§pro patogenní organismy je tělo člověka ideálním prostředím poskytujícím úobživu úúkryt úmožnost rozmnožení úprostředek transportu k novým hostitelům a do nových prostředí §člověk (a ostatní organismy) se brání §naneštěstí nelze neprodyšně uzavřít celé tělo úje třeba dýchat, vydechovat, přijímat potravu, vyměšovat, a rozmnožovat se § Funkce imunitního systému Podíl na udržování homeostázy Schopnost reakce na „nebezpečí“ - odlišení neškodného podnětu od škodlivého obranyschopnost (škodliviny infekční) imunitní dohled (nádorové buňky) autotolerance (vlastní tkáně a buňky) Buňky imunitního systému §Myeloidní úMonocyty (makrofágy), neutrofily, bazofily (žírné buňky), eozinofily, dendritické buňky → nespecifická složka IS; schopnost fagocytózy, producenti cytokinů, rozpustných mediátorů. úDendritické buňky, monocyty a makrofágy = buňky prezentující antigen (APC); základem i antigenně specifické části IS. úerytrocyty a trombocyty. •Lymfoidní •NK-buňky, lymfocyty B a T. •Vývoj B-lymfocytů probíhá v kostní dřeni a dokončuje se po setkání s Ag v sekundárních lymfatických orgánech; konečným stádiem jsou plazmatické buňky, produkující protilátky. •Vývoj T-lymfocytů probíhá zejména v thymu; 2 hlavní fenotypicky odlišné subpopulace: prekurzory pomocných buněk (na povrchu receptor CD4), prekurzory cytotoxických buněk (CD8): po setkání s Ag na povrchu vhodných APC se diferencují na zralé efektorové T-lymfocyty. •Část T a B lymfocytů se po setkání s Ag diferencují v paměťové buňky zodpovědné pak za imunologickou paměť. Výsledek obrázku pro bone marrow leukocytes Lymfatický systém člověka 43-04-LymphaticSystem-L Lymfatické orgány §Buňky imunitního systému jsou zčásti volné (v krvi, míze, tkáních), zčásti soustředěné do lymfatických orgánů §Slezina (lien) - nepárový orgán §Funkce: úZánik erytrocytů úzrání lymfocytů a monocytů úB lymfocyty zde produkují protilátky § ú ú Lymfatické orgány §Lymfatické uzliny - uložené na průběhu mízních cév. Nejvíce v podpaždí, tříslech, mezi střevy, na krku, podél aorty. Funkce: úfiltrace mízy údozrávání lymfocytů, produkce protilátek §Brzlík (thymus) - dozrávání T lymfocytů §Kostní dřeň - jen u některých kostí, tvoří se zde všechny typy krevních buněk. Základem jsou kmenové buňky, z nichž se všechny ostatní postupně diferencují Obecné vlastnosti imunitního systému Jak spolu buňky IS komunikují: -Přímé interakce -Prostřednictvím molekul -Cytokiny (rozpustné versus vázané) -Deriváty kyseliny arachidonové -prostaglandiny -leukotrieny -Tromboxany -NO - Cytokiny §interleukiny (leukocyty), §chemokiny (chemotaktická aktivita), §interferony (protivirová ochrana), §transformující růstové faktory (transforming growth factors, TGF) – TGF-α stimuluje mitózu, TGF-β inhibuje mitózu, §faktory stimulující kolonie (colony stimulating factors, CSF) – stimulují diferenciaci buněk v kostní dřeni, §faktory nekrotizující nádory (tumour necrosis factors, TNF) – většinou indukují apoptózu, §jiné růstové faktory – např.. erytropoetin, FGF. Cytokiny §zánět podporující cytokiny (prozánětlivé), včetně chemokinů: TNF, IL-4,IL-6, IL-8, IL-12, §zánět inhibující cytokiny (protizánětlivé): IL-6, IL-10, TGF-β, §cytokiny s aktivitou růstových faktorů hematopoetických buněk: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, C-CSF, CD70, CD30L, §cytokiny uplatňující se v humorální imunitě (Th2):IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, TGF-β, §cytokiny uplatňující se v buňkami zprostředkované imunitě (Th1): IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, IFN-γ, TNF, §cytokiny s antivirovým účinkem: IL-28, IFN-α, IFN-β, IFN-γ. Interferony §Parakrinně působící protivirová ochrana §Antivirový stav je v buňce navozen stimulací syntézy dvou enzymů, proteinkinázy aoligoadenylátsyntetázy §Interferon α – secernován makrofágy, produkován buňkami infikovanými některými viry; váže se na receptory pro interferony na infikovaných i dosud zdravých buňkách a navozuje v nich antivirový stav. §Interferon β – secernován fibroblasty, produkován buňkami infikovanými některými viry; váže se na receptory pro interferony na infikovaných i dosud zdravých buňkách, navozuje v nich antivirový stav; využíván např. v léčbě roztroušené sklerózy. §Interferon γ – secernován pomocnými TH1-lymfocyty, indukuje syntézu některých enzymů směřující k potlačení replikace virů; produktem antigenně-specifických TH1-buněk; reguluje důležité aspekty imunitní reakce. Interleukiny •IL-1 zahajuje zánětlivou odpověď (horečka), aktivuje ostatní buňky •IL-2 aktivuje T-lymfocyty a B-lymfocyty, makrofágy, neutrofily •IL-3 podporuje proliferaci bílé krevní řady (myeloidní a lymfoidní progenitorové buňky) – viz CSF •IL-4 podpora Th2-ly subsetu, maturace plazmatických buněk a přepnutí tříd protilátek •IL-5 podpora proliferace a diferenciace eosinofilů a T-ly •IL-6 systémová zánětlivá odpověď (horečka), podpora T-ly, B-ly •IL-7 proliferace a diferenciace lymfoidních buněk v thymu •IL-8 chemotaktické účinky •IL-10 tlumení zánětlivé odpovědi, podpora Th2-ly subsetu •IL-12 zvyšování cytotoxicity (NK buňky, Th1-ly, makrofágy, neutrofily) •IL-13 útlum zánětlivé reakce, inhibice produkce cytokinů Vlastnosti fungování imunitního systému •Jednotlivý signál zpravidla nemá odezvu (je potřeba přítomnost kostimulačních signálů, jinak vede zpravidla k útlumu) • •Amplifikace signálu (v průběhu signální dráhy je signál zesílen) • •Přítomnost systémů tlumících přenos signálu (ukončení imunitní odpovědi) • •Buněčná proliferace (podle potřeby se mění počet buněk) • •Difúzní uspořádání (vysoká pravděpodobnost setkání se s podnětem) + migrace buněk (umožní zacílení odpovědi v místě, kde je třeba). Tři linie obrany §první linie úkůže, sekrety kůže úSlizniční bariéra §druhá linie úfagocytující bílé krvinky úantimikrobiální proteiny úNK buňky úzánět ú §třetí linie úimmunoglobuliny v tělních tekutinách úcytotoxické lymfocyty Nespecifická