Terapie alergických stavů
H1-antihistaminika
MUDr. Jana Nováková, Ph.D. (LF MU Brno)
ALERGIE
časté onemocnění, incidence 10-30%
(tendence – narůstající)
rozvoj alergických onemocnění hlavně
u dětí
obranný systém = lidský organizmus
- nedostatečný
... imunodeficience ...
- nepřiměřeně veliký
... autoimunit. onemocnění ...
... alergie ...
dědičnost
Projevy alergických
onemocnění
alergická rýma
alergický zánět
spojivek
alergické kožní reakce
alergický ekzém
průduškové astma
průjem
…
1) pyl: trávy, keře, stromy ...
2) plísně, roztoči, prach, srst ...
3) potraviny
4) léky
5) fyzikální vlivy
6) …
Látky vyvolávající alergie
4 ZÁKLADNÍ TYPY
ALERGICKÝCH REAKCÍ
nejzávažnější
anafylaktická reakce
anafylaktický šok
Anafylaktické reakce
Nejzávažnější forma alergické reakce
Epidemiologie:
– Prevalence podle urgentní medicíny: 0,02-
0,09%
– Populační studie: 7,0-49,8 postižených
osob na 100 000 obyvatel/rok
– Letální anafylaxe: 1-3 osoby na 10 000
obyvatel
Anafylaktické reakce
Definice anafylaxe – postavena na
klinických příznacích:
– Soubor náhle vzniklých závažných až život
ohrožujících alergických příznaků
vyskytujících se na několika orgánech
(kůže, dýchací a zažívací trakt,
kardiovaskulární a urogenitální trakt).
– Závažná alergická reakce, která probíhá
velmi rychle a může způsobit smrt
Anafylaktické reakce
Diagnóza:
– akutní začátek příznaků (kůže, sliznice) a
nejméně jeden z následujících příznaků –
respirační ohrožení, pokles TK nebo typické
příznaky cílového orgánu
– dvě nebo více z následujících kritérií, pokud
záhy po kontaktu s pravděpodobným
alergenem má pacient – změny na kůži,
respirační příznaky, pokles TK, GIT potíže
– začátek velmi rychlý – vteřiny až minuty po
kontaktu s alergenem
Anafylaktické reakce
Diagnóza:
pocit tepla, svědění dlaní a/nebo chodidel,
erytém, závratě, pocity hrozící katastrofy,
bolesti hlavy, břicha, nauzea a zvracení,
obstrukce horních a dolních cest dýchacích
– stažení hrdla, dušení, kašel, dušnost,
pískoty, celková slabost, pocity na omdlení,
bolest na hrudi, palpitace, tachykardie,
hypotenze, rozvoj šoku
Anafylaktické reakce
Patogeneze:
– senzibilizace – interakce alergenu s IgE –
degranulace – histamin
Příčiny:
– potraviny – ořechy, ryby, mořské plody,
mléko...
– léky – LA!!!, ATB, vakcíny, kys.
acetylsalicylová, kontrastní látky, latex...
– jed hmyzu
– ...
Anafylaktické reakce
Terapie:
– Terapie akutních projevů
• adrenalin
– 0,3-0,5mg i.m.; opakujeme každých 5-15 minut;
(maximální dávka 1mg).
– i.v. podání u výrazné hypotenze nebo rozvíjejícím se
šoku
• náhrada tekutin
• bronchodilatancia – nebulizace + kyslík
• kortikosteroidy – efekt není objasněn,
pravděpodobně blokování nebo zkrácení pozdní
fáze reakce
• antihistaminika
Anafylaktické reakce
Terapie:
Prevence
edukace, prevence opakované expozice
alergenová imunoterapie
časná aplikace adrenalinu
farmakologická profylaxe – např. rentgenová
kontrastní látka (prednison, antihistaminika)
endogenní amin
AUTAKOIDY lokální hormony, místní působky
Výskyt : rostlinná, živočišná říše
lidský organismus
Histamin
Histamin
V přírodě je široce rozšířen
– Potraviny (čokoláda, banány, ořechy,
mořské plody, rajčata, sýry...)
– Sekret bodavého hmyzu (vosa, včela...)
– „Scombroid food poisoning“ = otrava
zkaženými rybami (tuňák, sardinky,
ančovičky)
obsahují histidin, který se při špatném
skladování ryb mění na histamin odolný
běžným teplotám při vaření – alergické reakce
vzniká v tkáňových a krevních bb.
v organizmu:
- žírné buňky (mastocyty) [plíce, GIT, kůže,…]
- bazofilní Leu
- CNS, PNS
- ostat.
