GLUKOKORTIKOIDY
IMUNOSUPRESIVA
MUDr. Jana Nováková, Ph.D.
(Farmakologický ústav LF MU Brno)
hypotalamus
hypofýza
nadledvina
CRH
kortikoliberin
ACTH
kortikotropin
kortizol
stres
ADH
histamin
pyrogeny
bolesthypoglykemie
↓ TK
+
+
+ +
+
+
+
+
+
-
-
nervové
podněty
Endogenní sekrece kortisolu:
Klidová : 20 - 25 mg /24 hod
Ve stresu: až 10tinásobek
Maximum: 4. (6.) - 8. (9.) hod ráno
24 6 12 18 24 6 12 18 24 6 h
Sekrece GK
• sekrece je pulzní, cirkadiánní, s maximem v ranních hodinách
(mezi 6. až 9. hodinou)
• při stresu se sekrece zvyšuje až 10x
Hodnoty produkce GK:
Klid 25-30 mg/denně
Stres až 300 mg
Glukokortikoidy
Mechanismus účinku glukokortikoidů na celulární úrovni
ZJEDNODUŠENĚ:
glukokortikoid + cytoplazmatický receptor
tvorba specifických mRNA
tvorba někt. proteinů (např. LIPOKORTINY)
Účinky m e t a b o l i c k é
• cukry: cílem NORMOGLYKÉMIE
snížený uptake a utilizace glukózy v buňce
zvýšení glukoneogeneze (tvorba glukózy z
necukerných zdrojů – aminokyseliny)
•bílkoviny: zvýšení uvolň. AK z bílkovin. struktur
snížení syntézy bílkovin z AK
zvýšený katabolizmus, atrofie (svaly, kůže, kosti…)
• tuky: zvýšení lipolýzy
usnadnění vstřebávání tuků, redistribuce tuků
Účinky m e t a b o l i c k é
↓ fce fibroblastů, aktivita osteoblastů,
↑ osteoklastů (= osteoporóza)
↓ resorpce Ca2+ v ledvinách, ze střeva (antag. vůči
vit. D)
OSTEOPORÓZA
mineralokortikoidní účinek
zásah do mtb. kolagenu, potlačení tvorby vaziva
Ostatní účinky
• vliv na CNS : euforie/psychotické poruchy po
vysokých dávkách/ deprese
• žaludek: zvýšení tvorby HCl a pepsinu v žaludku
• účinky na krev: ↑ Tro, Ery
cirkul. lymfocyty, eozinofily
• PLOD: ↑ tvorba plicního surfaktantu
vývoj orgánů plodu, vývoj a zrání střevních
enzymů
Účinky (terapeutické):
• Protizánětlivý
• Protialergický
• Imunosupresivní
• Antiproliferativní
• Substituce (terapeutická)
Účinnost - zástupci
Látka Ekvipot. dáv. Antiflog. efekt Mineral. e. (ret.Na)
kortizol=hydrokortizon 20 mg 1 1
kortizon 25 mg 0,8 0,8
prednison 5 mg 4 0,8
prednisolon 5 mg 4 0
methylprednisolon 4 mg 5 0
triamcinolon 4 mg 5-10 0
dexametazon 0,75 mg 25 0
betametazon 0,6 mg 25 0
fludrokortizon - 10 125
deoxykortikosteron - - 20
dlouhodobě
působící
(silnější suprese
osy)
střednědobě
působící
krátkodobě
působící
Systémově podávané glukokortikoidy
• 1-4x účinnější než kortisol
– prednisolon, prednison
– hydrokortison
• 5-15x účinnější než kortisol
– methylprednisolon
– triamcinolon
– paramethason
– fluprednisolon
• cca 30x účinnější než kortisol
– betametason
– dexamethason
krátkodobě
působící
střednědobě
působící
dlouhodobě
působící
(silnější suprese osy)
Před zahájením systémové
terapie…
• vyléčení všech infekcí
• vyšetření glykémie nalačno
• kompenzace diabetu
• preventivní aplikace vit. D, Ca
• antiulceróza
Cesty podání
• p.o.
• i.v.
• i.m.
• s.c.
• inhalačně
• rektální klysma
• mast/krém
• oční/nosní kapky
• intraartikulárně
I n d i k a c e
Fyziologické dávkování
Substituční léčba – nedostatečná sekrece kůry nadledvin,
Addisonova choroba, kongenitální adrenální hyperplazie
Farmakologické dávkování
• Protizánětlivá, protialergická a imunosupresivní léčba
asthma b. (inhalace i celkově)
- ve formě perorální nebo injekční (systémové) nebo inhalační, event. topické
- vhodná kombinace s dlouhodobě působícími β2-sympatomimetiky
Inhalační: budesonid, beklometazon, flutikazon,…
výhody: vysoká koncentrace v místě účinku
rychlý nástup účinku
minimální průnik do systémové cirkulace (a tím nízké NÚ)
- po použití nutno vypláchnout ústa!!!