obrana (vrozená) Specifická obrana (získaná) Tři linie obrany 43_02ImmunityOverview_L jakmile se jednou patogen dostane do těla, musí být nějak rozeznán a zničen Rozdělení složek imunity nespecifické specifické buněčné polymorfonukleáry lymfocyty T monocyty-makrofágy, DC, NK buňky humorální komplement protilátky proteiny akutní (lymfocyty B) fáze (CRP,MBL..) Rozdíly mezi specifickou a nespecifickou imunitou První linie obrany • povrch kůže a sliznic • pohyb řasinek • tvorba hlenu • tvorba slz, slin • kyselina chlorovodíková • odtok moči Porucha těchto mechanismů - snížená odolnost k infekcím Kožní imunitní systém §Bariéra proti vnějším vlivům §Fyz.chem., mikrobiálním §Modulace imunologické reaktivity jedince §Maligní onemocnění – melanom §Autoimunitní onemocnění Kůže jako fyziologická bariéra §pH kůže §Kožní maz, pot, defenziny §Přirozená mikroflóra Výsledek obrázku pro skin immunity Kůže – fyziologická obranná bariéra §Epidermis – vícevrstevnost §Odumírání §Přítomnost látek tukové povahy a jejich cidní působení na mikroorganismy §pH – nízké §Fyziologická mikrobiální flóra kůže §G pozit.(corynebacterium, stafylokoky, mikrokoky Kůže – imunologicky aktivní buněčné složky §Keratinocyty §Dendritické buňky – Langerhansovy §Makrofágy §Kožní mastocyty §Fibroblasty § Kůže – imunologicky aktivní humorální složky §Lysozym, kathelicidin, defenzíny §IgG a IgA §Cytokiny § Kůže jako induktivní a efektorové místo specifické imunitní reakce §Antigeny pronikající epidermální vrstvou jsou vychytávány Langerhansovými buňkami, které poté cíleně migrují do spádové regionální uzliny. Přitom dozrávají a zpracovávají antigenní materiál. Dendritické buňky stimulují primární imunitní reakci s klonální expanzí specifických T a B lymfocytů. Keratinocyty jako součást fyziologické obranné bariéry §Diferenciace z kmenových buněk pod vlivem cytokinů §Zdroj regulačních a efektorových cytokinů §Regulace procesu krvetvorby Slizniční imunitní systém §Největší součást imunitního systému §Velikost – stovky m §Výměna plynů §Resorbce živin Slizniční imunitní systém §Obrana proti mikroorganismům §Sliznice jako rozhraní mezi vnitřním a vnějším prostředím §GALT – Gut Associated Lymphoid Tissue §BALT – Bronchus Associated Lymphoid Tissue §NALT – Nasal Associated Lymphoid Tissue Unfortunately we are unable to provide accessible alternative text for this. If you require assistance to access this image, please contact help@nature.com or the author GALT §Ústní dutina až rectum §Mikrobiální fyziologická flora 1012 §Epitelové buňky a slizniční imunitní systém §Ochrana před mikroorganismy a pH §Apoptóza epiteliálních buněk a transport antigenů do podslizniční vrstvy GALT §Intraepiteliální lymfocyty §Tvorba cytokinů pro a proti zánětlivých §Epitelové buňky aktivně transportují sekreční imunoglobuliny na slizniční povrchy Indukce imunitní odpovědi na střevní sliznici §Antigen je transportován M buňkami do lamina propria, kde je zachycen antigen-prezentujícími buňkami. Po zpracování je předložen v komplexu s molekulami HLA T lymfocytům. Součinnost T a B lymfocytů vede ke klonální expanzi B lymfocytů a produkci sekrečních imunoglobulinů. Ty jsou pak transportovány na povrch sliznic. GIT 279050800123908@1443542303048 F2 ni •Gobletovy buňky – mucin •M buňky – prezentace antigenu(ů) antigen-prezentujícím buňkám (dendritické buňky, lymfocyty) •Panethovy buňky – syntéza a sekrece antimikrobních peptidů Sekreční imunoglobuliny a slizniční imunita §sIgA §Denní produkce 3-5 g denně §sIgM – ochranný potenciál v raném dětství §Fenomen imunní exkluze – zábrana proniknutí mikroorganismů, toxinů a škodlivin přes slizniční rozhraní Žírné buňky slizniční soustavy §Kůže a podslizniční vrstvě §Dýchací, trávicí a urogenitální systém §Úloha v protiinfekční imunitě §Degranulace granulárních nitrobuněčných systémů §Produkce histaminu, serotoninu, heparinu, produkty kys. arachidonové Slizniční imunitní systém dýchacího traktu §Faryngeální lymfoidní tkáně – Waldeyerův okruh- tonsily nasofaryngeální, tubální, patrové a jazykové § §Klinicky – TE Slizniční systém dolních cest dýchacích §BALT §sIgA §BAL – buněčné populace a solubilní markery v BAL Slizniční imunitní systém urogenitálního traktu §Úloha mikrobiální flory – fyziologická §Hormonální regulace Ústní dutina a imunitní systém Nespecifická imunita § §přítomna u všech Animalia a dokonce i u rostlin §odpověď je vždy stejná, nezávisle na tom, zda se tělo s patogenním organismem již v minulosti setkalo §imunitní buňky jsou schopny rozeznat látky na povrchu patogenů, které si v těle člověka jinak nevyskytují Buněčné složky úFagocyty, neutrofily (mikrofágy) – žijí krátce, nejsou APC, monocyty - jejich tkáňová forma = makrofágy – žijí dlouho, dendritické buňky a další APCs, eosinofily, úmastocyty (žírné buňky, heparinocyty), úbazofily, úNK-buňky, útrombocyty. Humorální složky §Komplement a proteiny akutní fáze, §koagulační a fibrinolytický systém §interferony. Fagocytující buňky, zánět a antimikrobiální proteiny tvoří druhou linii obrany §Druhá linie spočívá zejména ve fagocytóze, pohlcení útočícího organismu jistým typem bílých krvinek §fagocytóza spojená se zánětem pomáhá omezit mikrobiální infekci před vlastní imunologickou reakcí §fagocytující buňky se nazývají neutrofily. Neutrofily tvoří 60% - 70% všech leukocytů (bílých krvinek), žijí jen několik dní Výsledek obrázku pro phagocytosis and innate immunity Fagocyty §Buňky primárně určené k fagocytóze = profesionální fagocyty. §Neutrofily, eozinofily, monocyty → makrofágy. Základ buněčné nespecifické imunity, ústřední role v zánětlivé reakci. úNeutrofily však neexprimují MHC II. třídy, nemohou tedy prezentovat antigen složkám specifické imunity a nepatří tedy mezi APC – antigen prezentujíci buňky. Mají však význam v obraně proti extracelulárním bakteriím. úMakrofágy jsou specializované na „uklízení“ pozůstatků vlastních buněk zahynulých