Histamin
Histamin
CENTRÁLNĚ: transmiter
(CNS, event. PNS)
PERIFERIE: autakoid
endogenní amin
AUTAKOIDY lokální hormony, místní působky
Výskyt : rostlinná, živočišná říše
3 základní funkce:
1. hlavní mediátor alergické reakce časného typu
2. stimulace sekrece HCl (a žaludeč. šťáv)
3. neurotransmiter
(CNS, PNS)
Histamin
Podněty pro uvolnění histaminu:
- fyzikálně-chemické - porušení buňky (zranění
měkkých tkání)
- histaminoliberátory (např. některé léky):
- léčiva:
- morfin
- kodein
- tubokurarin
- polymyxin B
- toxiny,…
- imunologické - alergická reakce (Ag+IgE):
- alergeny (IgE) - I. typ
Histamin
H1-receptory H2-receptory H3-receptory
endotel, hladká svalovina
(cévy, bronchy, děloha, GIT),
[perif. nervová zakončení, CNS]
žaludeční sliznice, srdce,
cévy,
[imunitní systém, CNS]
CNS, PNS
(zakončení presynapt. nerv.
vláken)
H4-receptory imunitní systém (T-lymf.), slezina,
střevo, thymus…
Typy histaminových
receptorů
H1-receptory
stimulace
vazodilatace (↓TK) a zvýšená permeabilita
kapilár a cév (arteriol) malého průsvitu (edémy)
dráždění senzitivních nervů (svědění, bolest)
kontrakce hl.svalstva =
*nevaskulárního (bronchy, GIT, děloha,...)
účinky na CNS
bronchokonstrikce
kontrakce kontrakce
vigilita = bdělost
Lewisova reakce
Intradermální aplikace His:
1. zčervenání kůže
2. rozšíření do okolí vpichu
3. vznik vodnatého pupence
Stimulace H1-rec.
- vazodilatace malých arteriol
- zvýšení permeability cévní stěny
kapilár
- tvorba edému
H2 – receptory
stimulace
* stimulace sekrece žaludečních šťáv (HCl)
- povrch parietálních buněk
* +inotropní a +chronotropní účinek =
přímá kardiostimulace
* cévy - vazodilatace
↓ TK , vzestup tepové frekvence
Terapeutické využití
histaminu
velmi malé
– KI: alergie, AB, gravidita, léčba
kortikosteroidy,…
dg. v alergologii (např. testování alergií –
pozitivní kontrola)
p.o. neúčinný
ANALOG HISTAMINU
betahistin
BLOKÁDA ÚČINKU HISTAMINU:
inhibice uvolňování mediátoru (stabilizace
membrány žírných bb.)
* kromolyn (kromoglykát (sodný)),
nedokromil
* β2-sympatomimetika
inhibice na úrovni receptoru
1. specificky - antihistaminika - H1 a H2
(blokáda His receptorů)
2. funkční antag. mediátorů alerg. reakcí
(cestou nespecifickou)
*adrenalin
inhibice syntézy mediátoru
* glukokortikoidy
H1 – antagonisti
=
H1 - antihistaminika
Def.: léčiva, která se reverzibilně vážou na
tkáňové receptory H1 pro His
Blokáda receptorů H1 pro His: kompetitivní,
reverzibilní
Vysoká specificita k receptorům (hl.u vyšších
gener.)
VYUŽITÍ - PŘEDEVŠÍM K Th. alergických stavů
(alergická rýma, konjunktivitida, urtikarie,
bronchiální astma....)
H1 – antihistaminika:
účinky
antagonizují alergické projevy vyvolané
histaminem:
tlumí zvýšenou vaskulární permeabilitu (tvorbu
edémů a pupenů)
inhibují kontrakce bronchů a ilea
blokují vazodilataci, a tím pokles TK
brání dráždění volných nerv. zakončení (potlačují
svědění)
starší látky pronikají do CNS
vyvolávají pocit únavy až spánek
prevence kinetóz
H1 - antihistaminika
JINÉ ÚČINKY NESOUVISEJÍCÍ S H1 BLOKÁDOU
(pravděpodobně dány strukturní podobností s
ligandy jiných receptorů: M, alfa – adrenerg., 5-HT
(serotoninových), LA)
centrálně tlumivý
antiemetický, antivertiginózní
antimuskarinový (sucho v ústech, retence moči,
zácpa, ovl. tepové frekvence, arytmie,...)
antiadrenergní (ortostatická hypotenze)
lokálně anestetický
…
Podání:
n p.o.
n topické
n inj.