Perorální nebo injekční (systémové):
- pokud inhalační terapie nestačí
- v nárazových dávkách, které se postupně snižují
prednizon, metylprednizolon, betametazon, dexametazon,…
I n d i k a c e
Fyziologické dávkování
Substituční léčba – nedostatečná sekrece kůry nadledvin,
Addisonova choroba, kongenitální adrenální hyperplazie
Farmakologické dávkování
• Protizánětlivá, protialergická a imunosupresivní léčba
asthma b. (inhalace i celkově)
edém mozku
zánětlivé procesy – místně (kůže, sliznice)
alergické reakce
anafylakt. šok
autoimunitní onemocnění
prevence rejekční reakce
• Nádory
specifické nádory - ALL, Hodgkinova nemoc
tu mozku (účinky antiedematózní - dexametazon)
účinky antiemetické
Nežádoucí účinky (na farmakologické dávky)
1) potlačení odpovědi na infekční agens nebo poškození (poranění)
i po inhalačním podání !!! --- nebezpečí infekce, vředová
choroba, mykózy, zpomalené hojení ran
2) útlum endogenní tvorby glukokortikoidů (suprese osy)
- akutní insuficience kůry nadledvin při náhlém vysazení
farmakologických dávek
prevence: vysazovat pomalu (jako první večerní dávka),
dlouhodobější kontrola nemocného (> 2 měsíce)
3) osteoporóza (dlouhodobá léčba) podporou osteoklastů a
potlačením funkce osteoblastů
4) mineralokortikoidní působení – retence vody a elektrolytů,
↑TK, ztráta K+
Nežádoucí účinky (na farmakologické dávky)
5) hyperglykémie
6) steroidní diabetes
7) svalová slabost, úbytek svalové hmoty
děti: zpomalení růstu (léčba > 6 měsíců), amenorea,
pokles potence a libida
8) psychotropní účinky: elevace nálady nebo naopak
deprese, provokace psychóz
9) zvýšení gastrické sekrece HCl – ulcerace žaludeč.
sliznice
10) Cushingoidní vzhled
Nežádoucí účinky
lokální aplikace
• dutina ústní: *mykózy v dutině ústní,chrapot
(prevence: výplach úst po aplikaci)
• kůže: ztenčení až atrofie, akné, periorální
dermatitis
• oko: glaukom, katarakta
*kandidóza, soor, moučnivka
Prevence NÚ
• podávat nejmenší možnou účinnou dávku
• kde je to možné, podávat lokálně (masti, krémy, gely, inhalač.
podání !, intraartikulární apl., s nízkým vstřebáním z místa
podání...)
• celkové množství lze v někt. případech snížit kombinací
s imunosupresivy
• respektovat cirkadiánní rytmus, kde je to možné (po zvládnutí akut.
stavu)
• postupné snižování dávek
• dodržovat určitá dietetická opatření
Kontraindikace
• hypertenze
• srdeční insuficience
• rozvinutý Cushing. sy. (iatrogenní vs. primární)
• vředová choroba gastroduodena
• diabetes mellitus
• afektivní poruchy a psychózy
• bakteriální infekce (např. TBC), ale i virové
infekce (např. onemocnění vyvolané virem Herpes
simplex)
• po očkování živou očk. látkou
IMUNOSUPRESIVA
Glukokortikoidy – viz dříve
Cytostatika s imunosupresivním účinkem
• metotrexát
-antimetabolit kyseliny listové
-k léčbě autoimunitních chorob (RA, psoriáza) → protozánětlivý efekt
• cyklofosfamid
-alkylační látka
-působí hlavně na B- lymfocyty → snižuje protilátkovou odpověď na
antigeny + ↓počet imunoglobulinů
-imunosupresivní efekt až po několika týdnech až měsících podávání
• azatioprin
- purinový analog guaninu
Indikace: imunosupresivum (↓T lymfocyty + ↓B lymfocyty)
Látky vážící se na imunofiliny
• cyklosporin A
- polypeptid z půdních bakterií
- působí především na Th1 lymfocyty
- ↓ produkci interleukinů (IL-2)
- absorpce z GIT velmi variabilní
- metabolizace v játrech prostřednictvím cytochromu P-450
- významný interakční potenciál s léčivy inhibující CYP-450
- NÚ: nefrotoxicita, hepatotoxicita, neurotoxicita, hypertenze
- při terapii je doporučeno terapeutické monitorování hladin (TDM)
• tacrolimus
- makrolidové antibiotikum
- mechanismus účinku je podobný jako u cyklosporinu A
- 10-100x účinnější než cyklosporin A
- vyšší nefrotoxicita
- dobrá absorpce v celém GIT
- metabolizace – játra, eliminace – žlučí
- NÚ: stejné jako u cyklosporinu + alopecie
Cílená léčba
= biologická léčiva
- ovlivňují imunokompetentní buňky → působí jako protilátky proti T
a/nebo B-lymfocytům či IL-2
-Zástupci: alemtuzumab, basiliximab, rituximab
-Specifická imunosupresiva:
Specifická alergenová imunoterapie
-cílem → navodit imunologickou toleranci k alergenu, na který
organismus patologicky reaguje
-trvání imunoterapie – řádově roky (3-5 let)
-podávají se postupně se zvyšující dávky speciálně upraveného
alergenu
-Aplikace: sublingválně nebo injekčně
-Indikace: alergie na pyly, roztoče, spory plísní, zvířecí alergeny a
při astma bronchiale zprostředkovaném IgE protilátkami