apoptózou. Uplatňují se tedy hlavně v obraně proti intracelulárním bakteriím. Fagocytóza Fagocyty rozpoznají struktury na povrchu mikroorganismu, ale ne na vlastních poškozených buňkách (PAMP). Mezi tyto rozpoznávací struktury patří například: lipopolysacharidy, teichoové kyseliny (u všech G+ i G- bakterií), manany (u kvasinek). •Neimunologická fagocytóza = interakce mezi povrchovými lektiny (proteiny vážící sacharidy) fagocytů a sacharidy (v mikrobiálních glykoproteinech a polysacharidech). •Opsonizace – spolupůsobení protilátek, komplementu, sérových proteinů. •Imunologická fagocytóza je indukována pomocí Fc-receptorů a komplementových receptorů; •proteiny akutní fáze produkovány játry vlivem zánětlivých cytokinů: MBL, fibronektin, fibrinogen, CRP, sérový amyloid P. Likvidace pohlceného organismu §Během vytváření fagosomu a hlavně po ukončení jeho fúze s lyzosomy (azurofilní granula), které obsahují hodně baktericidních látek (defensiny), hydrolytických enzymů (kathepsiny, lyzozym) v pH 4–5,… §baktericidní systémy nezávislé na O2, §interakce Fc-receptorů, komplementových receptorů + opsonizované částice → rychlá aktivace NADPH-oxidázy → katalyzuje reakci NADPH + O2 → NADP+ + superoxidový radikál, §vzniká z něj dalšími reakcemi singletový kyslík, peroxid vodíku, hydroxylový radikál = reaktivní kyslíkové intermediáty (ROI) → velmi reaktivní, oxidační; narušují strukturu mikroorganismu, ničí aktivitu enzymů, poškozují DNA, §H2O2 reaguje s Cl- (katalyzováno myeloperoxidázou) → baktericidní chlornanové anionty, §respirační (oxidační) vzplanutí: děje zahájeny aktivací NADPH-oxidázy; výrazná spotřeba kyslíku, §NO – mikrobicidní prostředek fagocytů. NO-syntáza; aktivace NO-syntázy v makrofázích vlivem cytokinů z TH1 (IFN-γ, TNF) – účinný v pohlcování intracelulárních patogenů, § Makrofágy §Makrofágy jsou plně funkční až po aktivaci signály, které jim poskytují T-lymfocyty ve formě cytokinů (interferon-γ, TNF). Mezi jejich hlavní funkce patří: úfagocytóza; úprezentace antigenu – předkládání antigenu T-lymfocytům; úprodukce cytokinů a modulátorů – IL-1, IL-8, IL-12, TNF, GM-CSF, interferony. úNa povrchu makrofága se nacházejí různé receptory a makromolekuly (HLA I. a II. třídy, receptory pro komplement, Fc-receptory). Makrofágy §Některé makrofágy migrují v těle, zatímco jiné jsou na „místě“: úplíce: alveolární makrofágy újátra: Kupfferovy buňky úledviny: mesangiální buňky úmozek: mikrogliové buňky úpojiva: histiocyty úlymfatické uzliny a slezina §mikroorganismy v krvi jsou zachyceny makrofágy v síťovitých strukturách sleziny, bakterie v lymfě se setkají s makrofágy v lymfatických uzlících ú Výsledek obrázku pro tissue macrophage system Výsledek obrázku pro antigen presenting cells Výsledek obrázku pro antigen presenting cells Eosinofily §Jen asi 1,5% bílých krvinek §zejména proti větším parazitům, jako je motolice Schistosoma mansoni §eosinofily mají pouze omezenou fagocytární aktivitu 33-11-BloodFlukeLifeHist-L NK buňky §NK buňky (Natural Killer) nenapadají mikroorganismy a viry přímo a nemají fagocytární aktivitu §NK buňky „hlídají“ v těle a napadají buňky napadené viry a nádorové buňky úkromě erytrocytů mají všechny buňky těla v membráně MHC I. protein úrakovinové buňky a buňky napadené viry ztrácejí schopnost syntézy MHC I. §rozpoznají tuto podezřelou buňku a způsobí její lyzi – připojí se k ní a uvolní látky, které vedou k apoptóze této buňky §i když účinnost není 100%, zpomalují virové nákazy a nádorovou proliferaci § Antimikrobiální proteiny §Lysozym - slzy, sliny, hlen §Komplement - asi 30 proteinů v kaskádovité reakci způsobí lyzi mikroorganismu. Některé součásti komplementu spolu s tzv. chemokiny působí jako atraktanty fagocytujících buněk do místa infekce §Interferony (α a β) - jsou produkovány buňkami, které jsou napadeny viry. Interferony zřejmě nepomáhají napadené buňce, ale u sousedních buněk indukují syntézu protivirových látek. Tím brání šíření virů v těle. Tato obrana působí nespecificky na všechny viry. Jeden typ interferonů ( γ ) aktivuje fagocyty, čímž posiluje jejich schopnost pohlcovat bakterie Výsledek obrázku pro interferons Výsledek obrázku pro lysozyme Zánět (inflammatio) §Porušení kůže zraněním, nebo vstup mikroorganismů do těla vyvolá zánět 43-05-InflammatoryRespon-L V místě poranění se prekapilární arterioly rozšíří a postkapilární žíly stáhnou, čímž se zvětší průtok krve. Kůže zčervená a zvýší se její teplota (zánět = inflammatio = zapálit). Tekutina z kapilár prosakuje do tkáně a způsobí otok. Zánět (inflammatio) §Reakce je vyvolána chemicky. Některé signály vychází přímo z bakterií, jiné, jako je histamin a prostaglandiny, vylučují napadené buňky §histamin je vylučován basofily. Histamin způsobí větší propustnost kapilár §prostaglandiny jsou rovněž vylučovány leukocyty. Prostaglandiny podporují proudění krve poraněným místem, což do místa poranění přináší krevní destičky, které zabrání ztrátám krve § Zánět (inflammatio) §tzv. mast cells (buňky pojivové tkáně) vyloučí histamin §tím se buňky stěny krevních kapilár stávají více propustné 43-05-InflammatoryRespon-L Zánět (inflammatio) §z kapilár, ve kterých je nyní vyšší krevní tlak, prosakuje tekutina do místa poranění, čímž dochází k charakteristickému otoku 43-05-InflammatoryRespon-L 43-05-InflammatoryRespon-L Zánět (inflammatio) §Zvýšený krevní průtok a rozšíření kapilár umožní fagocytům proniknout do poraněného místa §makrofágy fagocytují patogeny a čistí poškozené buňky tkáně. Hnis jsou mrtvé fagocyty, proteiny a tekutina z krevních kapilár § 43-05-InflammatoryRespon-L Komplement §„Klasická cesta“ začíná vazbou IgM nebo IgG na patogen §„alternativní cesta“ nevyžaduje pro aktivaci protilátky a je spuštěna látkami, které se přirozeně vyskytují v bakteriích, virech či parazitických prvocích §nakonec jsou ale vždy vytvořen MAC komplex (membrane attack complex) v např. baktetrii vytvořeny póry 7 - 10 nm a bakterie lyzuje Komplement §Proteiny komplementu se rovněž účastní zánětu, kde úspouští uvolňování histaminu z poraněných buněk úzpůsobují větší propustnost kapilár úpřitahují na místo zánětu fagocyty újsou dokonce schopny procesu opsonizace §fagocyty, komplement a protilátky pracují společně v procesu zvaném immune adherence. Mikrob pokrytý protilátkami a proteiny komplementu je přichycen ke stěně krevní cévy, kde je snadno pohlcen fagocytem Funkce komplementu I. Opsonizace C3b a C4b (CR3 a CR4 na fagocytech) Chemotaxe, anafylaxe C3a, C5a, komplex C567 mají chemotaktickou aktivitu; složky C3a, C5a působí jako anafylatoxiny (způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév) Cytolýza Konečný membranolytický komplex (MAC) osmoticky lyzuje cílové buňky tvorbou membránových pórů Funkce komplementu II. Transport antigenu Složky C3b a C4b - transport antigenu vázaného v imunokomplexu vazbou na komplementový receptor na erytrocytech Prezentace antigenu Složky C3b a C4b mají pomocnou funkci při prezentaci antigenu vazbou na folikulární dendritické buňky v mízních uzlinách Aktivace lymfocytů B Složky C3b,d vázané na imunokomplex zajišťují přídatnou aktivaci lymfocytů B vazbou na komplementový receptor CR2; Potenciace ADCC a NK aktivity Komplementové složky potencují účinek protilátek v cytotoxické reakci zprostředkované protilátkami (ADCC) a v NK aktivitě Sweaty T-shirts experiment §Švýcarský zoolog Claus Wedekind shromáždil 44 mužů a 49 žen vybraných podle rozmanitosti MHC genů §muže nechal spát dvě noci v témže tričku §trička byly umístěny v igelitových sáčcích §49 žen pak mělo po čichu označit ze sedmi vůní nejpříjemnější, nejintenzivnější a nejvíc „sexy“ §ve všech případech (!) volily ženy jako nejpřitažlivější vůni muže s odlišnými MHC alelami než byly jejich vlastní § Systémová nespecifická odpověď §Krom místního zánětu po drobném poranění je tělo při schopno vyvolat celkovou (systémovou) odpověď, např. při závažném poranění nebo při bakteriální infekci §poraněné buňky vysílají chemické vzkazy, mající za následek uvolňování většího množství neutrofilů z kostní dřeně §při meningitidě či apendicitě se může počet neutrofilů v krvi několikanásobně zvětšit za několik hodin po začátku nemoci. Horečka §Je rovněž systémová nespecifická odpověď organismu §mohou ji vyvolat toxiny produkované patogeny §leukocyty rovněž uvolňují látky zvané pyrogeny, které nastaví tělní termostat na vyšší hodnotu §vysoká horečka může být pro tělo nebezpečná §mírná horečka: úinhibuje růst některých mikroorganismů úusnadňuje fagocytózu úmůže urychlit hojení tkáně (urychluje metabolismus) Septický šok §Některé bakteriální infekce mohou způsobit celkový zánět organismu, který může vést ke stavu zvanému septický šok… §…který je charakterizován vysokou horečkou a změnami v kardiovaskulárních parametrech §Je častou příčinou úmrtí Jak se brání patogeny §Streptococcus pneumoniae umí pokrýt buněčnou stěnou svou plasmatickou membránu a tak skryje membránové proteiny, které by ji mohly prozradit §Mycobacteriuim tuberculosis se ochotně nechá pohltit, ale uvnitř fagocytu přežije a je zde schopna se množit útuberkulóza zabije ročně milión lidí Nespecifická obrana: přehled §První linie: kůže a epitely §Druhá linie: fagocyty, natural killer cells, zánět, antimikrobiální proteiny §Třetí linie: specifická obrana Získaná imunita (=adaptivní imunita) §pouze u obratlovců §imunitní systém je posílen minulou zkušeností s patogenem §živočichové se získanou imunitou disponují širokým arsenálem receptorů, které rozpoznávají různé chemikálie na daném patogenu Specifická imunita §Třetí linie obrany: lymfocyty úlymfocytů je v našem těle celkem 2x 1012, což je přibližně stejná hmota jako jsou játra nebo mozek §jakmile se setká patogen (např. mikroorganismus) s lymfocyty, rozběhne se v těle selektivní specifická imunitní odpověď proti tomuto konkrétnímu patogenu §buňky imunitního systému jsou schopny reagovat na všechny cizorodé látky, včetně buněk rakovinových nádorů a transplantovaných orgánů § Specifická imunita §jakmile makrofág (nebo tzv. dendritická buňka) fagocytuje mikroba, fagocyt začne vylučovat cytokiny, což jsou proteiny, které pomáhají aktivovat lymfocyty a další buňky imunitního systému… §…což je příkladem toho, jak spolupracuje specifická a nespecifická imunita § Specifická imunita §je tvořena dvěma složkami: úBuněčnou (T-lymfocyty, B-lymfocyty a plazmatické buňky) úHumorální (protilátky a cytokiny); §antigenní specifita; §aktivace až po setkání se svým antigenem §pomalejší nástup než nespecifické mechanismy; §jiný průběh u opakovaného setkání; §schopnost pamatovat si. § Výsledek obrázku pro acquired immunity Specifická imunita základní pojmy §dva typy lymfocytů: úT lymfocyty úB lymfocyty §podobně jako makrofágy cirkulují oba typy lymfocytů v krvi a lymfě a jsou koncentrovány ve slezině, lymfatických uzlících a dalších lymfatických tkáních § § § Specifická imunita základní pojmy §protilátky = proteiny produkované B lymfocyty proti konkrétnímu antigenu §antigen = antibody generator = cizí molekula, vyvolávající specifickou imunitní odpověď (molekuly na povrchu virů, bakterií, prvoků, parazitických ploštěnců či hlístic, transplantovaných tkání, pyl, toxiny včelího bodnutí, ...) §antigenní receptory = membránové antibody = =membránové immunoglobuliny = molekuly protilátek, které jsou navázány na povrchu B a T lymfocytů a které jsou schopny se navázat na konkrétní antigen §T lymfocyty mají immunoglobuliny navázané na povrchu svých buněk, ale na rozdíl od B lymfocytů je nikdy netvoří jako volné E:\MEDIA\1421\142134.JPG Specifická imunita §Jednotlivý B nebo T lymfocyt nese na svém povrchu asi 100 000 receptorů pro antigen, v jedné konkrétní buňce jsou všechny tyto receptory stejné §Když se kmenová buňka mění v B nebo T lymfocyt, různé segmenty genů pro immunoglobuliny se komplikovaným procesem skládají k