Úvod do studia farmakologie Lenka Součková, Farmakologický ústav LF MU 1 Agenda 2 •Úvodní organizační informace. •Náplň oboru + obecné farmakologické pojmy •Klasifikace léčiv. •Farmakodynamika – mechanizmy účinků léčiv, receptorová teorie. •Základy farmakokinetiky. > Farmakologický ústav LF MU §http://www.muni.cz/med/structure/110516.html §vedoucí ústavu: doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D. §Mgr. Barbora Říhová, Ph.D. §MUDr. Jana Nováková, Ph.D. §MUDr. Jana Pistovčáková, Ph.D. §Mgr. Petra Amchová, Ph.D. 3 Zápočet a zkouška §Fyzioterapie a Optometrie §4 přednášky + 4 cvičení (každý zvlášť) §Lékařská genetika §pouze 4 přednášky § §Kolokvium 4 Závěrečné kolokvium §Písemný test z probíraných témat – více možností, vždy jen 1 správná odpověď z nabízených variant. §Test obsahuje 20 otázek hodnocených 20 body, vždy 1 správná odpověď. §Za nevyplněnou otázku studentovi žádný bod odečten nebude. §Pro úspěšné složení kolokvia je nutné získat alespoň 60% z maximálního možného počtu bodů (12 bodů/20 otázek). §Při opakování předmětu je nutné absolvovat výuku v plném předepsaném rozsahu. 5 Doporučená studijní literatura §Martinková Jiřina – Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů, Grada §Skripta pro studenty bakalářských oborů na LF MU §Wirth Jurgen – Barevný atlas farmakologie, Grada §ostatní farmakologické učebnice §www.is.muni.cz §přednášky k předmětu Farmakologie § 6 Sylabus §1. PŘEDNÁŠKA* (5. 10.) Obecné farmakologické pojmy. Klasifikace léčiv. Mechanismy účinků léčiv. Základy farmakokinetiky. §2. PŘEDNÁŠKA* (19. 10.) Faktory ovlivňující účinek léčiva. Nežádoucí účinky léčiv. Lékové interakce. Výzkum a vývoj nových léčiv. § §3. PŘEDNÁŠKA* (2. 11.) Farmakologie vegetativního nervového systému. Receptory sympatiku a parasympatiku a možnosti jejich ovlivnění. § §4. PŘEDNÁŠKA* (16. 11.) Glukokortikoidy a imunosupresivní léčiva. Farmakoterapie alergických stavů – antihistaminika. Domluva termínu na kolokvium. § 7 8 •Úvodní organizační informace. •Náplň oboru + obecné farmakologické pojmy. •Klasifikace léčiv – ATC. •Farmakodynamika – mechanizmy účinků léčiv, receptorová teorie. •Základy farmakokinetiky. Agenda > Farmakologie – náplň oboru §farmakon = lék §věda studující interakci látek a léčiv (farmak) a živým organismem na všech jeho úrovních § §Obecná farmakologie § studuje obecně platné zákonitosti interakcí látka x organizmus §Speciální farmakologie § zabývá se jednotlivými skupinami léčiv a individuálními látkami § § § § 9 10 Obecné farmakologické pojmy - terapie §farmakoterapie §kauzální (ATB) §substituční (insulin, T4) §symptomatická (analgetika, antipyretika) §patogenetická (antiflogistika, antiparkinsonika, antidepresiva, …) §psychoterapie §fyzioterapie §chirurgická terapie §placeboterapie §homeopatie, alternativní terapie Kauzální- řeším příčinu- př. bakterii ATB Substituční – substituuji exogenním podáváním látky organismu chybějící, typicky hormony Symptomatická – řeším jen symptom- př. zvracení- řeším jen zvracení a ne to co to způsobuje Patogenetická - není kauzální, tj. nezasahuje přímo příčinu, ale zasahuje do patogenetického řetězce Obecné farmakologické pojmy §farmakologie vs. farmacie §farmakokinetika, farmakodynamika §farmakoekonomika, farmakovigilance, farmakogenetika, farmakoepidemiologie §léčivo, léčivý přípravek, léčivá látka, pomocná látka §názvy léčiv: chemický, INN a generický, lékopisný, firemní § 12 kauzální terapie – léčba, která je zaměřena na příčinu nemoci. Jejími předpoklady jsou znalost této příčiny etiologie a existence léku či výkonu, který příčinu nemoci a nemoc samotnou