CHOLINERGNÍ NERVOVÝ SYSTÉM LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ CHOLINERGNÍ SYSTÉM Podklady z přednášek Farmakologie Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku přednášek a seminářů předmětu Farmakologie studentů Lékařské fakulty MU. Obsahuje podklady k probírané látce, jejichž doplnění o aktuální údaje a prohloubení jejich znalostí je předmětem jednotlivých přednášek či seminářů. cholinacetyltransferáza 1) synapse parasympatiku 2) synapse vegetativních ganglií 3) synapse nervosvalové ploténky 4) synapse v CNS Cholinergní receptory NIKOTINOVÉ: N -sval příčně pruhovaný NM -vegetativní ganglia NN -nadledviny -CNS MUSKARINOVÉ: M1, M2, M3, M4, M5 CHOLINERGNÍ LÁTKY OVLIVŇUJÍ: Cholinergní receptory NM nervosvalová ploténka NN ganglia, CNS, nerv. zakončení M1 CNS, žlázy (parietální buňky žaludku, slinné žlázy) • aktivace fosfolipázy C = ↑ intracelulárního Ca2+ = excitace • paměť a učení, sekrece HCl, ↑ motility GIT M2 srdce, CNS a presynaptické zakončení neuronu • inhibice adenylátcyklázy = ↓ cAMP, ↓ Ca2+, ↑ K+ • inhibice srdeční činnosti; zpětnou vazbou inhibice vylučování Ach M3 hladké svaly orgánů, žlázy, endotel cév • aktivace fosfolipázy C = ↑ intracelulárního Ca2+ = excitace • sekrece, kontrakce; vazodilatace (přes NO) M4 CNS; vliv na lokomoci, inhibiční autoreceptorová regulace, ovlivnění dopaminergní neurotransmise; ↓ cAMP M5 CNS, slinné žlázy, oko; aktivace fosfolipázy C otevření iontového kanálu = depolarizace, excitace Terminologie 1 cholinotropní látky cholinomimetika cholinolytika přímá nepřímá N M nepřímá přímá N M Terminologie 2 cholinotropní látky cholinomimetika cholinolytika přímá nepřímá NN M nepřímá přímá NN M parasympatomimetika deriváty cholinu inhibitory acetylcholinesterázy (ACHE) parasympatolytika ganglioplegika myorelaxancia NM Terminologie Cholinotropní látky: Cholinomimetika (+) Cholinolytika (-) Parasympatotropní látky: Parasympatomimetika (+) Parasympatolytika (-) Receptory N i M M receptory Vliv parasympatiku na orgány srdce a KVS ↓ frekvence, ↓ síly stahu, ↓vodivosti, ↓ krevního tlaku (dilatace arteriol) bronchy bronchokonstrikce, ↑ sekrece žláz GIT ↑ sekrece a motility, ↓ tonu sfinkterů, kontrakce žlučníku, syntéza glykogenu v játrech, ↑ sekrece HCl v žaludku UGT ↓ tonu sfinkterů, ↑ tonu stěn (mikce), erekce žlázy ↑ sekrece, sliny tekuté a hojné oko mióza, akomodace do blízka, ↓ NOT = anabolický stav organismu, tvorba zásob Farmakologické ovlivnění PS - MIMETIKA: přímá = stimulace receptorů nepřímá = blok acetylcholinesterázy ↓ srdeční frekvence, ↓ síly stahu, zpomalení vedení vzruchu, ↓ spotřeby kyslíku myokardem; vazodilatace cév (často reflexně spuštěn S); sekrece v dých. cestách, bronchokonstrikce; mikce, ↑ peristaltiky a sekrece GIT; ↑ kognitivních funkcí, tremor; mióza, uvolnění Schlemmova kanálu = ↓ nitroočního tlaku - LYTIKA: prostupující HEB (terciární N) neprostupující HEB (kvartérní N) zrychlení srdeční akce; bronchodilatace, ↓ funkce řasinek; relaxace hladkých svalů, ↓ motility GIT, ↓ HCl; ↓ kognitivních funkcí; cykloplegie, mydriáza, uzavření Schlemmova kanálu = ↑ nitroočního tlaku Přímí agonisté receptorů PS Cholinomimetika = agonisté N- i M-receptorů acetylcholin – endogenní látka, i.v. rychlý rozklad (5-20 s) Parasympatomimetika = agonisté pouze M-receptorů alkaloidy: antidotum při intoxikaci –-atropin - muskarin – toxikologický význam, obsažen v Amanita muscaria - pilokarpin – terapie glaukomu (oční kapky, gely), Pilocarpus jaborandi, terapie xerostomie, Sjőgrenův sy. - arekolin – prostupuje HEB → stimulace CNS, Areca catechu = betel (zneužívání) Látky s nepřímým MÚ nepřímá cholinomimetika MÚ: inhibice acetylcholinesterázy acetylcholin → octová kys. + cholin - na aktivní místo enzymu acetylcholinesterázy se naváže karbamoylová skupina nebo fosfát → nedostupnost aktivního enzymu → zabránění hydrolýzy ACh → nahromadění endogenního ACh = neselektivní účinek Acetylcholinesteráza „pravá cholinesteráza" v cholinergních zakončeních – extracelulárně (vázána k povrchu membrány synapse, hydrolyzuje uvolněný ACh), intracelulárně (regulace koncentrace ACh v neuronech) Butyrylcholinesteráza = "pseudocholinesteráza„ nespecifická, široká substrátová specifita (hydrolýza dalších látek - prokain, suxamethonium) je přítomna v plazmě a tkáních Látky s nepřímým MÚ nepřímá cholinomimetika MÚ: inhibice acetylcholinesterázy acetylcholin → octová kys. + cholin inhibice reverzibilní nebo ireverzibilní ovlivňují přenos na nervosvalové ploténce = zvyšují sílu svalové kontrakce, intoxikace → fascikulace, křeče, paralýza svalů IND: pooperační atonie GIT a močových cest, miotika, antiglaukomatika, antidota periferních myorelaxancií (tubokurarin a deriváty), terapie myasthenia gravis, terapie Alzheimerovy choroby – úprava nedostatku ACh NÚ: předávkování → cholinergní krize depolarizační blokáda ganglií a nervosvalových plotének generalizovaná svalová slabost, průjmy, zvracení, bradykardie, hypersekrece bronchů, hypersalivace, poruchy polykání… Látky s nepřímým MÚ nepřímá cholinomimetika pocení, salivace, ↓TK, nauzea, bolesti břicha, spazmy v GIT, bronchokonstrikce průjem, KVS kolaps, srdeční zástava Nežádoucí účinky: hyperemie, bolesti očí a hlavypo lokální aplikaci u glaukomu: !zvýšená opatrnost: u pacientů s astmatem, bradykardií, Parkinsonovou chorobou, vředovou chorobou GD, mechanickou střevní nebo močovou obstrukcí a u pooperačních stavů „muskarinové“ • CNS - převážně M efekty - stimulace, excitace, zmatenost, křeče, ve vysokých dávkách bezvědomí a dechové selhání • antidotum - atropin vysoké dávky = riziko cholinergní krize depolarizační blokáda v ggl. NS ploténce „nikotinové“ Látky s nepřímým MÚ nepřímá cholinomimetika reverzibilní inhibitory AChE fyzostigmin • alkaloid Physostigma venenosum, prochází HEB • dnes v terapii glaukomu (lokální podání) • antidotum při otravě parasympatolytiky pyridostigmin – lék volby pro myasthenia gravis (MG) distigmin, neostigmin • doplňková terapie MG • distigmin – dlouhodobý účinek, vysoké riziko cholinergní krize • neostigmin – krátkodobý účinek, podávání před zátěží rivastigmin, galantamin, donepezil • dobře pronikají HEB → centrální účinky = terapie Alzheimerovy choroby Látky s nepřímým MÚ reverzibilní inhibitory AChE IREVERZIBILNÍ INHIBITORY AChE = ORGANOFOSFÁTY • lipofilní = rychle prostupují HEB = kontaktní nervové jedy • sarin, soman, tabun, VX (bojové plyny) + insekticidy Látky s nepřímým MÚ ireverzibilní inhibitory AChE PROJEVY INTOXIKACE: - zhoršené dýchání – bronchospasmus, pocení, salivace, nauzea, zvracení, křeče, kóma, pozdní