sobě, čímž vznikne téměř nekonečná varianta genů kódujících immunoglobuliny §lymfocyty jsou tak již dopředu připraveny se navázat k jakémukoli antigenu a reagují dokonce i na antigeny uměle vytvořené člověkem Lymfocyty §jako všechny krvinky, lymfocyty vznikají v kostní dřeni z kmenových buněk §odtud se některé dostávají do thymu úkde dozrávají v T lymfocyty §jiné zůstávají v kostní dřeni úkde dozrávají v B lymfocyty §vzhledem k tomu, že v lymfocytech našeho těla je obrovská rozmanitost pro různé typy antigenů, pro jeden daný konkrétní patogen bude citlivá jen velmi malá část antigenních receptorů §...jak je pak vůbec možné, že se antigenní receptor vůbec setká se „svým“ patogenem? B a T lymfocyty §imunoglubuliny u B lymfocytů se umí navázat na volný antigen na povrchu patogenního organismu §imunoglobuliny T lymfocytů se umí navázat pouze na antigen již „představený“ pomocí MHC komplexu B a T lymfocyty §dnes se odhaduje, že máme v těle asi milion různých B buněk a asi 10 milionů odlišných T buněk §náš repertoár lymfocytů je tak schopen odpovědět na virtuálně jakýkoli antigen Klonální selekce 43-06-ClonalSelection-L Klonální selekce §Ačkoli se mikroorganismus v těle setkává s mnoha B a T buňkami, naváže se pouze na lymfocyty, nesoucí na svém povrchu antigenní receptory, schopné se navázat k jeho antigenům §tím podnítí B lymfocyt k tomu, aby se začal dělit a diferencovat § § Klonální selekce §nakonec se B lymfocyt diferencuje do dvou klonů buněk: úefektorové buňky - krátce žijící buňky, bojující s daným antigenem úpaměťové buňky - dlouho žijící buňky, nesoucí na svém povrchu receptor pro daný antigen Klonální selekce opakování 43-06-ClonalSelection-L Efektorové buňky Paměťové buňky Mnoho různých B lymfocytů v těle Antigen, který se naváže na velmi malé množství B buněk z široké palety různých, tyto buňky podnítí k tomu, aby z nich vzniklo tisíce buněk, všechny určeny k boji s tímto antigenem Primární imunitní odpověď §Selektivní proliferace a diferenciace (množení a rozrůznění na efektorové a paměťové) lymfocytů, které nastávají po první setkáním se s antigenem, se nazývá primární imunitní odpověď §nejvíce efektorových buněk je vytvářeno 10. – 17. den po prvním kontaktu s antigenem §během této doby úB buňky vytváří efektorové B buňky zvané plasmatické buňky (plasma cells) úT buňky vytváří efektorové T buňky Primární imunitní odpověď §Tento proces je vnímám jako nemoc §Nakonec si efektorové buňky s antigenem poradí a odstraní jej z těla. 43-07-ImmunologicalMem-L Sekundární imunitní odpověď §Pokud se člověk setká se stejným antigenem později v životě, odpověď organismu je rychlejší (2 - 7 dnů) a prudší a trvá déle 43-07-ImmunologicalMem-L Imunitní paměť §Při sekundární odpovědi se navíc antigen váže na immunoglobuliny pevněji §schopnost imunitního systému si pamatovat antigen a vytvořit sekundární odpověď je zvána imunitní paměť (immunological memory) Lymfocyty vznikají v kostní dřeni z kmenových buněk §U dospělého člověka vznikají lymfocyty v kostní dřeni, u plodu v játrech §nejprve vypadají všechny stejně, záleží na tom, kde bude jejich vývoj pokračovat §lymfocyty, které migrují do brzlíku (thymus) se stanou T lymfocyty (Thymus) §lymfocyty, které zůstanou v kostní dřeni se stanou B lymfocyty 43-08-LymphocyteDevelopm-L B-lymfocyty a T-lymfocyty §oba typy buněk kolují v krvi a lymfě §oba typy buněk mají v plasmalemě až 100 000 antigenních receptorů, které jsou pro jednu konkrétní buňku vždy stejné §každý lymfocyt je tedy specifický pro jeden konkrétní antigen Receptory B - lymfocytů §receptor má tvar písmene „Y“ nebo „T“ a sestává ze dvou identických těžkých řetězců a dvou identických lehkých řetězců, spojených disulfidickými můstky §na obou koncích „Y“ jsou jak u lehkých tak i u těžkých řetězců variabilní (V) oblasti §v těchto variabilních oblastech má každá buňka jiné složení aminokyselin Receptory B - lymfocytů 43_08AntigenReceptors_L Každý receptor má tedy dvě identická, antigen-vázající místa Receptory B - lymfocytů §B – lymfocyty ale umí na rozdíl od T – lymfocytů i vylučovat volné proteiny, tzv. imunoglobuliny. §Immunoglobuliny vypadají velmi podobně jako membránové receptory, pouze jim chybí oblast, kterou jsou zanořeny v membráně §receptory B buněk jsou pro tuto podobnost někdy zvány jako membránové imunoglobuliny Receptory T - lymfocytů §tyto receptory se sestávají ze dvou odlišných řetězců (α řetězec a β řetězec), které jsou spolu spojeny disulfidickými můstky §na vnějším konci molekuly mají oba řetězce variabilní oblasti Receptory T - lymfocytů 43_08AntigenReceptors_L Receptory T - lymfocytů §zatímco receptory na B buňkách jsou schopny poznat neporušený antigen, receptory T buněk umí rozpoznat malý kousek antigenu, který ale musí být navázán na membránovou bílkovinu normální buňky, tato bílkovina je zvaná MHC komplex §když se nově syntetizovaná MHC bílkovina dostává z cytoplasmy na povrch buňky, může se spojit s antigenem – pokud uvnitř buňky je. Celý komplex se potom dostane na povrch buňky a T buňka je schopna tento komplex rozeznat Interakce T – lymfocytů s MHC komplexem 43_09TcellsAndMHC_L Antigenní presentace: receptor na T-buňce pozná část z cizího organismu nebo cizí molekuly (antigenní fagment), který vystaví na svém povrchu napadená buňka MHC I. – se nachází na skoro všech buňkách lidského těla, které mají jádro. Každá napadená nebo nádorová buňka tak je schopna představit antigen na svém povrchu díky MHC I. komplexu. T-buňky, které ji umí rozeznat se nazývají cytotoxické T-buňky MHC I. a MHC II. Major Histocompatibility Complex §Lymfocyty tedy nereagují na self antigeny (= bílkoviny, cukry a lipidy na povrchu vlastních buněk), T lymfocyty se ale přesto umí navázat na jeden membránový glykoprotein, kódovaný geny hlavního histokompatibilního komplexu (Major Hiscompatibility Komplex) §u člověka jsou rovněž MHC glykoproteiny uváděny pod názvem HLA (Human Leukocyte