může odstranit. Oba předpoklady jsou splněny u bakteriálních onemocnění, které obv. lze vyléčit antibiotiky, u virových onemocnění větš. kauzální léčba k dispozici není substituční terapie – způsob léčby, při němž se nahrazuje substituuje určitá látka, která v organismu chybí. Při nedostatečné funkci štítné žlázy se podávají léky obsahující chybějící hormony symptomatická terapie –léčba, která je zaměřena na projevy symptomy nemoci, nikoliv na její příčinu. Není-li kauzální léčba známá nebo není-li možná, je s. t. vlastně léčbou jedinou. Významnou složkou s. t. je léčba trvalé bolesti u řady onemocnění kloubní bolesti, bolesti u pokročilých nádorů, srov. paliativní symptom patogeneze– souhrn procesů, které jsou odpovědí organismu na poškození a které vedou ke vzniku nemoci a jejích projevů. Na rozdíl od etiologie nevypovídá o vlastní příčině onemocnění. Příčinou kožního zánětu mohou být bakterie, jejichž přítomnost spouští další děje vedoucí k zánětu překrvení, tvorba hnisu z bílých krvinek, otok aj.. Bakterie je tedy etiologickým činitelem tohoto zánětu, další děje jsou patogenezí a vznikají spoluúčastí organismu. placebo – inertní lék či léčebná procedura, obvykle látka, která vypadá event. chutná jako studovaný lék, ale neobsahuje účinnou složku. V kontrolovaném pokusu bývá p. podáváno kontrolní skupině osob. Pacient však může pocítit úlevu, jestliže p. věří p. efekt. Může se podat u některých obtíží, které mají výraznou psychickou složku, lat. placeo líbit se Farmakologie ≠ farmacie •Farmacie = lékárnictví: zdravotnický obor zabývající se výzkumem, výrobou, distribucí, skladováním, kontrolou a výdejem léčiv vč. poradenství pacientům •Farmaceutické vědy: farmakologie, farmakognozie, farmaceutická chemie, analýza a kontrola léčiv, farmaceutická technologie, sociální farmacie a lékárenství § 13 Výsledek obrázku pro farmakologie • Související obrázek Dvě větve farmakologie 14 •Farmakodynamika (dynamos = řec. síla) •Studuje mechanismy účinku jednotlivých látek •„Co dělá léčivo s organismem?“ •Z mechanismu účinku můžeme odvodit farmakologické účinky na makroúrovni, indikace a kontraindikace, nežádoucí účinky a např. i některé interakce • •Farmakokinetika (kinein = řec. pohybovat) •Studuje osud léčiva v organizmu = absorpci, distribuci, biotransformaci a exkreci •„Co dělá organismus s léčivem?“ •Ze znalostí farmakokinetiky můžeme odvodit praktické důsledky chování látky v organismu, např. správný způsob její aplikace, dávkování, některé interakce apod. • • • • • • • • • • Výsledek obrázku pro farmakodynamika Farmakoekonomika §Porovnání nákladů a přínosů farmakoterapie Výsledek obrázku pro farmakoekonomika Farmakovigilance §dozor nad léčivými přípravky a jejich užíváním §zhodnocení poměru mezi riziky a přínosy léčivého přípravku §poskytování informací zdravotnickým pracovníkům a pacientům Výsledek obrázku pro riziky a přínosy kreslené http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek dozor nad léčivými přípravky a jejich užíváním jak v průběhu klinického hodnocení, tak i v běžné klinické praxi s cílem zajistit maximální bezpečnost pro pacienty a identifikovat potenciální nežádoucí účinky spojené s jejich užíváním. Farmakovigilance také dále zahrnuje: zhodnocení poměru mezi riziky a přínosy léčivého přípravku, což je zásadní pro přijímání opatření potřebných pro bezpečnější používání léčivých přípravků, maximalizaci přínosů a minimalizaci jejich rizik poskytování informací zdravotnickým pracovníkům a pacientům, které jsou nezbytné pro zvýšení bezpečnosti a efektivnosti používání léčivých přípravků Jako zdroje informací pro