neurolog. změny (poly- neuritidy,…) - při zasažení oka - mióza, cysty duhovky, katarakta, akomodační křeč Sýrie 8/2013 – 305 L sarinu, asi 400 mrtvých, 4000 zasažených IREVERZIBILNÍ INHIBITORY AChE = ORGANOFOSFÁTY • lipofilní = rychle prostupují HEB = kontaktní nervové jedy • sarin, soman, tabun, VX (bojové plyny) + insekticidy CHARAKTERISTIKA INTOXIKACE A LÉČBA: • obnova AChE trvá měsíce, smrt paralýzou dýchacích svalů • terapie: atropin, diazepam + řízená ventilace • reaktivátory AChE = OXIMY (pralidoxim) i.v., i.m. • podat co nejrychleji, než dojde k vazbě toxinu a enzymu Látky s nepřímým MÚ ireverzibilní inhibitory AChE - přímá: - látky blokující receptory pro acetylcholin: Parasympatolytika - blokátory M-receptorů Ganglioplegika - blokátory NN-receptorů Periferní myorelaxancia (nedepolarizující) - blokátory NM-receptorů - nepřímá: např. presynaptická inhibice vyplavení ACh Cholinolytika Parasympatolytika • MÚ: kompetitivní antagonisté M-receptorů • IND:spasmolytika – dráždivý tračník, hyperaktivní moč. měchýř kinetózy – skopolamin bronchodilatancia při astmatu a CHOPN premedikace před celk. anestézií (↓ sekrece GIT a žláz) léčba vředové choroby GD úprava bradykardií – atropin, ipratropium snížení žlázové sekrece (hyperhidróza) mydriatika pro diagnostické účely (vyš. očního pozadí), ev. pro terapeut. účely terapie Parkinsonovy choroby – úprava nadbytku ACh • KI: glaukom, benigní hyperplazie prostaty, tachyarytmie, paralytický ileus, relativní KI u geriatrických pacientů Rozdělení parasympatolytik dle charakteru účinků 1.) PS-LYTIKA S CENTRÁLNÍMI ÚČINKY a) atropin a skopolamin ATROPIN (rostlinný alkaloid – v: Atropa belladonna, Hyoscyamus niger a Datura stramonium) - lipofilní dobrý průnik přes membrány (CNS, placenta) - kompetitivní blokáda M receptorů, NESELEKTIVNÍ ODSTUPŇOVANÉ ÚČINKY žlázy > oko + srdce > hl. svalovina > CNS 0.5 mg: sekrece slinných, potních a bronchiálních žláz, bradykardie 1 – 2 mg: sucho v ústech, žízeň, tachykardie, mydriáza, neostré vidění 5 mg: sekrece žalud. žláz, poruchy řeči, polykací potíže, neklid, bolesti hlavy, suchá horká kůže, snížení peristaltiky, retence moči 10 a více mg: zrychlený slabý tep, poruchy vidění, červená horká a suchá kůže, ataxie, neklid, excitace, halucinace, delirium, kóma, selhání dechu PŘÍZNAKY INTOXIKACE!!! Rozdělení parasympatolytik dle charakteru účinků 1.) PS-LYTIKA S CENTRÁLNÍMI ÚČINKY a) atropin a skopolamin (v ČR nereg.) b) oftalmologika – tropikamid, cyklopentolát c) antiparkinsonika – biperiden 2.) PS-LYTIKA S PŘEVAHOU PERIFERNÍCH ÚČINKŮ a) spasmolytika GIT – butylskopolamin, fenpiverin b) spasmolytika moč. měchýře – solifenacin, darifenacin c) bronchodilatancia – SAMA – ipratropium, LAMA/U-LAMA – – tiotropium, aklidinium 3.) SELEKTIVNÍ M1-ANTAGONISTÉ – pirenzepin (dříve, vřed. choroba) SAMA = short acting muscarinic antagonists LAMA (U-LAMA) = (ultra) long acting muscarinic antagonists • H1-antihistaminika 1. generace – bisulepin apod. • tricyklická antidepresiva – imipramin, amitriptylin apod. • některá antipsychotika (neuroleptika) – chlorpromazin apod. • … = sucho v ústech, suchá kůže, zácpa, retence moči, tachykardie, kognitivní poruchy, zmatenost, světloplachost, cykloplegie... Anticholinergní účinky jiných léčiv