Antigens) §existují dvě třídy MHC glykoproteinů: MHC I. a MHCII. MHC I. a MHC II. Major Histocompatibility Complex §Glykoproteiny MHC I. jsou přítomny na povrchu skoro všech tělních buněk, obsahujících jádro §glykoproteiny třídy MHC II. jsou mnohem vzácnější; nachází se na povrchu pouze některých typů buněk. Jsou to: úmakrofágy úB lymfocyty úaktivované T lymfocyty úbuňky tvořící vnitřní vrstvy thymu MHC I. a MHC II. Major Histocompatibility Complex §Gen pro MHC I. a gen pro MHC II. jsou velmi polymorfní. Tyto geny jsou zastoupeny v lidské populaci ve stovkách alel. §Neznáme žádný jiný gen, u kterého by bylo známo tolik alel §je tedy téměř jisté, že každý člověk je jak pro gen MHC I. tak i pro gen MHC II. heterozygotní §navíc je extrémně nepravděpodobné, že by rodiče dítěte nesli stejné alely pro tyto geny MHC I. a MHC II. funkce §Proces na obrázku je znám jako antigenní presentace 43_09TcellsAndMHC_L MHC I. a MHC II. funkce §Proces na obrázku je znám jako antigenní presentace 43_09TcellsAndMHC_L Virtuálně každá buňka našeho těla, pokud je infikovaná nebo se promění v nádorovou, je tak schopna představit antigen T – buňkám, a tak volat o pomoc. MHC I je rozeznána podskupinou T buněk zvaných Cytotoxické T buňky MHC I. a MHC II. funkce §Proces na obrázku je znám jako antigenní presentace 43_09TcellsAndMHC_L MHC II proteiny umí do sebe začlenit antigeny, které se do buňky dostaly fagocytózou nebo endocytózou Dendritické buňky, makrofágy a B buňky jsou zvány antigen-presenting cells, protože umí představit antigen podskupině T buněk zvaných Pomocné T buňky Antigenní presentace §MHC glykoprotein je molekula schopná se uvnitř buňky navázat k antigenu (části bakterie či viru) a po zaujetí místa na povrchu buňky tento antigen „představit“ (presentovat) příslušnému T lymfocytu 43-09-TCellsInteractMHC-L MHC I. MHC II. cytotoxický T lymfocyt pomocný T lymfocyt antigen Antigenní presentace existují dva hlavní typy T lymfocytů: cytotoxické T buňky (TC) a pomocné T buňky (TH) §Cytotoxické T buňky reagují na glykoprotein MHC I. §Pomocné T buňky reagují na glykoprotein MHC II. §Zda T lymfocyty budou schopny odpovědět na patogen, závisí na schopnosti MHC glykoproteinu presentovat antigen. 43-09-TCellsInteractMHC-L Cytotoxické T buňky a pomocné T buňky §Glykoproteiny MHC I. jsou téměř ve všech buňkách těla a presentují jako antigeny fragmenty proteinů bakterií či virů cytotoxickým T buňkám §glykoproteiny třídy MHC II. se nachází pouze v několika buněčných typech, především se jedná o úmakrofágy údendritické buňky úB buňky. Buňky těchto tří skupin se souhrnně označují jako § APC buňky (Antigen Presenting Cells) §APC buňky fagocytují bakterii či virus, zničí je a kusy jejich proteinů presentují pomocným T buňkám Cytotoxické T buňky a pomocné T buňky §MHC glykoproteiny mají rovněž rozhodující vliv na zrání T buněk v thymu §vyvíjející se T buňky reagují v brzlíku s okolními buňkami, které na sobě nesou jak MHC I., tak i MHC II. §Maturity dosáhnou pouze ty T buňky, které jsou schopny vazby na MHC glykoproteiny §T buňky projevující afinitu k MHC I. se stanou cytotoxickými T buňkami, T buňky projevující afinitu k MHC II. se stanou pomocnými T buňkami Pomocné T lymfocyty: odpověď na skoro všechny typy antigenů §Pomocné T buňky se začnou bouřlivě dělit po presentaci antigenu úantigen jim presentují většinou dendritické buňky, ale obecně jakákoli z APC buněk §vznikne klon pomocných T buněk, který se rozdělí na úpaměťové pomocné T buňky úaktivované pomocné T buňky tyto vylučují cytokiny, které pomáhají v proliferaci B buňkám a cytotoxickým T buňkám Tolerance pro „self“ rozlišení vlastních buněk od cizích §Po dobu svého zrání v kostní dřeni či thymu, antigenní receptory lymfocytů jsou testovány pro potenciální reaktivitu na buňky vlastního těla. Lymfocyty, které reagují na buňky vlastního těla, jsou buď učiněny nefunkčními, nebo je u nich navozena apoptóza §tato schopnost odlišit vlastní buňky od cizích (self od non-self) se ještě rozvíjí, když lymfocyty migrují do lymfatických orgánů §dospělý organismus tak nemá lymfocyty, které by reagovaly na komponenty vlastního těla Tolerance pro „self“ rozlišení vlastních buněk od cizích §Chyby v tomto procesu vedou k autoimunitním chorobám, jako je např. roztroušená skleróza, arthritida, diabetes I. typu atd. cells1 Imunitní odpověď §Existují dva typy imunity: úHumorální imunita úBuněčná imunita (cell-mediated immunity) Imunitní odpověď - přehled 43-10-ImmuneResponses-L4 Humorální imunita §= aktivace B lymfocytů, které začnou produkovat do krve a lymfy ve velkém množství specifické protilátky (tyto tělní tekutiny byly kdysi zvány „humor“) §protilátky = immunoglobuliny. Je jich 5 skupin: §IgM, IgG, IgA, IgD, IgE §protilátky cirkulují v tělních tekutinách bojují především proti bakterií, virům a toxinům přítomným v krvi a lymfě § Pomocné T buňky mají klíčovou roli v humorální imunitě i buněčné imunitě §Třída MHC II. se nachází pouze na některých buňkách, především těch, co jsou schopny fagocytózy (B lymfocyty a makrofágy) §tyto buňky (APC buňky) jsou schopny „říct“ imunitnímu systému za pomoci Pomocných T buněk, že v těle je nákaza 43-09-TCellsInteractMHC-L Pomocné T buňky (TH buňky) §Interakce mezi TH buňkami a APC buňkami je posílena proteinem CD4, který se nachází na povrchu TH buněk §CD4 se váže na MHC II. 43-11-HelperTCellsFunct-L Pomocné T buňky (TH buňky) §Tato aktivovaná TH buňka se začne dělit a dá vznik dvěma buněčným typům: úaktivované TH buňky úpaměťové TH buňky §aktivované TH buňky produkují tzv. cytokiny, které stimulují ostatní lymfocyty. 