group. Which of the following would exacerbate the symptoms of Cushing’s disease? Please choose from one of the following options. •Somatic cells not responding to cortisol. •Taking a glucocorticoid receptor antagonist. •Radiation therapy to treat a pituitary adenoma. •Taking glucocorticoids to treat asthma. EPIFÝZA (C. PINEALE) • epithalamus • vazivové pouzdro navazující na pia mater • tenká vazivová septa • nemyelinizovaná nervová vlákna • pinealocyty (95%, velké, světlé, kulatá jádra) • intersticiální neuroglie (astrocyty, tmavé, podlouhlá jádra) • acervulus cerebri • melatonin Acervulus cerebri EMBRYONÁLNÍ VÝVOJ EPIFÝZY • proliferace kaudální části ependymu který se nepodílí na vzniku choroidního plexu ve stropu diencephalonu • neuroektoderm • pinealocyty - hvězdicovité, modifikované neurony v trámcích - asociace s fenestrovanými kapilárami - neurosekreční dilatace - nevizuální fotorecepce - melatonin – acetylace serotoninu (hydroxytryptaminu) - cirkadiánní rytmy EPIFÝZA (C. PINEALE) Anolis rudokrký Parietální oko ŠTÍTNÁ ŽLÁZA (GL. THYROIDEA) • Thyroidní hormony (T3, T4) • C buňky calcitonin, Vazivový obal + septa Laloky  lalůčky - folikuly Folikuly (50 µm -1 mm) - Odděleny řídkým vazivem - Jednoduchý kubický epitel - Koloid Folikuly štítné žlázy C buňky (parafolikulární) - báze epitelu, bez kontaktu s koloidem C-buňky Kapilární síť kolem folikulů Syntéza T3 a T4 hormonů Syntéza T3 z T4 • T4 v krevním oběhu 6.5 dnů, T3 2.5 • tkáňově specifické deiodinasy generují T3 T3 Syntéza T4 ve štítné žláze • Na-I symporter přenáší z krevního oběhu 2 Na+ and 1 I- přes membrány • I transportér (pendrin) přenáší I do koloidu folikulárních buněk • thyroperoxidasa oxiduje 2 I−  I2. • folikulární buňky produkují thyroglobulin (660kDa, <100 Tyr) • thyroperoxidasa iodinuje tyrosylové zbytky (cca 20) thyroglobulinu • endocytóza koloidu • endocytické vesikuly + lysosomy, lysosomální enzymy odštěpují T4 z molekuly thyroglobulinu • exocytóza Funkce • kritické pro vývoj mozku • metabolismus (dusíková bilance, proteosyntéza, lipolýza) thyreoglobulin trijodothyronin T3 tetrajodothyronin (thyroxin) T4 - původ z neurální lišty - při bázi folikulárního epitelu - nemají kontakt s koloidem - deriváty 4. entodermální výchlipky - rER, Golgi - sekreční granula Calcitonin - metabolismus CaII+ Parafolikulární (C) buňky • endodermální proliferace epitelu faryngu mezi tuberculum impar a copulou • slepě zakončený epitelový čep, vazivové stroma z neurální lišty • obliterující ductus thyreoglossus  foramen caecum • ektopická tkáň štítné žlázy VÝVOJ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY PŘÍŠTÍTNÁ ŽLÁZA (GL. PARATHYREOIDEA) 6 mm, 130 mg Vazivové pouzdro + septa Kapilární síť Trámce nebo skupiny žlázových buněk - Hlavní - Oxyfilní - Tukové • Hlavní buňky - nejpočetnější - malé buňky (7-10 µm) s velkým jádrem - mírně acidofilní - PTH – vápníkový metabolismus • Oxyfilní - větší, polyedrické, - silně acidofilní/eozinofilní - kulaté jádro - glykogen PŘÍŠTÍTNÁ ŽLÁZA (GL. PARATHYREOIDEA) Parathyroidní hormon (PTH, parathormone, parathyrin) • 84 aminokyselin • stimulace resorpce osteoklasty • zvyšuje resorpci Ca2+ a Mg2+ v nefronu • zvyšuje absorpci Ca2+ ve střevě (via vD3) PTH vs. calcitonin • glandulae parathyroideae superiores z dorsálního výběžku 4. faryngeální výchlipky • glandulae parathyroideae inferiores z dorsálního výběžku 3. faryngeální výchlipky - společně s thymem sestupují ke spodní části štítné žlázy • možnost ektopické příštítné žlázy v thymu nebo mediastinu EMBRYONÁLNÍ VÝVOJ PŘÍŠTÍTNÉ ŽLÁZY • Vazivový obal + septa • Kapilární síť • Různý embryonální