Faktory ovlivňující účinek léčiv Mgr. Jana Merhautová, Ph.D. chemické vlastnosti fyz-chem vlastnosti léková forma věk, pohlaví, etnikum tělesná konstituce patologický stav genetické faktory dávka kombinace léčiv opakované podávání (Fyzikálně-)chemické vlastnosti léčiva • Ovlivňují farmakokinetiku i farmakodynamiku Změny chemické struktury • Zesílení, prodloužení účinku, selektivní účinek apod. • Př.: salbutamol a bambuterol: Lipofilita a hydrofilita • Rozpustnost léčiva • Lipofilní látky dobře prostupují přes membrány • Hydrofilní látky se dobře distribuují do tělních tekutin • Důležité např. pro prostup přes HEB Ionizace (náboj) molekul, pKa • Ionizované látky neprostupují membránami Léková forma, způsob podání • Viz cvičení č. 3 (24. 10. 2018) • Biologická dostupnost • Hodnoty Cmax a Tmax + profil plazmatických hladin • Lékové formy 2. generace – prodloužené uvolňování – zpožděné uvolňování • Lékové formy 3. generace – cílená biodistribuce věk, pohlaví, etnikum tělesná konstituce patologický stav genetické faktory Věk: dětští pacienti • Odlišnosti ve farmakokinetice • A: ↑ absorpce přes kůži • D: nezralost HEB cca do 2 let, ↓ tukové tkáně (↓ Vd lipofil. léčiv) • M: dozrávání glukuronidace v prvních 6 měs. • E: zprvu ↓ renální funkce, po cca 5 měsících dozrání, pak i ↑ exkrece než u dospělých • Odlišnosti ve farmakodynamice • Jiný charakter nebo síla účinku – KI nebo rel. KI • ASA – Reyův syndrom (hepatopatie, encefalopatie) • Tetracykliny – porucha vývoje kostí a zubů • Antihistaminika 1. generace – paradoxní reakce • Benzodiazepiny – paradoxní reakce Věk: starší pacienti • Komorbidity – polypragmazie • Odlišnosti ve farmakokinetice • A: ↓ prokrvení GIT, ↑ pH žaludku • D: ↑ tukové tkáně, ↓ hydratace • M: zhoršení jaterních funkcí • E: ↓ renálních funkcí • Odlišnosti ve farmakodynamice • Jiný charakter nebo síla účinku – KI nebo rel. KI • ↑ citlivost CNS, změny v imunitě, křehkost… • Zmatenost: starší antidepresiva, anticholinergika, benzodiazepiny, inzulin na noc, jiná antidiabetika (der. sulfonylmočoviny) → riziko pádů • Beersova kritéria – léčiva nevhodná ve stáří Pohlaví nemocného • M vs. Ž: Odlišná hmotnost, tělesná konstituce, podíl svaloviny a tuků • Odlišnosti v absorpci, eliminaci – zatím min. klin. význam • Vyšší citlivost CNS na neurotropní léčiva v období hormonálních změn – puberta, menstruace, klimakterium • Období těhotenství a laktace u žen – Přestup léčiv přes placentu – Přestup léčiv do mateřského mléka Teratogenita léčiv • Prvních 14 dní těhotenství – „vše nebo nic“ • Organogeneze (do 55. dne) – abnormality tělesné stavby • Růst a vyzrávání (do 40. týdne) – funkční abnormality • Příklady: • ATB: tetracykliny, sulfonamidy • KVS: inhibitory ACE, β-blokátory, sartany • Antikoagulancia: warfarin • Retinoidy, vitamin A • Tyreostatika • Antiepileptika – valproát, fenytoin, karbamazepin • Glukokortikoidy • Cytostatika Tělesná hmotnost a konstituce • Dávkování: dospělý člověk 70 kg • Extrémy posuzovat individuálně • Sportovci – vyšší dávky léčiv ovlivňujících kosterní svaly (myorelaxancia) • Obézní – možnost akumulace lipofilních léčiv Etnikum, tělesné znaky • Především odlišná farmakokinetika (hl. M) • Asiaté – nižší M, potřeba nižších dávek • Černoši – vyšší M, potřeba vyšších dávek • Zrzavost – vyšší dávky celkových anestetik, analgetik Genetické faktory • Bodové mutace zdrojem kinetické i dynamické variability • Genetický polymorfismus – mutace v populaci > 1 % • Genetický polymorfismus biotransformačních enzymů: • Pomalí metabolizátoři – enzym s nízkou/nulovou aktivitou (homozygoti) • Intermediární metabolizátoři – heterozygoti • Rychlí (extenzivní) metabolizátoři – homozygoti bez mutace • Ultrarychlí metabolizátoři – amplifikace genu pro enzym • Souvislost i s etnikem, tělesnými znaky Patologický stav, komorbidity • Může být podmínkou účinku – horečka • Ovlivňuje dynamiku i kinetiku léčiva • KI a rel. KI: • β-blokátory a bradykardie • Parasympatolytika a glaukom • Glukokortikoidy a vředová choroba • Ovlivnění absorpce – sliznice GIT • Patologie eliminačních orgánů: • Postižení jater, ledvin • Možnost intoxikace – nutnost úpravy dávkování • Možnost nedostatečného účinku – proléčiva dávka kombinace léčiv opakované podávání Dávkování léčiva • Podprahová dávka • Prahová dávka • Nadprahová dávka terapeutická maximální • Efektivní dávka (ED50) • Toxická dávka (TD50) • Letální dávka (LD50 – pouze preklinický experiment) • Terapeutická šíře a terapeutický index Kvantální vztah dávky a účinku Závislost kumulativního výskytu reakce na podané dávce u souboru subjektů ED50 = dávka, která s největší pravděpodobností vyvolá u 50 % subjektů odpověď TD50, LD50 Osa x = log dávky Osa y = kumulativní výskyt reakce [%] Informace o bezpečnosti léčiva: Terapeutický index TD50/ED50 Terapeutická šíře TD50 – ED50 TD5 – ED95 Opakované podávání Down-regulace receptorů • Snížení počtu rcp. jako následek podávání agonistů • V praxi typické např. u agonistů α1 receptorů Up-regulace receptorů • Zvýšení počtu rcp. jako následek podávání antagonistů • Nutnost postupného navyšování dávky – tolerance • Při náhlém vysazení riziko rebound fenoménu • V praxi časté např. u antagonistů β receptorů Agonista = endogenní ligandAntagonista = β-blokátor dlouhodobá léčba up-regulace receptorů náhlé vysazení rebound fenomén HYPERTENZNÍ KRIZE Opakované podávání • Zesílení nebo zeslabení odpovědi na léčivo • Léková závislost • Kumulace léčiva – krátké intervaly mezi dávkami, které neodpovídají biolog. poločasu • Tolerance – nutnost zvyšovat dávku pro zachování účinku • Indukce biotransformačních enzymů • Up-regulací receptorů (podání antagonistů) Kombinace léčiv • Lékové interakce – přednáška v PS2018 • Interakce léčiv a složek stravy – cvičení v JS2019 • Synergismus = zesílení účinku • Žádoucí: kombinace antihypertenziv, cytostatik, antiemetik, potencované peniciliny… • Nežádoucí: diklofenak a warfarin (kazuistika cv. 2)… • Antagonismus = zeslabení účinku • Žádoucí: heparin a protamin-sulfát (antidotum) • Nežádoucí: azolová a polyenová antimykotika Příští týden: Lékové formy, aplikační způsoby (cv)