H1 – antihistaminika - farmakokinetika
snadné a rychlé vstřebání z GIT
rovnoměrná distribuce v organismu
průnik do CNS – přítomnost centrálních účinků:
- „klasická“ antihistaminika pronikají do CNS,
mají tlumivé i další účinky na CNS
- novější látky 2. a 3. generace nikoliv!!
intenzívní metabolizace v játrech
délka účinku:
krátkodobý 4 – 6h: většina „klasických“ antihistaminik
dlouhodobý 12 – 24h: většina látek 2. a 3. generace
Indikace:
⇒ symptomatická léčba alergických onemocnění:
alergické rinitidy (např. senná rýma), konjunkt.,
urtikarie, léková a potravinová alergie, ekzémy
⇒ adjuvans při léčbě anafylaktických reakcí
⇒ pruritus různého původu (např. alergické a
nealergické svědivé dermatózy, pruritus u infekčních
ch. provázených vyrážkami, např.plané neštovice,
spalničky, zarděnky),
⇒ bodnutí hmyzem (rychlá systémová aplikace)
⇒ kinetózy - vertigo, tinnitus, morbus Meniér
⇒ (migréna)
⇒ nauzea a vomitus - různé etiologie
(kromě organických poruch GIT),
⇒ v sedativní, hypnotické (útlum CNS) a anxiol. I.
Indikace – pokrač.:
⇒ při předávkování histaminem, agonisty hist.
receptorů
H1-antiHis
I. generace
Th.alergických stavů od 40-tých let min.století
třídění do skupin (6) podle chemické
struktury
kompetitivní inhibice His na H1-rec.
rychlá disociace od rec. CNS
– sedativní účinek a psychomotorický
útlum, celkově vyšší míra NÚ
obecně nižší selektivita vůči H1 rec.
NÚ (viz výše):
CNS – sedace (až hypnotický efekt), ospalost,
inkoordinace pohybů, diplopie, tinnitus, tremor
„atropinové“ účinky – sucho v ústech, chrapot,
mydriáza, por. akomodace, tachykardie,
arytmie, obstipace, ztížená mikce
antiadrenergní účinky - ortostat. hypotenze
alergie!! – místní projevy (erupce na kůži) i
celkové
paradoxní stimulace
GIT obtíže (změny chuti k jídlu, průjem nebo
zácpa,...)
por. krvetvorby (vzácněji, ale NEBEZPEČNÉ!!) –
leuko-, trombocytopenie,...
fotosenzibilizace, kožní projevy
Zástupci:
antazolin
dimetinden
promethazin
bisulepin
diphenhydramin
[ketotifen – má duální mech. účinku –
stabilizuje membrány žírných buněk; někdy
bývá řazen mezi H1-antiHis II. generace]
moxastin + dimenhydrinát
antivertiginózní a antiemetické účinky
H1 – antiHis
II.generace
nesedativní – hyposedativní antiHis
☺ vlastnosti – vyšší selektivita k
receptorům a delší vazba
minimální průnik do CNS
další pozitivní účinky – protizánětlivý
účinek
dávkování 1-2 krát denně
Pozor! NÚ
arytmogenní efekt (astemizol, terfenadin)
potenciální sedace při předávkování
(cetirizin)
ovlivnění metabol. fcí jater a poruchy fce
jater – zvýšení hladiny antiHis
- možnost lékových interakcí
inhibitory CYP3A4
Zástupci:
cetirizin
loratadin
...
Pozn.: Vázané na Rp. i volně prodejné LP
Zástupci-pokrač.:
ketotifen
[někdy řazen do I.generace]
- působí též imunoprofylakticky stabiliz.
membrány žírných buněk a bazofilů, brání jejich
degranulaci
Ind.: místně u alerg. konjunktivitid
dlouhodobá profylaxe bronchiál. astmatu
atopického (I. typu), atopické dermatitidy,
alergické bronchitidy a rhinitidy
H1 – antiHis
III.gen.
v ČR v praxi relativně nedávno
zachování pozitivních a odstranění
negativních vlastností II.gen.
nemetabolizují se v játrech
zvýšená selektivita vůči H1 rec.
nesedativní
nekardiotoxické
[dekongesce sliznic]
Zástupci:
desloratadin
levocetirizin
aktivní levotočivý enantiomer cetirizinu
– 2x vyšší účinek než cetirizin
biologická dostupnost 100%
nástup účinku do 1 hodiny, trvání 24 hodin
protizánětlivé působení
Pozn.: Vázané na Rp. i volně prodejné LP
Nová H1 antihistaminika
III.generace
bilastin
vysoká selektivita k H1-receptorům a protizánětlivý
účinek
není metabolizován ani v játrech, ani ve střevní
stěně, jeho potenciál lékových interakcí je
minimální
rupatadin
– dlouhodobě působící
– duální působení (antagonista H1-receptorů +
blokuje receptory pro PAF)
KONTRAINDIKACE H1- ANTIHISTAMINIK
abúzus alkoholu
přecitlivělost na danou látku
současné podání tlumivých látek (1. generace
H1-antihistaminik)
arytmie v anamnéze
závažná hypotenze
činnosti vyžadující zvýšenou pozornost
antihistaminika užívána cca půl století
významný pokrok v th.alergií
moderní antiHis II. a III. gen. se
používají nejen terapeuticky, ale i
profylakticky
Závěr: