Klinická farmakologie cílené protinádorové léčby Klinická farmakologie cílené protinádorové léčby Doc. MUDr. Regina Demlová, Ph.D. Komplexní přístup v léčbě nádorů • Chirurgie • Radioterapie • Farmakoterapie - Chemoterapie - Cílená „biologická“ léčba Klasifikace cytostatikKlasifikace cytostatik BUSULFAN CYTOSIN ETOPOSID BLEOMYCIN L-ASPARAGINASA CARMUSTIN ARABINOSID TENIPOSID DACTINOMYCIN HYDROXYUREA CHLORAMBUCIL FLOXURIDIN VINBLASTIN DAUNORUBICIN PROCARBAZIN CISPLATIN FLUOROURACIL VINCRISTIN DOXORUBICIN CYKLOFOSFAMID MERCAPTOPURIN VINDESINE MITOMYCIN-C IFOSFAMID METHOTREXAT TAXANY MITOXANTRON MELFALAN PLICAMYCIN Alkylating agents antimetabolites Mitotic agents Anticancer antibiotics others TK TK TK Farmakologické možnosti inhibice signálních drah nádorové buňky - - Tyrozinkinázové inhibitory“-nibs” Monoklonální protilátky“-mabs” Stávající „targets“ cílené léčby Receptory • EGFR • VEGF • PDGF • FGF Multikinázové inhibitory Signální transdukce • Bcr-Abl • mTOR • B-Raf • K-Ras, N-Ras • PI3K • c-Kit • ALK, c-met • - mAbs nebo - nibs Stávající „targets“ cílené léčby Receptory • EGFR • VEGF • PDGF • FGF ….na příkladu léčby metastazujícího karcinomu prsu HER-2 POZITIVNÍ KARCINOMY PRSU 1985 – průkaz lidského genu Her-2/neu genu 1987 – negativní prognostický význam u karcinomu prsu Karcinomy s prokázanou nadměrnou expresí HER-2 receptoru, případně amplifikací HER-2/neu genu IHC: exprese proteinu +3 (Herceptest) FISH: průkaz amplifikace genu Incidence celosvětová: 10-25% evropská: 17% česká: 14,2% (ročně cca 700-800 pacientek) Yang-Feng et al. Cytogenet. Cell Genet. 1985; Slamon et al, Science 1987; Pegram et al, JCO 1998; Owens et al. Clin Breast Can 2004; Al-Kuraya K et al. Mod Pathol 2000; Fabian et al, Sborník BOD 2006, Ovlivnění Her-2 receptoru monoklonální protilátkou HER2 HER1-4 trastuzumab vazba na subdoménu IV HER-2 receptoru Trastuzumab (HERCEPTIN ®): mechanismus účinku Buněčná membrána Franklin MC, et al. Cancer Cell. 2004;5(4):317-328. HER2 HER1-4 Pertuzumab vazba na subdoménu II HER-2 a inhibice dimerizace receptoruTrastuzumab vazba na subdoménu IV HER-2 receptoru pertuzumab (PERJETA ®): mechanismus účinku Buněčná membrána Franklin MC, et al. Cancer Cell. 2004;5(4):317-328. Buněčná membrána trastuzumab emtansin (T-DM1, KADCYLA ®) Antibody-Drug Conjugate Intracelulární emtansine release →→→→ inhibice polymerizace tubulů LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res. 2011;17(20):6437-6447. HER2 HER2 Ovlivnění Her-2 receptoru inhibitorem tyrozinkinázy Reverzibilní inhibitor EGFR HER-2, ale i EGFR (HER-1), MAPK Má aktivitu i u nádorů rezistentních na trastuzumab INDIKACE: Nádory prsu po selhání trastuzumabu Konecny et al, 2006, Allen et al, 2002 lapatinib (TYVERB®) Registrované –mAbs : úhrada v ČR Generický název Firemní název „target“ indikace bevacizumab Avastin VEGF Kolorektum, Ca prsu, NSCLC, Ca ledviny cetuximab Erbitux EGFR1 kolorektum, H&N panitumumab Vectibix EGFR1 kolorektum rituximab Mabthera CD20 CLL, NHL pertuzumab Perjeta HER-2 Ca prsu IV.kl.st. trastuzumab Herceptin HER-2 Ca prsu, /žaludek/ Registrované - nibs – úhrada v ČR Generický název Firemní název Indikace imatinib Glivec CML, GIST dasatinib Sprycel CML, ALL nilotinib Tasigna CML gefitinib Iressa NSCLC erlotinib Tarceva NSCLC, pankreas lapatinib Tyverb Ca prsu sorafenib Nexavar Ca ledviny, HCC sunitinib Sutent Ca ledviny Registrované - nibs – úhrada v ČR Generický název Firemní název Indikace pazopanib Votrient Ca ledviny afatinib Giotrif NSCLC bosutininb Bosulif CML vemurafenib Zelboraf melanom crizotinib Xalkori NSCLC regorafenib Stivarga kolorektum dabrafenib Tafinlar melanom everolimus Afinitor Ca ledviny 18 U pana P.P., 68 letého muže, byl diagnostikován metastazující nádor ledviny. Dle provedených vyšetření byly kromě primárního nádoru pravé ledviny diagnostikovány i mnohočetné metastázy v játrech. Další diagnostický postup? – „staging“ ? Kasuistika – onkologický pacient 19 ANAMNÉZA: RA: matka zemřela v 72 letech na CMP, otec ve 39 letech na IM, 1 zdravá dcera OA: Hypertenze léčená, paroxysmální fibrilace síní, operace 0, úrazy 0 Abúzus: nekuřák, alkohol příležitostně, káva 2/den FF: stolice a močení bez potíží SA: bydlí s dcerou PA: úředník • Co v anamnéze chybí ? Kasuistika – onkologický pacient 20 FA: Concor 2,5 mg tbl ½ -0-0, Pradaxa 150 mg tbl 1-0-1 Zařaďte přípravky uvedené ve FA do ATC skupin, uveďte jejich účinnou látku a mechanismus účinku. Concor (bisoprolol 2,5 mg tbl ½ -0-0) Pradaxa (dabigatran 150 mg tbl 1-0-1) Kasuistika – onkologický pacient 21 Jaký byste navrhli léčebný postup? 1. operace + následná radioterapie 2. chemoterapie 3. hormonoterapie 4. cílená biologická léčba 22 Jaký z LP byste navrhli ? 1. sunitinib nebo sorafenib 2. bevacizumab 3. interferon 4. everolimus 23 • sunitinib 50 mg – cesta podání ? • Biologický poločas 25 hodin – dávkovací schéma ? • Nejčastější nežádoucí účinky ? • Který z nich vyplývá z mechanismu účinku ? Kasuistika 24 1. 15 tis. Kč 2. 50 tis. Kč 3. 115 tis. Kč Měsíční cena léčby ? 25 LABORATOŘ: Sodík 142 mmol/l, Draslík 3,6 mmol/l, Cl 103 mmol/l, Močovina 3,8 mmol/l, Kreatinin 80 µmol/l, Leu 3,1 10^9/l, Hb 130 g/l, Performance status (PS) :0 TK 165/105 ECHOKARDIOGRAFIE: EF LK 85%, bez lokální poruchy kinetiky, diastolická dysfunkce I. stupně, bez známek hemodynamicky významné chlopenní vady Při kontrolním vyšetření po 3 měsících byly zaznamenány tyto výsledky : 26 Které z těchto vyšetření jsou mimo normu ? 1. natrium 2. kalium 3. chloridy 4. močovina 5. kreatinin 6. leukocyty 7. hemoglobin 8. PS 9. TK 10. ECHO 27 • Jaká další vyšetření a v jakých časových intervalech byste navrhli ? • TK • Leukocyty • Další vyšetření v rámci onkologické diagnózy? Kasuistika – onkologický pacient 28 • Dle provedeného CT vyšetření došlo k progresi primárního nádoru i jaterních metastáz • Nutná změna léčebné strategie Kasuistika – onkologický pacient 29 Indikovali byste pokračování léčby jiným inhibitorem TKI ? 1. ano 2. ne 30 Jakou jinou další léčbu byste navrhli ? 1. chemoterapie 2. interferony 3. cílená léčba 31 Firemní název: AFINITOR Mechanismus účinku ? Nežádoucí účinky ? Kasuistika – onkologický pacient Změna na LP everolimus - 10 mg p.o. 32 • Před III. cyklem kašel a zhoršení dechu při stabilizovaném onemocnění • Na co musíme myslet ? • Jaká vyšetření navrhnete ? Kasuistika – onkologický pacient • everolimus 10 mg p.o. 33 Intersticiální pneumonitida (neinfekční etiologie) 34 Další postup ? 1. Ukončení léčby Afinitorem 2. Snížení dávky Afinitoru 3. Přerušení léčby + kortikoterapie 35 • Jaký kortikoid byste volili ? Přerušení terapie - Zahájení kortikoterapie Kasuistika – onkologický pacient 36 Nejúčinnější kortikoid s protizánětlivým účinkem (reference hydrokortizol = 1) ? 1. prednison 2. triamcinolon 3. dexamethazon 37 • Za měsíc restituce ad integrum / vysazení prednisonu ? • Reiniciace Přerušení terapie - Zahájení Prednison 60 mg p.o. Kasuistika – onkologický pacient Afinitor 5 mg p.o. 38 Intersticiální pneumonitida- po léčbě 39 Po dalších 3 měsících léčby… Laboratorní vstupní hodnoty před léčbou TG 2,41 mmol/l (0,7-1,7) LDL- chol 4.35 mmol/l gly 5.4 mmol/l Laboratorní hodnoty po dalších 3 měsících léčby TG 45,9 mmol/l gly 15,7 – asymptomatická Everolimus 5 mg denně Léčba přerušena 40 Kasuistika – onkologický pacient Po týdnu TG na 15,7 mmol/l Hypolipidemika – jaké znáte skupiny ? PAD – lék první volby v případě neobézního pacienta? Po dalším týdnu TG 4.11mmol/l , gly 5,6 mmol/l 41 • Po dalších 3 měsících progrese dle RECIST • Ukončení léčby Afinitorem • Navržena pouze symptomatická terapie – co si pod tím představujete ? Kasuistika I 42 Během doby bez léčby progrese bolestí páteře, vystřelující z hýždí do levé nohy. Ve škále bolestivosti označil svou bolest stupněm 9 (z maximálních 10ti). Kost nese známky ložisek metastáz v L5. Možné návrhy řešení bolesti ? Progrese bolesti…. 43 Lze zvažovat….? 1. Neopioidní analgetika + koanalgetika 2. Opioidní analgetika 3. Radioterapie 44 Opioidní analgetika Mechanismus účinku ? Rozdělení z hlediska farmakodynamiky ? Zástupci ? Hlavní NÚL ?