43-11-HelperTCellsFunct-L Pomocné T buňky (TH buňky) §Jedním z cytokinů je interleukin-2, IL-2, který pomáhá B buňkám, které se již střetly s antigenem se proměnit v plasmatické buňky, vylučující protilátky. §IL-2 také pomáhá § cytotoxickým T buňkám § se proměnit v aktivní § „killers“. § 43-11-HelperTCellsFunct-L Pomocné T buňky (TH buňky) §Samotné TH buňky jsou ovšem také regulovány cytokiny. Makrofág, představující antigen, vylučuje interleukin-1, který stimuluje TH buňku. §Interleukin-2, který produkuje TH buňka, povzbuzuje i ji samu na principu pozitivní zpětné vazby 43-11-HelperTCellsFunct-L 43-10-ImmuneResponses-L4 43_14AquiredImmunity_1_L 43_14AquiredImmunity_2_L 43_14AquiredImmunity_3_L 43_14AquiredImmunity_LYR Cytotoxické T buňky (TC buňky) §aby se tyto buňky aktivovaly, potřebují dvojí impuls úpředstavení antigenu úpodporu od T pomocných buněk Cytotoxické T buňky (TC buňky) §Antigenem aktivované cytotoxické T buňky zabíjejí rakovinné buňky, nebo buňky napadené viry, bakteriemi či dalšími patogeny §všechny jaderné buňky našeho těla produkují MHC I. glykoproteiny §jak se nově syntetizovaná molekula MHC I. dostává na své místo na povrchu buňky, cestou se může setkat k právě se replikujícímu viru a část z některého jeho proteinu na sebe navázat a vynést na povrch Cytotoxické T buňky §Tímto způsobem jsou buňky schopny představit cytotoxickým T buňkám cizí proteiny, vzniklé buď infekcí nebo abnormálním růstem §interakce mezi napadenou buňkou a cytotoxickou T buňkou je posílena proteinem CD 8, přítomným na povrchu cytotoxických T buněk 43-12a-CytotoxTCellFunct-L Cytotoxické T buňky (TC buňky) §CD 8 se naváže na MHC I §cytotoxická buňka po tomto navázání a po stimulaci IL-2 z TH buněk se přemění v aktivního zabíječe (killler). 43-12a-CytotoxTCellFunct-L Cytotoxické T buňky §Cytotoxická buňka začne vylučovat protein perforin, který vytvoří v napadené buňce otvory §díky osmóze začne do napadené buňky proudit voda a ionty a buňka praskne (=plazmoptýza) 43-12a-CytotoxTCellFunct-L Cytotoxické T buňky §Tímto způsobem TC buňky bojují rovněž proti nádorovým buňkám §některé nádorové buňky však umí účinně redukovat syntézu MHC I glykoproteinu, a tak unikají pozornosti TC buněk §tělo však má protiobranu: NK buňky, patřící k nespecifické obraně, umí tyto nádorové buňky najít a zničit 43-12a-CytotoxTCellFunct-L Cytotoxické T-buňky 43_16CytotoxicTcells_CL Granzymy jsou enzymy, které umí rozkládat proteiny. Granzymy se dostávají do napadené buňky endocytózou a iniciují apoptózu. Jádro se fragmentuje, cytoplasma se rozkládá a buňka umírá. Cytotoxická T buňka se pak odpojí a je schopna zabíjet dál. Humorální odpověď §B-buňka je stimulována jak antigenem, tak i cytokiny… §…a mění se v plasmové buňky a v paměťové buňky mechanismem klonální selekce 43_17HumoralResponse_2_CL TCR = T Cell Receptor B-buňky – odpověď na extracelulární patogeny §antigeny, které vyvolají humorální odpověď jsou typicky proteiny či polysacharidy na povrchu baktérií nebo transplantovaných orgánů nebo krvinek po transfúzi Pro nastartování humorální odpovědi je potřeba T pomocných buněk 43_17HumoralResponse_3_CNL Helper T Cell Aktivovaná Helper T Cell 1. APC buňka představí antigen na MHC II. a aktivuje T Pomocnou buňku 2. Na B buňku se naváže aktivovaná Pomocná T buňka. 3. Tato interakce za pomocí cytokinů nastartuje proliferaci B buněk do plasmových buněk a paměťových buněk. APC buňka (na obr. makrofág) B buňka na fotografii je jasně vidět mohutné endoplasmatické retikulum plasmové buňky Pro nastartování humorální odpovědi je potřeba T pomocných buněk 43_17HumoralResponse_3_CNL Helper T Cell Aktivovaná Helper T Cell Aktivace B lymfocytů je tedy nastartována jak antigenem samotným, tak i cytokiny z Pomocných T buněk APC buňka (na obr. makrofág) B buňka na fotografii je jasně vidět mohutné endoplasmatické retikulum plasmové buňky B buňky §Když se antigen poprvé naváže na povrch B buňky k membránovým protilátkám, několik molekul antigenu se dostane do buňky endocytózou § 08-19-Endocytosis-NL • B buňka je následně schopna představit antigen TH buňce, podobně, jak to činí makrofág • rozdíl spočívá v tom, že makrofág je schopen představit mnoho různých polypeptidových fragmentů mnoha antigenů, B buňka představuje pouze ten antigen, který se k ní specificky váže • reakce na T-independentní antigeny je velmi důležitá v obraně proti baktériím, i když je obecně slabší, než reakce na T-dependentní antigeny B buňky humorální imunita §B buňky mají na svém povrchu MHC II. a patří mezi APC buňky §B buňky jsou iniciovány, když se na jejich receptor naváže speciální antigen (klonální selekce) §dále této aktivaci napomáhá IL-2 a další cytokiny z TH buněk §po stimulaci antigenem i cytokiny se B buňky mění na úplasmatické buňky produkující protilátky úpaměťové buňky Aktivace B buněk §zatímco makrofág nebo dendritická buňka jsou schopny představit pomocí MHC II komplexu širokou paletu antigenů §B buňka je schopna představit jen ten antigen, ke kterému se jí váží její konkrétní immunoglobuliny úpomocí tzv. receptor-mediated endocytózy do sebe B buňka dostane několik molekul antigenu, který potom představí pomocí MHC II. Aktivace B buněk §dochází k mohutné odpovědi: vznikne klon tisíců B buněk úkaždá z těchto B buněk žije sice jen 4 – 5 dnů úale je schopna každou vteřinu vytvořit 2000 volných immunoglobulinů §navíc je třeba si uvědomit, že jediný antigen mívá vícero epitopů a vznikne tedy několik klonů B buněk T - dependentní antigeny §Pokud je k tomu, aby B buňky produkovaly protilátky, nutná jak stimulace antigenem, tak i TH buňkami, hovoříme o §T-dependentních antigenech §do této skupiny patří většina proteinových antigenů 43-13-TDependentAntigen-L3 T - independentní antigeny §Některé jiné antigeny, jako jsou polysacharidy nebo proteiny s mnoha stejnými polypeptidy patří mezi T-independentní antigeny §zdá se, že se opakující se podjednotky se simultánně vážou na mnoho receptorů B buněk, což stačí k aktivaci B buněk, aniž by bylo potřeba IL-2 B buňky §B buňka po stimulaci dává vznik klonu tisíců plasmových buněk §každá plasmová buňka je schopna každou vteřinu vyprodukovat 2 000 molekul protilátek po celou dobu svého 4 - 5 ti denního