farmakovigilanci slouží například povinná hlášení a zprávy z klinických hodnocení, spontánní hlášení nežádoucích účinků od zdravotnických pracovníků a pacientů, publikovaná světová medicínská literatura, informace o spotřebách léčivých přípravků a další zdravotnické a populační statistiky. Důležitou roli v systému farmakovigilance hraje Státní ústav pro kontrolu léčiv, který přijímá, zpracovává a dále předává informace o nežádoucích účincích léčiv, zveřejňuje je ve Věstníku SÚKL a na svých webových stránkách a v případě potřeby přijímá potřebná opatření (může například zastavit užívání léčivého přípravku a nařídit jeho stažení z trhu). Farmakogenetika §vliv geneticky podmíněných odchylek na farmakokinetiku a farmakodynamiku § §geneticky podmíněné odchylky jsou příčinou kvantitativně i kvalitativně odlišných reakcí na aplikaci LČ • farmakogenetika se zabývá vlivem jednotlivých genetických variant na účinek podané látky § • farmakogenomika zkoumá vztah účinku léku na úrovni celého genomu. • § Výsledek obrázku pro farmakogenetika §Farmakoepidemiologie § §sleduje „chování léčiv“ ve společnosti a epidemiologickými § metodami zjišťuje rizika a prospěšnost terapie. §chemická podstata léčiva §interakce léčiva s organismem §faktory vnějšího prostředí: § chování zdravotníka § chování samotného pacienta - compliance § chování společnosti k léku - marketing, konkurence, způsob úhrady Výsledek obrázku pro zneužívání léčiv Obecné farmakologické pojmy Pomocná látka - bez vlastního léčebného účinku - ulehčuje výrobu, přípravu a uchovávání nebo aplikaci 19 Léčivá látka LL •látky přírodní či syntetické s farmakolog., imunolog. nebo metabol. účinkem, které jsou určeny k terapii, prevenci, diagnostice či ovlivnění fyziolog. fcí Léková forma •konkrétní podoba LP, tedy jeho fyzikální, chemická a tvarová charakteristika Léčivý přípravek •LL a PL upravené do LF v obalu a s označením Lék •LL a LP podané nemocnému Základní terminologie § §Proléčivo (prodrug) – farmakologicky neaktivní látka, ze které teprve v organismu vzniká farmakologicky aktivní metabolit •cyklofosfamid, enalapril, valaciklovir… § §Droga – konzervované celé léčivé rostliny, jejich části nebo produkty jejich metabolismu, příp. živočišné produkty •Absinthii herba = nať pelyňku •Crataegi folium cum flore = list a květ hlohu §× návyková látka Výsledek obrázku pro enalapril Výsledek obrázku pro Crataegi folium cum flore Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště 21 •Úvodní organizační informace. •Náplň oboru + obecné farmakologické pojmy. •Klasifikace léčiv – ATC. •Farmakodynamika – mechanizmy účinků léčiv, receptorová teorie. •Základy farmakokinetiky. •Agenda > 22 •NÁZVY LÉČIV •kyselina •2-acetyloxybenzoová •acidum •acetylsalicylicum •kyselina acetylsalicylová •Acidum acetylsalicylicum •Acylpyrin, •Aspirin atd. •„Takovej ten prášek •na ředění krve, co si •ho musím čtvrtit.“ Chemický název – dle platných pravidel IUPAC Mezinárodní nechráněný název (INN) – přiděluje WHO, není součástí patentové ochrany, používán v odborné literatuře, na obalech LP Generický název – INN přizpůsobený jazykovým zvyklostem Lékopisný název – shodný nebo podobný INN, v latině, uveden v lékopise Firemní (obchodní) název – registrovaný obchodní název, předmět patentové ochrany, schvaluje registrující instituce Mezinárodní nechráněný název (INN) § §– přiděluje WHO, není součástí patentové ochrany, používán v odborné literatuře, na obalech LP (jazyky: ENG, LAT, FR, RU, ESP, ARAB, CHIN) § § §-azepam benzodiazepiny (diazepam, oxazepam…) §-kain lokální anestetika (prokain, lidokain…) §-olol β-blokátory (atenolol, betaxolol…) §-pril ACE inhibitory (enalapril, kaptopril...) §-tinib inhibitory tyrosinkináz (sunitinib, imatinib…) §-vastatin inhibitory HMG-CoA-reduktázy (simvastatin…) §-vir antivirotika (aciklovir, ritonavir…) §cef- cefalosporiny (cefazolin, cefuroxim…) Klasifikace léčiv - HVLP x IPLP §HVLP = hromadně vyráběné léčivé přípravky §obchodní názvy §vyráběny v šaržích §delší doba použitelnosti § §IPLP = individuálně připravované léčivé přípravky (magistraliter) §individualizace z složení, dávek a LF §inkompatibility a chyby při přípravě! § 24 Výsledek obrázku pro lék Výsledek obrázku pro IPLP Klasifikace léčiv §ATC systém – anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace (Brevíř) §Léčivo oficinální (lékopis), neoficinální, obsolentní §Složení léčivého přípravku: §remedium cardinale §remedium adjuvans §remedium corrigens §remedium constituens (vehiculum, basis) § Léčivo oficinální = uvedené v lékopisu remedium cardinale – složka s hlavním léčebným účinkem,  remedium adiuvans – doplňkové léčivo napomáhající účinku léčiva hlavního nebo oslabující jeho nežádoucí účinky,  remedium corrigens – složka upravující nepříjemnou chuť, nežádoucí vzhled nebo vůni přípravku,  remedium constituens – indiferentní pomocná látka, ve které jsou použitá léčiva rozpuštěna nebo rozptýlena a která dává přípravku konečnou formu a vzhled (např. vehiculum = základ tekutých lékových forem, basis = masťový základ). ATC KLASIFIKACE LÉČIV §ATC kód = alfanumerický mezinárodní kód, který označuje jednoznačně každé jednotlivé léčivo u dané indikační skupiny § §Př.: N02BA01 kyselina acetylsalicylová §N – nervový systém § 02 – analgetika § B – analgetika-antipyretika § A – Acetylsalicylová kyselina a její deriváty § 01 – kyselina acetylsalicylová § •http://www.sukl.cz/modules/medication/atc_tree.php ATC KLASIFIKACE LÉČIV §A – zažívací trakt a metabolismus §B – krev a krvetvorné orgány §C – kardiovaskulární systém §D – dermatologika §G – urogenitální trakt a sexuální hormony §H – hormony pro celkové použití §J – antiinfektiva pro celkové použití §L – cytostatika a imunomodulační látky §M – muskuloskeletární systém §N – nervový systém §P – antiparazitika §R – respirační systém §S – smyslové orgány §V – různé přípravky Kompletní ATC klasifikace metforminu a jeho kódu ATC KLASIFIKACE LÉČIV 29 •Úvodní organizační informace. •Náplň oboru + obecné farmakologické pojmy. •Klasifikace léčiv – ATC. •Farmakodynamika – mechanizmy účinků léčiv, receptorová teorie. •Základy farmakokinetiky. Agenda > Farmakodynamika – mechanismy účinků léčiv § studuje jakým způsobem je léčivo schopné vyvolávat biologickou odpověď § § „CO DĚLÁ LÉČIVO S ORGANISMEM“ § 30 Mechanizmus účinků léčiv §Pozorování účinku léčiva na úrovni: Ø orgánové Ø tkáňové Ø buněčné § •Nespecifický MÚ •Specifický MÚ fyzikálně-chemické vlastnosti látky (osmoticky aktivní l., změna pH, oxidoredukční látky, adsorbencia, cheláty, celková anestetika) •nereceptorový •receptorový interakce látky s makromolek. organizmu (iontové kanály, protonová pumpa, transportní mechanismy, enzymy) interakce látek s receptory Asi 40 % léčiv Mechanismy účinků léčiv (farmakodynamika) 1.NESPECIFICKÝ §látka účinkuje pouze na základě svých obecných fyzikálně-chemických vlastností §neváže se na specifickou makromolekulu v organismu 2. 