původ kůry (coelomový epitel) a dřeně (neuronální lišta - neuroektoderm) NADLEDVINA (CORPUS SUPRARENALIS) VÝVOJ NADLEDVINY Kůra - mesoderm - mesothelium, coelomový epitel • primitivní (fetální) kůra: 5. (6.) týden - součást fetoplacentární jednotky • definitivní kůra: - druhá vlna proliferace, - zona reticularis se plně diferencuje kolem 3. roku života Dřeň - neurální lišta KŮRA NADLEDVINY (CORTEX) KŮRA NADLEDVINY • steroidogenní buňky - hladké ER, Golgi, lipidové kapénky, početné mitochondrie s tubulárními kristami - steroidní hormony cortexu = CORTICOSTEROIDY • Zona glomerulosa (1/10) - tenká vrstva pod vazivovým obalem - malé buňky, klubíčka - nepočetné lipidové kapénky - mineralokortikoidy (aldosteron) • Zona fasciculata (6/10) - radiálně uspořádané trabekuly - lipidové kapénky v cytoplazmě - glucocorticoids (kortisol) • Zona reticularis (3/10) - větvené trámce malých, acidofilních buněk - lipofuscin - androgenní prekurzory HORMONY KŮRY NADLEDVINY • Steroidy produkované v kortexu = KORTIKOSTEROIDY • Steroidogenní buňky - SER, lipidové kapénky, mitochondrie - mineralokortikoidy - glukokortikoidy - androgeny Aldosteron – zona glomerulosa Kortisol – zona fasciculata Testosteron – zona reticularis • Shluky žlázových buněk v retikulárním vazivu - chromafinní buňky – modifikované postgangliové neurony - gangliové buňky (A, N) - kapiláry, venuly, nervová vlákna • adrenalin a noradrenalin DŘEŇ NADLEDVINY arteriae suprarenales (3)  arteriální plexus kůry pod vazivovým pouzdrem  radiálně orientované fenestrované sinusoidní kapiláry přecházející do kapilár dřeně  dřeňové vény  v. suprarenalis VASKULARIZACE NADLEDVIN  Medulární buňky pod vlivem hormonů kůry vazivové pouzdro z. glomerulosa z. fasciculata z. reticularis dřeň kortikální arteriola kapsulární arteriola kapsulární venula dřeňová arterie kapiláry z. glomerulosa arteria perforans kapiláry z. fasciculata kapiláry z. reticularis vény z. reticularis dřeňové kapiláry dřeňové vény kůra Region (zóna) Hormony Cílová tkáň Hormonální efekt Kontrola Kůra Zona glomerulosa Mineralokortikoidy (aldosteron) Ledviny Zvýšení renální reabsorpce Na+ a vody Synergický efekt s ADH Vylučování K+ součást reninangiotensinového systému, produkce na základě zvýšené hladiny K+ nebo nízké hladiny Na+ Zona fasciculata Glukokortikoidy (hydrokortison) Většina buněk Uvolnění aminokyselin ze svalů, lipidlů z tukové tkáně, periferní utilizace lipidů protizánětlivé účinky Stimulace ACTH Zona reticularis Androgeny Většina buněk U dospělých mužů nepodstatný U dětí a žen růst kostí, svalů, krvetvorba Stimulace ACTH Dřeň Epinefrin, norepinefrin Většina buněk Zvýšení srdeční aktivity, centralizace oběhu, bronchodilatace, glykogenolýza, regulace glykémie Sympatikus Hormony nadledvin STRES Hypothalamus Kůra nadledvin ACTH Kortisol - štěpení glykogenu - udržení stabilní hladiny glukózy v krevním oběhu - suprese imunitního systému Hypofýza Dřeň nadledvin Adrenalin - krevní tlak, vazokonstrikce, zvýšení srdeční frekvence… Fight or Flight Adaptace CNS (sympatikus) LANGERHANSOVY OSTRŮVKY PANKREATU Paul Langerhans 1847 – 1888) INSULIN Laguesse E. Sur la formation des ilots de Langerhans dans le panreas. Comptes Rend SocBiol 1893;5 (Series 9k.819-20 On July 27, 1921, Sir Frederick Banting and Charles Best succeeded in isolating insulin from canine pancreases and thereby discovered the first effective treatment for diabetes mellitus. B-cells producing insulin Ab-anti insulin –Alexa Fluor A-cells producing glucagon Ab-anti glukagon –Texas Red LANGERHANSOVY OSTRŮVKY PANKREATU Děkuji za pozornost Dotazy a komentáře pvanhara@med.muni.cz