života ! § Imunoglobuliny §Každá molekula imunoglobulinu má údva těžké a dva lehké řetězce, spojené disulfidovými můstky, výsledný tvar molekuly je „Y“ či „T“ údvě místa pro vazbu k epitopům úna obou vrcholcích onoho „Y“ jsou tzv. variabilní místa (V), kde je velmi odlišná aminokyselinová sekvence mezi jednotlivými protilátkami VJ rekombinace 19-06-AntibodyGeneRearr-L vznik hypervariabilních oblastí • máme 40 V oblastí • máme 5 J oblastí • máme jednu C oblast 43_11IgGeneRearranement_L Existuje 40 V oblastí a 5 J oblastí. Nakonec tedy může vzniknout 200 typů lehkých řetězců. U těžkých řetězců je možných ještě více kombinací! VJ rekombinace §při vzniku konkrétního imunoglobulinu se navíc kombinuje jeden lehký a jeden těžký řetězec §pro B buňky je odhadováno, že v lidském těle vytvoří asi 1,65 x 106 kombinací §je ještě nutno připočítat případné mutace Imunoglobuliny §Variabilní oblast lehkého řetězce (L) a variabilní oblast těžkého řetězce (H), vytvoří oblast, na kterou se epitop antigenu váže řadou nekovalentních chemických interakcí 43-15-AntibodyMolecule-L Monoklonální protilátky §Protože antigeny mívají několik epitopů, protilátky vznikají v těle z několika klonů B buněk, každý zaměřen na odlišný epitop §monoklonální protilátky vznikají z jediného klonu B buněk a jsou zaměřeny proti jedinému epitopu §monoklonální protilátky mají široké využití ve výzkumu (zjištění, zda je přítomen určitý antigen, boj proti nádorovým buňkám se známými epitopy atd.) úmonoklonální protilátky proti hCG se používají k raným těhotenským testům Existuje pět tříd imunoglobulinů §IgM,IgG,IgA,IgD,IgE §navzájem se liší svými konstantními (C) oblastmi §v rámci jedné třídy se konstatní oblasti nemění 43T-01-Immunoglobins-L Jak imunoglobuliny pracují 43-16-HumoralImmunity-L Jak imunoglobuliny pracují §Neutralizace - protilátky se naváží na antigen a znemožní jeho činnost. Např. zabrání viru vstoupit do buňky. Podobně v procesu opsonizace usnadní navázané protilátky pohlcení bakterie makrofágem §aglutinace spočívá v zřetězení bakterií či virů, což usnadní pohlcení makrofágy. 43-16-HumoralImmunity-L Podobným mechanismem je precipitace, kdy imunoglobuliny zřetězí a vysráží z roztoku např. včelí jed. Celý komplex je pak opět pohlcen makrofágy Jak imunoglobuliny pracují §Komplement sestává z asi dvaceti proteinů, kdy kaskádovitým způsobem jeden aktivuje druhý §komplement je aktivován komplexem antigen - protilátka 43-17-ClassicalComplemen-L Imunita může být získána přirozeně nebo uměle §Pasívní imunita úIgG přechází skrze placentu do plodu úIgA je přítomno v mateřském mléku a předává se kojením §pasivní imunita trvá jen pokud jsou protilátky přítomny, tzn.jen několik dní či týdnů §uměle se dá získat úinjekcí protilátek z člověka, který již protilátky má (případ vztekliny). Vzteklina postupuje velmi rychle, proto se používí zároveň pasívní i aktívní imunizace. Pasívní se aplikuje tak dlouho, dokud si tělo samo nevytvoří dostatečné množství protilátek Imunitní systém omezuje dárcovství orgánů a krve §Z doposud ne zcela jasných důvodů imunitní systém těhotné ženy nereaguje na plod §pro dárcovství tkání se hledá dárce s co nejbližším MHC příjemci. Ideálním dárcem je jednovaječné dvojče, velká naděje je u sourozence §po transplantaci se aplikují imunosupresiva, které ovšem činí organismus náchylným k nemocem §při transplantaci kostní dřeně se recipient většinou ozářením zbaví vlastních buněk kostní dřeně. Je zde ovšem nebezpečí, že začnou reagovat lymfocyty dárce proti příjemci. Kvůli velké variabilitě MHC jsou třeba velké registry dárců Krevní skupiny A, B, AB a 0 A,B,AB,0 Krevní skupiny a dárcovství krve §Člověk se skupinou A má na povrchu erytrocytů „A antigen“. Pro tohoto člověka se však samozřejmě jako antigen neprojevuje. §Podobně člověk se skupinou B má na povrchu erytrocytů B antigeny §Člověk skupiny AB má na povrchu erytrocytů jak A antigeny, tak i B antigeny §protože tyto antigeny jsou polysacharidy, jedná se o T independentní antigeny, které netvoří paměťové buňky. Proto je každá odpověď primární, a užívá se při ní IgM a nikoli IgG Krevní skupiny a dárcovství krve §to je příjemné, protože IgM nemůže proniknout přes placentu. Má-li tedy plod jinou krevní skupinu než matka, nic závažného se neděje §potenciálně nebezpečná situace může nastat, je-li matka Rh- (=nemá Rh faktor) a dítě po otci Rh+. §Pronikne-li v pozdějších fázích těhotenství či při porodu malé množství krve plodu skrze placentu do oběhu matky, imunitní systém vytvoří T dependentní humorální odpověď za vzniku paměťových buněk. §Pokud v následujícím těhotenství je dítě opět Rh+ , a paměťové buňky se dostanou do kontaktu s Rh faktorem, vznikne IgG, který pronikne přes placentu do plodu a zničí jeho erytrocyty Krevní skupiny a dárcovství krve §Po prvním porodu proto matka dostává uměle protilátky proti Rh faktoru (je pasívně imunizována), čímž se zabrání aby její vlastní imunitní systém na Rh faktor zareagoval a vytvořil paměťové buňky. 14-10-ABOAlleles-L Jak se patogeny brání: antigenní variace §trypanosomy mají až tisíc různých versí proteinu, který mají na povrchu těla úimunitní systém je vždy o krok pozadu a spavá nemoc se stává chronickou §viry způsobující chřipku mutují přes rok natolik, že následující zimu je již naše tělo nepozná úviry si navíc občas vymění geny s viry napadajícími domácí zvířata (prasata či kuřata) úkvůli tomuto jevu vznikne naprosto nový kmen: mezi lety 1918 – 1919 zahynulo v USA 500 000 lidí na horečku, po celém světě to bylo 20 miliónů lidí, víc než za celou první světovou válku Jak se patogeny brání: latence §virus existuje jakožto malý kus DNA v prostoru jádra buněk, nebo je přímo začleněn do DNA hostitelské buňky §teprve když se podmínky z pohledu viru zlepší, virus začne být aktivní §klasickým příkladem je herpes simplex, který se ukrývá v sensorických neuronech úaktivační událostí je stress nebo horečka