2.SPECIFICKÝ §selektivní účinek zprostředkovaný interakcí léčiva a specifické buněčné struktury (receptory, enzymy, iontové kanály, mikrotubuly,…) §dochází k vazbě léčiva na toto vysoce specificky uspořádané místo a následuje spuštění dalších dějů, které vyústí v konečný farmakodynamický efekt 3. § 1. Nespecifický MÚ 1.Látky působící osmotickými vlastnostmi §osmoticky aktivní látky, neschopné prostupovat biologickými membránami, prostupnost pro vodu zůstává zachována à osmotický gradient- voda se dostává do místa koncentrovanějšího roztoku, dokud se nedosáhne rovnováhy §například: §osmotická laxativa- laktulóza §osmotická diuretika- manitol §dekongesce nosní sliznice- roztoky mořské vody § 1. Nespecifický MÚ 2.Látky ovlivňující pH §antacida neutralizující kyselinu chlorovodíkovou (hydroxid hořečnatý) §látky acidifikující moč (chlorid amonný) §látky využívané u poruch acidobazické rovnováhy (hydrogenuhličitan sodný u metabolické acidózy) § 1. Nespecifický MÚ 3.Oxido-redukční látky §antiseptika (peroxid vodíku, jód) §expektorancia (N-acetylcystein) § 4.Adsorbencia §střevní adsorbencia (aktivní uhlí, diosmektit) § 5.Surfaktanty, detergencia §povrchově aktivní látky, využití jako antiseptika (karbetopendecinium bromid) nebo antibiotika (polymyxiny) § 1. Nespecifický MÚ 6.Chelatotvorné látky §látky vytvářející cheláty (komplexy) s vícemocnými ionty §např. dexrazoxan - navázáním iontů železa v myokardu omezuje kardiotoxické účinky komplexů železa s antracykliny § 7.Celková anestetika §mechanismus účinku není přesně znám, uvažuje se o ovlivnění fluidity membrán Chelatotvorné látky - 2. Specifický MÚ 1.Receptory §specifická buněčná struktura schopná interakce s ligandem §lokalizované na cytoplazmatické membráně, v cytoplazmě nebo buněčném jádru §viz receptorová teorie 4. seminář Výsledek obrázku pro receptor Receptorové mechanizmy účinku §vazba na receptor spojená s ovlivněním postreceptorových dějů §receptor §buněčná komponenta (protein), se kterou lč. reaguje a tím vyvolá odpověď organizmu §nese specifické vazebné místo pro zcela určitý přenašeč = ligand §vazba ligandu → změna konformace R → aktivace R → řetězec reakcí vyúsťující v konečný účinek (efekt) § § Efektor to, co vykonává funkci vedoucí k účinku léčiva (enzym, iontový kanál,…) Afinita ochota ligandu vázat se na příslušný receptor podle počtu receptorů, na které se ligand váže, je afinita Vnitřní aktivita schopnost ligandu aktivovat signální kaskádu a vyvolat farmakologický nebo toxikologický účinek vyjadřuje se v hodnotách 0 - 1 1 = 100% dosažitelného efektu Přítomnost dostatečného množství příslušných receptorů je pro vyvolání farmakodynamického účinku stejně nezbytná jako dostatečný počet molekul ligandu !!! selektivní neselektivní Farmakodynamika – typy ligandů §Agonista receptoru • váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek • agonista s vnitřní aktivitou = 1 je pozn. „plný agonista“ § §Antagonista receptoru • váže se na receptor a po vazbě nevyvolá účinek • mají vysokou afinitu a nízkou vnitřní aktivitu @ 0 §Parciální agonista • vnitřní aktivita < 0 - 1 > • váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek, který nikdy nedosáhne svého maxima; mohou mít velmi vysokou afinitu k receptoru • při souč. podání s plnými agonisty fungují jako antagonisté § 40 lockandkeymodel Vztah mezi dávkou a účinkem § dávky ligandu = odpověď § dávky nad určitou hodnotu již nevede k dalšímu zvýšení účinku fd6 Desenzitizace receptorů §snížení citlivosti receptorů po opakovaném působení agonistů §homologní x heterologní § §Tachyfylaxe – akutní léková tolerance §snížená citlivost k účinné látce vyvíjející se rychle (minuty) §reaktivita se vrací po bioeliminaci dané látky (např. efedrin zvyšuje krevní tlak) § §Tolerance - vzniká při opakovaném podávání léčiva (dny – týdny) §k dosažení původního účinku -) stále dávky §reaktivita až určitou dobu po vysazení léčiva (např. benzodiazepiny) § 42 Hypersenzitivita receptorů §zvýšení citlivosti receptorů po dlouhodobé blokádě receptoru antagonistou § §Rebound fenomén §nebezpečný návrat do původního stavu po vysazení dlouhodobě podávaných léčiv způsobený hypersenzitivitou receptorů k endogenním ligandům §např. beta blokátory jako antihypertenziva 43 Farmakodynamika – změny počtu receptorů §Přítomnost dostatečného množství příslušných receptorů je pro vyvolání farmakodynamického účinku stejně nezbytná jako dostatečný počet molekul ligandu !!! § §up regulace •hypersenzitivita •rebound fenomén § § § 44 down regulace • tolerance • desenzitizace vs tachyfylaxe Rozdělení receptorů §Podle lokalizace §1) v buněčné membráně §2) v cytoplazmě §3) v membránách organel Podle způsobu transdukce signálů 1)Ionotropní (např. nikotinový, GABAa, NMDA receptor) 2)Metabotropní (katcholaminové, opioidní, muskarinové receptory…) 3)receptory s enzymovou aktivitou (inzulinový, receptory pro růstový faktor…) 4)regulující gen. Transkripci (steroidní..) Podle fyziologických ligandů.. R pro: Ach biogenní aminy (DOP, NA, A, 5-HT3) AMK (GABA, Gly, NMDA) peptidy (endorfiny, enkefaliny,…) Receptorové mechanismy - shrnutí 46 04 2. Specifický MÚ 2.Iontové kanály §inaktivace sodného kanálu lokálními anestetiky §blokátory vápenatého kanálu § 3.Enzymy §nejčastěji tzv. kompetitivní inhibitory enzymů §NSAID à cyklooxygenáza §methylxantiny à fosfodiesteráza § 2. Specifický MÚ 4.Transportní systémy §např. Na+/K+ ATP-áza v kardiomyocytech inhibovaná digoxinem § 5.Ostatní §tubulin- cílová struktura pro kolchicin (mitotický jed) §DNA- transkripce může být ovlivněna cytostatiky § • • 49 •Úvodní organizační informace. •Náplň oboru + obecné farmakologické pojmy. •Klasifikace léčiv – ATC. •Farmakodynamika – mechanizmy účinků léčiv, receptorová teorie. •Základy farmakokinetiky. Agenda > Farmakokinetika § popisuje vliv organismu na léčivo (osud léčiva v organismu) § jak se mění časový průběh koncentrací léčiva v plazmě § kvantitativně a kvalitativně popisuje: §Absorpci §Distribuci §Metabolismus (Biotransformaci) §Eliminaci (Exkreci §a vztah těchto dějů k farmakologickému § (terapeutickému, toxickému) účinku léčiv. § § „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“ § § kinetika Vztah ADME a koncentrace léčiva v místě účinku Léčivo lze podat přímo do krevního oběhu, a to nejčastěji intravenózní cestou. Při podání jinými cestami se léčivo musí absorbovat z místa podání (např. z trávicího traktu, svalu, podkoží). Krví je léčivo transportováno z části ve volné formě a z části navázané na plazmatické proteiny či krevní elementy. Distribuce do cílových orgánů a tkání zahrnuje transport léčiva krví, prostup volné formy léčiva z intravaskulárního prostoru a vazbu léčiva v tkáních. V tkáních je léčivo přítomno opět ve volné formě (rozpuštěno v extracelulární nebo intracelulární tekutině) nebo ve formě vázané. Může se jednat o vazbu na specifické receptory, jejímž důsledkem je vyvolání příslušného farmakologického efektu, nebo o vazbu na jiné struktury, která vede k vytvoření depotních zásob léčiva. Obvykle pouze velmi malý podíl léčiva přítomného v organizmu je vázán na receptorech, zatímco depotní vazba je kvantitativně významná a může podstatně prodloužit pobyt léčiva v organizmu a tím i trvání účinku. Z organizmu je léčivo eliminováno metabolizmem a exkrecí. Aplikační a eliminační cesty 52 Absorpce §Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa § podání do systémové cirkulace – nutná pro celkový účinek - systémový. §Účinek místní §na kůži, sliznice anebo do tělních dutin §absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy. §Rychlost a rozsah absorpce: §C max - max. koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání §T max - čas, kdy léčivo dosáhne max. koncentrace v plazmě (rychlost) §F - biologická dostupnost (rozsah absorpce) Biologická dostupnost 1 Faktory ovlivňující absorpci §Cesta podání §Patofyziologický stav (průjem, zvracení, IBD …) §Plocha absorpce §Rozpustnost léčiva §Koncentrační spád §Prokrvení v místě podání §Současná aplikace léčiv (prokinetika, antibiotika, iPP …) §Věk §Pohlaví § Část vysvětlena na přednášce Ad) cesta podání – absorpce je ovlivněna i konkrétní lékovou formou 1. p.o. aplikace •strava – příjem potravy neovlivní rozsah absorpce (jen rychlost), pokud nedojde k interakci s ní a ke vzniku nevstřebatelného komplexu. Obecně u lipofilních látek je vhodné podání léčiva spolu s potravou (př. griseofluvin) •pH prostředí – léčiva mohou být inaktivována kyselým pH žaludku nebo i enzymaticky (př. penicilin G)  ochrana léčiva enterosolventní tabletou •motilita GIT – zrychlení pasáže sníží vstřebání léčiv. Některá léčiva se kvůli svým vlastnostem absorbují pouze v určité části GIT – tzv. absorpčním oknu, př. Levodopa převážně v žaludku a proximální části tenkého střeva  flotující lékové formy. •obsah GIT – přítomnost žluči pro transport tukových látek •městnání ve v. portae 2. i.v. aplikace Všechno podané léčivo se dostává přímo do žilního a dále do tepenného oběhu, tj. F = 100 % (pokud není extrahováno a nepodléhá presystémové eliminaci v plicích) 3. i.a. aplikace Podobné i.v. aplikaci, s tím, že lze využít možnosti navození účinné koncentrace v konkrétním cílovém orgánu (např. a. hepatica). 4. i.m. aplikace -Z kosterního svalu se léčivo vstřebává krevními a lymfatickými kapilárami  absorbují se jak látky rozpustné ve vodě, tak i v tucích -Rychlost vstřebání je možno regulovat úpravou molekuly či lékové formy - zvětšením molekuly (prokain-penicilin), podáním ve formě suspenze (benzatin-penicilin) nebo emulze -Dále rychlost absorpce závisí na patologickém stavu – oběhové poruchy, edematózní prosáknutí zpomalují absorpci, svalový pohyb naopak zrychlí průtok a zvětší prokrvení a tím i absorpci -Podobná je s.c. aplikace Ad) pohlaví – v důsledku rozdílné tělesné hmotnosti, objemu plazmy, rychlosti vyprazdňování žaludku, rozdílu mezi množstvím svalové a tukové tkáně, pH žaludku (u žen asi o 0,5 vyšší než u mužů) Koncentrační spád – malé objemy o vysoké koncentraci léčiva se absorbují rychleji než velké objemy o malé nízké koncentraci Prokrvení v místě podání – např. diabetici – pokud si píchají inzulín do podchlazeného podkoží nebo do neaktivního svalu – nástup účinku je pomalejší Pohlaví – např. duloxetin – SNRI- rozdíly ve FK u obou pohlaví Současná aplikace léčiv – iPP = inhibitory protonové pumpy (snižují pH žaludku, snižují absoprci Ca2+, Mg2+) PK – různé formy podání 56 Presystémová eliminace, first pass effect 57 Distribuce §rozdělení látky do kompartmentu tekutin a tkání §závisí na: §vazbě na bílkoviny (krevní plazmy, tkání) §PŮSOBÍ JEN VOLNÁ LÁTKA!!! §permeabilitě membrán §průtoku krve orgány §Distribuční objem Vd §= hypotetický poměr mezi i.v. dávkou látky (D) a její koncentrací (C) v krvi nebo plazmě §Vd = D / C § - litr/kg hmotnosti pacienta § Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště 58 Příklad léčiva s nízkým distribučním objemem Příklad léčiva s vysokým distribučním objemem Eliminace §Biotransformace (metabolismus) §chemická přeměna §biodegradace §bioaktivace (prodrug: bromhexin - ambroxol) § §Exkrece §vyloučení přeměněných i chemicky nezměněných látek §ledviny, játra – žluč, plíce, kůže, mléčná žláza §téměř 100% nezměněně např. digoxin, gentamicin 61 Eliminace §= biotransformace + exkrece §Kinetika eliminace podle 1. řádu §rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací LČ v plazmě §lineární kinetika §Většina léčiv § §Kinetika eliminace podle 0. řádu §rychlost eliminace se s koncentrací LČ v plazmě nemění §nelineární kinetika §Saturační kinetika (ethanol) § http://icp.org.nz/icp_t9.html?htmlCond=1 Kinetika eliminace 0-tého a 1. řádu • •čas •1 2 3 4 5 •10 •8 •6 •4 •2 • • • • • • • • • • •konc. •čas •1 2 3 4 5 •10 •8 •6 •4 •2 •5 •2.5 •1.25 •2 •2 •2 •v = ke v = ke * cpl nelineární lineární Poločas eliminace (t ½) §= doba za kterou se eliminuje polovina aktuálně přítomné látky v organizmu § polocas1 Øléčivo je úplně odstraněno za 4-5 biologických poločasů biologický poločas Smysl biotransformace §1/ deaktivovat §2/ vyloučit cizorodé látky § §převést látky rozpustné v tucích (které mohou projít membránami a tedy být znovu v ledvinách reabsorbovány) na rozpustné ve vodě § §převést méně polární látky na více polární Dvě fáze biotransformace: §Fáze I oxidace § redukce § hydrolýza § §Fáze II konjugace - vzniknou neaktivní látky §spojení s kyselinou §glukuronovou – („glukuronidace“) nejčastější §sírovou §octovou vzniklé produkty jsou často reaktivnější a toxičtější než původní látka Exkrece §ledvinami §játry §plícemi § §sliny, pot, kůže, vlasy, mateřské mléko... § § § Vysvětleno na přednášce, lze se zeptat. Ledviny - hlavní exkreční cesta §MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D) §glomerulární filtrace §tubulární sekrece §organické kyseliny * furosemid * thiazidová diuretika * peniciliny * glukuronidy §organické báze * morfin §tubulární reabsorpce * diazepam § § § § § §alkalizace §hydrogenuhličitan sodný § §acidifikace §chlorid amonný §kyselina askorbová § Výsledek obrázku pro ledvina nefron Clearance (CL) §CL = schopnost organizmu eliminovat látku § §CL = Vd . ke (l/hod, ml/min, ml/s) § § ke = eliminační konstanta § §= objem biologické tekutiny, která se za daný čas zcela očistí od sledované látky § §Specifikace dle §orgánu eliminace: renální, jaterní, plicní §povahy eliminace: metabolická, exkreční §referenční tekutiny: plazma, krev §CLtot = systémová clearance Exkrece játry §Látka prostupuje 2 membránami hepatocytu – basolaterální, apikální (kanalikulární) §Metabolity LČ se vylučují hlavně pasivní difuzí, dále aktivním transportem (glukuronidy, žlučové kyseliny, peniciliny, tetracykliny atd.) §Metabolity ve střevě mohou podléhat enzymatické hydrolýze (bakteriální enzymy) à uvolnění lipofilní molekuly à opětovné vstřebávání § §= ENTEROHEPATÁLNÍ OBĚH Dávkování léčiv § jednorázové podání léčiva § kontinuální podávání léčiva § opakované podání léčiva § Výsledek obrázku pro injekce Výsledek obrázku pro infuze Výsledek obrázku pro dávkovač léků Jednorázové podání §Závislost plazmatické koncentrace na čase po extravaskulárním podání § •Tmax •lag time •Cminter •Cmaxter •T [min] • •TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ invaze eliminace Kontinuální podávání §nitrožilně, transdermálně, implantát (mg/min) §ustálený stav - plato (Css)- rychlost eliminace se vyrovná rychlosti přívodu - plazmatické koncentrace se ustálí §léčivo se navázalo na všechna vazebná místa (tj. ukončena distribuce) §konstantní rychlost přívodu už pouze doplňuje množství, které je za stejný čas z organizmu vyloučeno § Kontinuální podávání infuze2 Opakované podávání §intra- (opakované i.v. injekce) i extravaskulární (např. per os). § rychlost přívodu [mg/min] = Cl x Css § § §Děkuji za pozornost! § § § 76